JP2571828B2 - 右旋性の３−（３−ピリジル）−１ｈ，３ｈ−ピロロ［１，２‐ｃ］‐７‐チアゾールカルボン酸の製造方法 - Google Patents
右旋性の３−（３−ピリジル）−１ｈ，３ｈ−ピロロ［１，２‐ｃ］‐７‐チアゾールカルボン酸の製造方法Info
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- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、PAF−アセタ−（acether）の生理学上の役
割を含む障害を処置するための、特にアレルギー、炎症
を処置するための、そして血小板の凝集を防ぐための薬
品の製造のための中間体として使用することができる
式： の右旋性の３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸の製造に関する。こ
のような製品はヨーロッパ特許No.0,115,979から公知で
ある。
割を含む障害を処置するための、特にアレルギー、炎症
を処置するための、そして血小板の凝集を防ぐための薬
品の製造のための中間体として使用することができる
式： の右旋性の３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸の製造に関する。こ
のような製品はヨーロッパ特許No.0,115,979から公知で
ある。
今まで、式（Ｉ）の酸は、対応するラセミ酸から、光
学的に活性な塩基例えば（＋）α−メチルベンジルアミ
ン［（＋）α−MBA］を使用する分割によって、即ち通
常の方法によって、製造されてきた。ラセミの３−（３
−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾ
ールカルボン酸は、ヨーロッパ特許No.0,115,979中に述
べられた方法によって以下の反応機構に従って３−ホル
ミル−２−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸から製造されてきた： この合成は三つの主な欠点を有する： （１）式（II）のホルミル化された化合物のシス及びト
ランス形の比率がいくつであっても、式（III）のニト
リルの収率は決して36％より高くない； （２）式（II）の酸とクロロアクリロニトリルの縮合に
は１モルの酸あたり５当量のクロロアクリロニトリルが
必要であり、そしてこれは、この方法を工業的規模で運
転する時には、クロロアクリロニトリルを回収及びリサ
イクルする必要性を伴う、そして （３）式（III）のニトリルの右旋性及び左旋性の形の
比率がいくつであっても、式（IV）の酸を生成するのに
必要とされる苛酷な鹸化条件が、得られるラセミ酸を結
果として生じ、そしてこれが、光学的に活性な塩基を使
用する分割による後続する分離を必然的に要求し、この
分離は多数の再結晶及びわずかな収率を伴う。
学的に活性な塩基例えば（＋）α−メチルベンジルアミ
ン［（＋）α−MBA］を使用する分割によって、即ち通
常の方法によって、製造されてきた。ラセミの３−（３
−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾ
ールカルボン酸は、ヨーロッパ特許No.0,115,979中に述
べられた方法によって以下の反応機構に従って３−ホル
ミル−２−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸から製造されてきた： この合成は三つの主な欠点を有する： （１）式（II）のホルミル化された化合物のシス及びト
ランス形の比率がいくつであっても、式（III）のニト
リルの収率は決して36％より高くない； （２）式（II）の酸とクロロアクリロニトリルの縮合に
は１モルの酸あたり５当量のクロロアクリロニトリルが
必要であり、そしてこれは、この方法を工業的規模で運
転する時には、クロロアクリロニトリルを回収及びリサ
イクルする必要性を伴う、そして （３）式（III）のニトリルの右旋性及び左旋性の形の
比率がいくつであっても、式（IV）の酸を生成するのに
必要とされる苛酷な鹸化条件が、得られるラセミ酸を結
果として生じ、そしてこれが、光学的に活性な塩基を使
用する分割による後続する分離を必然的に要求し、この
分離は多数の再結晶及びわずかな収率を伴う。
結果として、全体の合成は、式（II）のホルミル化さ
れた酸から式（Ｉ）の酸を約10％より大きい収率で生成
することを可能にしない。
れた酸から式（Ｉ）の酸を約10％より大きい収率で生成
することを可能にしない。
本発明は、これらの欠点を減少させるまたは取り除く
新規な方法を提供する。この新規な方法は、上の合成に
以下の基本的な改変を導入する： −2R,4R−または主に2R,4R−形の３−ホルミル−２−
（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の使
用； −非ラセミ化条件下で容易に鹸化することができるエス
テルの生成に導く、クロロアクリロニトリルから２−ク
ロロアクリル酸のエステルへの置き換え；そして −ホルミル化された酸との縮合反応における無水酢酸か
ら酸塩化物への置き換え、及び温和な条件下で反応が行
われることを可能にしそしてタールの形成を避ける、低
沸点の溶媒の使用。
新規な方法を提供する。この新規な方法は、上の合成に
以下の基本的な改変を導入する： −2R,4R−または主に2R,4R−形の３−ホルミル−２−
（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の使
用； −非ラセミ化条件下で容易に鹸化することができるエス
テルの生成に導く、クロロアクリロニトリルから２−ク
ロロアクリル酸のエステルへの置き換え；そして −ホルミル化された酸との縮合反応における無水酢酸か
ら酸塩化物への置き換え、及び温和な条件下で反応が行
われることを可能にしそしてタールの形成を避ける、低
沸点の溶媒の使用。
かくして、式Ｉの右旋性の酸の製造のための本発明の
方法は、式： 式中、Ｒは直鎖のまたは枝分れ鎖の１ないし４の炭素
原子を有するアルキル、ベンジル、またはアリールを表
す、 の２−クロロアクリル酸のエステルを、式： の（2R,4R）−３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−
４−チアゾリジンカルボン酸の有機塩と、酸塩化物及び
トリエチルアミンの存在下で反応させて、一般式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 のエステルを生成すること、及び式（VII）のエステル
を非ラセミ化条件下で鹸化することから成る。
方法は、式： 式中、Ｒは直鎖のまたは枝分れ鎖の１ないし４の炭素
原子を有するアルキル、ベンジル、またはアリールを表
す、 の２−クロロアクリル酸のエステルを、式： の（2R,4R）−３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−
４−チアゾリジンカルボン酸の有機塩と、酸塩化物及び
トリエチルアミンの存在下で反応させて、一般式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 のエステルを生成すること、及び式（VII）のエステル
を非ラセミ化条件下で鹸化することから成る。
式VIIの右旋性のエステルを得るために、酸塩化物と
して、パラ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスル
ホニルクロリドまたはオキサリルクロリドを用いること
が特に好都合である。
して、パラ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスル
ホニルクロリドまたはオキサリルクロリドを用いること
が特に好都合である。
実際には、この反応は、一般に、式（VI）の酸の塩を
溶解することができる塩素化された有機溶媒、例えばジ
クロロメタンまたはジクロロエタン中で、20℃と反応混
合物の還流温度との間の温度で実施される。
溶解することができる塩素化された有機溶媒、例えばジ
クロロメタンまたはジクロロエタン中で、20℃と反応混
合物の還流温度との間の温度で実施される。
トリアルキルアミン例えばトリエチルアミン、トリブ
チルアミンまたはピリジンを、式（VI）の酸の塩を形成
するための有機塩基として使用することができる。
チルアミンまたはピリジンを、式（VI）の酸の塩を形成
するための有機塩基として使用することができる。
本発明の一つの特徴によれば、一般式（Ｖ）の２−ク
ロロアクリル酸のエステルは、単離されることなしに、
一般式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 の1,2−ジクロロプロピオン酸の対応するエステルへの
有機塩基の作用によって製造される。使用される有機塩
基は、一般に、式（VI）の酸の塩を形成するために使用
される塩基、既に述べたように、好ましくはトリエチル
アミンである。この反応は、一般に、式（Ｖ）のエステ
ルと式（VI）の酸との縮合のために使用される有機溶媒
のような有機溶媒、好ましくはジクロロメタンまたは1,
2−ジクロロエタン中で実施される。
ロロアクリル酸のエステルは、単離されることなしに、
一般式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 の1,2−ジクロロプロピオン酸の対応するエステルへの
有機塩基の作用によって製造される。使用される有機塩
基は、一般に、式（VI）の酸の塩を形成するために使用
される塩基、既に述べたように、好ましくはトリエチル
アミンである。この反応は、一般に、式（Ｖ）のエステ
ルと式（VI）の酸との縮合のために使用される有機溶媒
のような有機溶媒、好ましくはジクロロメタンまたは1,
2−ジクロロエタン中で実施される。
式（VII）のエステルの鹸化は、当業者には公知であ
りそして温和な非ラセミ化条件下でエステルを酸に転換
することができる任意の方法によって実施することがで
きる。アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムの作用によって水アルコール混合物
中で25ないし45℃の温度で、この鹸化を行うことが特に
好都合である。
りそして温和な非ラセミ化条件下でエステルを酸に転換
することができる任意の方法によって実施することがで
きる。アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムの作用によって水アルコール混合物
中で25ないし45℃の温度で、この鹸化を行うことが特に
好都合である。
式（VI）の酸は、ヨーロッパ特許No.0,115,979中に述
べられた方法、続いて2R,4R−形の酸を得るための再結
晶によって製造することができる。
べられた方法、続いて2R,4R−形の酸を得るための再結
晶によって製造することができる。
式（Ｉ）の酸、及び合成中間体は、当業者には公知の
通常の手段によって、例えばクロマトグラフィー、再結
晶または蒸留によって精製することができる。
通常の手段によって、例えばクロマトグラフィー、再結
晶または蒸留によって精製することができる。
光学的に活性なピロロチアゾールに導く付加環化反応
は、既に知られている［エッチ．ティー．ナガサワ（H.
T.Nagasawa）、ディー、ジェイ．ダブリュー．グーン
（D.J.W.Goon）及びエフ．エヌ．シルダ（F.N.Shirdt
a）、ジェイ．ヘテロサイクリック ケミ．（J.Heteroc
yclic Chem）、18、1047（1981）］。この刊行物中に述
べられた反応は、異なった物質に関してそして異なった
条件を使用して（無水酢酸の使用及び100−105℃への加
熱）行われてきた。２−クロロアクリル酸のエステル
（特に２−クロロアクリル酸エチル）は、ピロロチアゾ
ールの製造には全く使用されてこなかった。それ故、そ
れらが立体選択的なやり方で式（Ｉ）の酸を与えるであ
ろうということは明らかではなかった。さらにまた、上
で引用されたナガサワらによって使用された条件を２−
クロロアクリル酸エチル及び３−ホルミル−２−（３−
ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の場合に適用
すると低い収率［式（VI）の酸から出発して20％の程度
の］を与える。収率の低さは、主にかなりのタール生成
に起因する。
は、既に知られている［エッチ．ティー．ナガサワ（H.
T.Nagasawa）、ディー、ジェイ．ダブリュー．グーン
（D.J.W.Goon）及びエフ．エヌ．シルダ（F.N.Shirdt
a）、ジェイ．ヘテロサイクリック ケミ．（J.Heteroc
yclic Chem）、18、1047（1981）］。この刊行物中に述
べられた反応は、異なった物質に関してそして異なった
条件を使用して（無水酢酸の使用及び100−105℃への加
熱）行われてきた。２−クロロアクリル酸のエステル
（特に２−クロロアクリル酸エチル）は、ピロロチアゾ
ールの製造には全く使用されてこなかった。それ故、そ
れらが立体選択的なやり方で式（Ｉ）の酸を与えるであ
ろうということは明らかではなかった。さらにまた、上
で引用されたナガサワらによって使用された条件を２−
クロロアクリル酸エチル及び３−ホルミル−２−（３−
ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の場合に適用
すると低い収率［式（VI）の酸から出発して20％の程度
の］を与える。収率の低さは、主にかなりのタール生成
に起因する。
かくして、本発明は、意外にも、吟味された問題の解
決、即ちジアステレオイソマーの分離の必要なしに、改
善された収率での式（Ｉ）の酸の製造を提供する。
決、即ちジアステレオイソマーの分離の必要なしに、改
善された収率での式（Ｉ）の酸の製造を提供する。
以下の実施例は、本発明が実際にどのように実施され
るかを一層詳細に示す。
るかを一層詳細に示す。
実施例 １ ａ）トシルクロリドの存在下でのエステル（式（VII）
においてＲ＝C2H5）の製造 トシルクロリド（8,169g）、ジクロロメタン（16.5リ
ットル）及び2,3−ジクロロプロピオン酸エチル（7,781
g）を、100リットルの反応器中に仕込む。この混合物を
還流（40−42℃）に加熱し、そして次に、あらかじめ調
製された、ジクロロメタン（13.8リットル）及びトリエ
チルアミン（4,375g）中の３−ホルミル−２−（３−ピ
リジル）−４−チアゾリジンカルボン酸（9,350g）の2
R,4R−ジアステレオイソマーの溶液を、１時間45分かけ
て添加する。さらに20分撹拌した後で、トリエチルアミ
ン（13,126g）を、１時間15分かけて添加する。還流（4
0−42℃）下で１時間半の間、撹拌を続ける。反応混合
物を20℃に冷却し、そして次に反応混合物を蒸留水（12
リットル）と一緒に取る。有機相を分離し、そして蒸留
水（全部で20リットル）で３回洗浄し、そして次に硫酸
ナトリウム（6kg）上で乾燥する。濾過及び溶媒の蒸発
の後で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−
ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（8,135g;HPLC
測定、58％濃度）（収率＝使用されたチアゾリジンを基
にして75.6％）を、含む粗混合物（14,030g）が得られ
る。
においてＲ＝C2H5）の製造 トシルクロリド（8,169g）、ジクロロメタン（16.5リ
ットル）及び2,3−ジクロロプロピオン酸エチル（7,781
g）を、100リットルの反応器中に仕込む。この混合物を
還流（40−42℃）に加熱し、そして次に、あらかじめ調
製された、ジクロロメタン（13.8リットル）及びトリエ
チルアミン（4,375g）中の３−ホルミル−２−（３−ピ
リジル）−４−チアゾリジンカルボン酸（9,350g）の2
R,4R−ジアステレオイソマーの溶液を、１時間45分かけ
て添加する。さらに20分撹拌した後で、トリエチルアミ
ン（13,126g）を、１時間15分かけて添加する。還流（4
0−42℃）下で１時間半の間、撹拌を続ける。反応混合
物を20℃に冷却し、そして次に反応混合物を蒸留水（12
リットル）と一緒に取る。有機相を分離し、そして蒸留
水（全部で20リットル）で３回洗浄し、そして次に硫酸
ナトリウム（6kg）上で乾燥する。濾過及び溶媒の蒸発
の後で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−
ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（8,135g;HPLC
測定、58％濃度）（収率＝使用されたチアゾリジンを基
にして75.6％）を、含む粗混合物（14,030g）が得られ
る。
得られた生成物の鏡像体の（enantiometric）純度
は、キラル（chiral）ピルクル（Pirkle）タイプ１−Ａ
カラム上でのHPLC分析（ヘキサン／イソプロパノール溶
離液:90/10、流速0.3ml/分、Ｐ＝4bars）によれば、99.
4％以上のｄ鏡像体である。
は、キラル（chiral）ピルクル（Pirkle）タイプ１−Ａ
カラム上でのHPLC分析（ヘキサン／イソプロパノール溶
離液:90/10、流速0.3ml/分、Ｐ＝4bars）によれば、99.
4％以上のｄ鏡像体である。
ｂ）式（Ｉ）の酸の製造 上で得られた粗エステル（84.35g）をエタノール（13
4cc）中に溶解し、そして水酸化カリウムペレット（35.
3g）及び水（214cc）を含む溶液を25℃で20分かけて添
加する。この混合物を40℃に加熱し、そしてこの温度を
18時間維持する。
4cc）中に溶解し、そして水酸化カリウムペレット（35.
3g）及び水（214cc）を含む溶液を25℃で20分かけて添
加する。この混合物を40℃に加熱し、そしてこの温度を
18時間維持する。
次に脱色炭（8.34g）を添加し、そして加熱を40℃で
さらに２時間続ける。ケイ藻土の存在下で熱濾過を実施
する。20℃に冷却後、濃塩酸（40cc）の添加によって瀘
液をpH4に調節する。現れた結晶を濾過によって分離
し、そして次に水で三回洗浄し、そして20℃で減圧下で
（20mmの水銀;2.7kPa）乾燥する。この方法で、３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］−７−チ
アゾールカルボン酸（41.9g;93％純度;95.3％収率）
が、214℃で溶融しそして旋光能（rotatory power）＝
＋151゜（ｃ＝２、NNaOH）を示す黄土色の結晶の形で得
られる。それ故、総合収率は、使用された３−ホルミル
−２−（３−ピジリル）−４−チアゾリジンカルボン酸
に対して72％である。
さらに２時間続ける。ケイ藻土の存在下で熱濾過を実施
する。20℃に冷却後、濃塩酸（40cc）の添加によって瀘
液をpH4に調節する。現れた結晶を濾過によって分離
し、そして次に水で三回洗浄し、そして20℃で減圧下で
（20mmの水銀;2.7kPa）乾燥する。この方法で、３−
（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］−７−チ
アゾールカルボン酸（41.9g;93％純度;95.3％収率）
が、214℃で溶融しそして旋光能（rotatory power）＝
＋151゜（ｃ＝２、NNaOH）を示す黄土色の結晶の形で得
られる。それ故、総合収率は、使用された３−ホルミル
−２−（３−ピジリル）−４−チアゾリジンカルボン酸
に対して72％である。
１（−）α−メチルベンジルアミンの存在下で1HNMR
の分析をすると、述べられた酸（鏡像体の純度＞95％）
のｄ鏡像体の塩だけを観察することができる。
の分析をすると、述べられた酸（鏡像体の純度＞95％）
のｄ鏡像体の塩だけを観察することができる。
実施例 ２ ａ）パラ−トルエンスルホニルクロリドの存在下でのエ
ステル（式（VII）においてＲ＝C2H5）の製造 パラ−トルエンスルホニルクロリド（9,562g）、ジク
ロロメタン（20リットル）及び2,3−ジクロロプロピオ
ン酸エチル（9,108g、95％純度）を、100リットルの反
応器中に仕込む。この混合物をジクロロメタンが還流す
るまで（40℃）加熱し、そして次に、あらかじめ調製さ
れた、2R,4R−３ホルミル−２−（３−（３−ピリジ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸（10,990g）、トリ
エチルアミン（5,120g）及びジクロロメタン（16.2リッ
トル）の混合物を、この温度で１時間かけて添加する。
さらに15分撹拌し、そして次にトリエチルアミン（21.3
36リットル）を、ジクロロメタンの還流温度で１時間半
かけて添加する。反応を、この温度でさらに１時間延長
する。周囲の温度に冷却した後で、反応混合物を水（15
リットル）と一緒に取り、有機相を分離し、そして水相
をジクロロメタン（２×６リットル）で抽出する。有機
抽出物を合わせ、そして次に水（全部で24リットル）で
３回洗浄する。溶媒の蒸発の後で、放置すると結晶する
茶色のオイル（15,028g）が得られる。この生成物のHPL
C分析をすると、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（10,67
0g）が測定され、即ち、使用された酸を基にして84.6％
の収率が得られる。
ステル（式（VII）においてＲ＝C2H5）の製造 パラ−トルエンスルホニルクロリド（9,562g）、ジク
ロロメタン（20リットル）及び2,3−ジクロロプロピオ
ン酸エチル（9,108g、95％純度）を、100リットルの反
応器中に仕込む。この混合物をジクロロメタンが還流す
るまで（40℃）加熱し、そして次に、あらかじめ調製さ
れた、2R,4R−３ホルミル−２−（３−（３−ピリジ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸（10,990g）、トリ
エチルアミン（5,120g）及びジクロロメタン（16.2リッ
トル）の混合物を、この温度で１時間かけて添加する。
さらに15分撹拌し、そして次にトリエチルアミン（21.3
36リットル）を、ジクロロメタンの還流温度で１時間半
かけて添加する。反応を、この温度でさらに１時間延長
する。周囲の温度に冷却した後で、反応混合物を水（15
リットル）と一緒に取り、有機相を分離し、そして水相
をジクロロメタン（２×６リットル）で抽出する。有機
抽出物を合わせ、そして次に水（全部で24リットル）で
３回洗浄する。溶媒の蒸発の後で、放置すると結晶する
茶色のオイル（15,028g）が得られる。この生成物のHPL
C分析をすると、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（10,67
0g）が測定され、即ち、使用された酸を基にして84.6％
の収率が得られる。
ｂ）得られたエステルの精製 前で得られた粗エステル（114g）をエタノール（470c
c）中に溶解する。この混合物を還流に加熱しそして次
に脱色炭（10g）を添加する。これらの材料を還流下で
１時間半撹拌し続ける。周囲の温度に冷却後、それらを
ケイ藻土を通して濾過する。溶媒を蒸発し去り、そして
残査をジクロロメタン（600cc）の存在下でシリカ（275
g;0.063−0.2mm）で処理する。溶媒の蒸発後、残査をペ
ンタン（100cc）の存在下で撹拌する。生成物が晶出す
る。この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（69.
3g）が、64℃で溶融する薄黄色の粉末の形で得られる
（HPLC純度＝95.5％）。
c）中に溶解する。この混合物を還流に加熱しそして次
に脱色炭（10g）を添加する。これらの材料を還流下で
１時間半撹拌し続ける。周囲の温度に冷却後、それらを
ケイ藻土を通して濾過する。溶媒を蒸発し去り、そして
残査をジクロロメタン（600cc）の存在下でシリカ（275
g;0.063−0.2mm）で処理する。溶媒の蒸発後、残査をペ
ンタン（100cc）の存在下で撹拌する。生成物が晶出す
る。この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（69.
3g）が、64℃で溶融する薄黄色の粉末の形で得られる
（HPLC純度＝95.5％）。
ｃ）式（Ｉ）の酸の製造 前で精製されたエステル（40g）のエタノール（110c
c）溶液に、水酸化カリウム（29g）の蒸留水（175cc）
溶液を、10分かけて添加する。この混合物を17時間、40
℃に加熱し、そして次に脱色炭（4g）を添加する。さら
に２時間、40℃で加熱した後で、この混合物を20℃に冷
却し、そして次にケイ藻土を通して濾過する。この混合
物を、濃（37％）塩酸（30cc）の添加によってpH4に調
節する。現れた結晶を濾過によって分離し、水で三回洗
浄し、そして次に20℃で減圧下で（20mmの水銀;2.7kP
a）乾燥する。この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,
3H−ピロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸（3
1.4g）が、215℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得
られる。１（−）α−メチルベンジルアミンの存在下
で、得られた生成物の1H NMRの分析をすると、述べら
れた酸（鏡像体の純度＞95％）のｄ鏡像体の塩だけを観
察することができる。反応収率は、用いられたエステル
を基にして88％、即ち３−ホルミル−４−チアゾリジン
カルボン酸を基にして63.3％の総合収率である。
c）溶液に、水酸化カリウム（29g）の蒸留水（175cc）
溶液を、10分かけて添加する。この混合物を17時間、40
℃に加熱し、そして次に脱色炭（4g）を添加する。さら
に２時間、40℃で加熱した後で、この混合物を20℃に冷
却し、そして次にケイ藻土を通して濾過する。この混合
物を、濃（37％）塩酸（30cc）の添加によってpH4に調
節する。現れた結晶を濾過によって分離し、水で三回洗
浄し、そして次に20℃で減圧下で（20mmの水銀;2.7kP
a）乾燥する。この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,
3H−ピロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸（3
1.4g）が、215℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得
られる。１（−）α−メチルベンジルアミンの存在下
で、得られた生成物の1H NMRの分析をすると、述べら
れた酸（鏡像体の純度＞95％）のｄ鏡像体の塩だけを観
察することができる。反応収率は、用いられたエステル
を基にして88％、即ち３−ホルミル−４−チアゾリジン
カルボン酸を基にして63.3％の総合収率である。
実施例 ３ ａ）メタンスルホニルクロリドの存在下でのエステル
（式（VII）においてＲ＝C2H5）の製造 ３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の2R,4R−ジアステレオイソマー（10
g）、トリエチルアミン（6.45cc）及びジクロロメタン
（38.5cc）を含む溶液を、20℃の領域の温度でジクロロ
メタン（47cc）中のメタンスルホニルクロリド（3.54c
c）の撹拌された溶液に１時間かけて添加する。15分間
撹拌を続け、そして次に２−クロロアクリル酸エチル
（6.21g）、トリエチルアミン（13cc）及びジクロロメ
タン（21cc）を含む溶液を、20℃で35分かけて添加す
る。撹拌を30分間続け、そして次にこの混合物を30分間
還流する（40℃）。次に混合物を20℃に冷却し、そして
反応混合物を蒸留水（100cc）と一緒に取る。水相をジ
クロロメタン（25cc）で抽出し、そして有機層を塩化ナ
トリウムの半分飽和された水溶液で洗浄する。硫酸ナト
リウムでの乾燥、濾過及び溶媒の蒸発の後で、粗生成物
（10.75g）が得られる。これを、シリカ（100g;0.063−
0.2mm）を含む50−mm径のカラムで、酢酸エチルで溶離
する、液相クロマトグラフィーによって精製する。この
ようにして、純粋な３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（7
g）が、放置すると結晶する黄色のオイルの形で得られ
る（使用された酸を基にして60.8％の収率）。
（式（VII）においてＲ＝C2H5）の製造 ３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の2R,4R−ジアステレオイソマー（10
g）、トリエチルアミン（6.45cc）及びジクロロメタン
（38.5cc）を含む溶液を、20℃の領域の温度でジクロロ
メタン（47cc）中のメタンスルホニルクロリド（3.54c
c）の撹拌された溶液に１時間かけて添加する。15分間
撹拌を続け、そして次に２−クロロアクリル酸エチル
（6.21g）、トリエチルアミン（13cc）及びジクロロメ
タン（21cc）を含む溶液を、20℃で35分かけて添加す
る。撹拌を30分間続け、そして次にこの混合物を30分間
還流する（40℃）。次に混合物を20℃に冷却し、そして
反応混合物を蒸留水（100cc）と一緒に取る。水相をジ
クロロメタン（25cc）で抽出し、そして有機層を塩化ナ
トリウムの半分飽和された水溶液で洗浄する。硫酸ナト
リウムでの乾燥、濾過及び溶媒の蒸発の後で、粗生成物
（10.75g）が得られる。これを、シリカ（100g;0.063−
0.2mm）を含む50−mm径のカラムで、酢酸エチルで溶離
する、液相クロマトグラフィーによって精製する。この
ようにして、純粋な３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル（7
g）が、放置すると結晶する黄色のオイルの形で得られ
る（使用された酸を基にして60.8％の収率）。
ｂ）式（Ｉ）の酸の製造 前で得られたエステル（6.13g）のエタノール（17c
c）溶液に、水酸化カリウム（4.43g）及び蒸留水（27c
c）を含む溶液を、10分かけて添加する。この混合物を1
8時間、40℃に加熱し、そして次に脱色炭（0.617g）を
添加する。さらに１時間、40℃で加熱した後で、この混
合物を20℃に冷却し、そして次に濾過する。この混合物
を、濃塩酸の添加によってpH4に調節する。現れた結晶
を濾過によって分離し、そして次に水で三回洗浄し、そ
して20℃で減圧下で（20mmの水銀;2.7kPa）乾燥する。
この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸（4.55g）が、
214℃で溶融しそして旋光能＝＋158゜（ｃ＝2;N NaOH）
を示すクリーム色の結晶の形で得られる。即ち、用いら
れた３−ホルミル−２−（ピリジル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸を基にして50.3％の総合収率である。
c）溶液に、水酸化カリウム（4.43g）及び蒸留水（27c
c）を含む溶液を、10分かけて添加する。この混合物を1
8時間、40℃に加熱し、そして次に脱色炭（0.617g）を
添加する。さらに１時間、40℃で加熱した後で、この混
合物を20℃に冷却し、そして次に濾過する。この混合物
を、濃塩酸の添加によってpH4に調節する。現れた結晶
を濾過によって分離し、そして次に水で三回洗浄し、そ
して20℃で減圧下で（20mmの水銀;2.7kPa）乾燥する。
この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸（4.55g）が、
214℃で溶融しそして旋光能＝＋158゜（ｃ＝2;N NaOH）
を示すクリーム色の結晶の形で得られる。即ち、用いら
れた３−ホルミル−２−（ピリジル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸を基にして50.3％の総合収率である。
実施例 ４ ａ）オキサリルクロリドの存在下でのエステル（式（VI
I）においてＲ＝C2H5）の製造 ３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の2R,4R−ジアステレオイソマー（10g）
及びジクロロメタン（63.5cc）を、機械的な撹拌機、滴
下ロート、温度計、及びガスメータに接続されたコンデ
ンサーを備えた250−ccの四ッ口フラスコ中に仕込む。
次にトリエチルアミン（6.45cc）を、周囲の温度で14分
かけて滴加する。この混合物は、10分の撹拌の後で均一
になる。次に、ジクロロメタン（22cc）中のオキサリル
クロリド（5.90g）の溶液を、24℃で48分かけて添加す
る。添加の間、この混合物は、一酸化炭素及び二酸化炭
素のガス放出を伴いながら、次第に不均一に、そして色
がオレンジ黄色になる。撹拌を、周囲の温度でさらに15
分間続け、そして次に２−クロロアクリル酸エチル（6.
20g）、トリエチルアミン（9.44g）及びジクロロメタン
（21cc）を含む溶液を34分かけて添加する。二酸化炭素
の放出が再び観察される；この混合物は、次第に不均一
でそして色がくり色−茶色になる。次に反応混合物を、
30分間40℃に加熱する。混合物を20℃に冷却し、そして
次（100cc）と一緒に取る。有機相を分離し、そして次
に水相をジクロロメタン（100cc）で抽出し、そして有
機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する、20℃で減圧下
（20mmの水銀;2.7kPa）で溶媒を蒸発した後で、粗生成
物（11g）が得られる。これを、シリカ（100g;0.063−
0.2mm）を含む50−mm径のカラムで、酢酸エチルで溶離
する、液相クロマトグラフィーによって精製する。この
ようにして、純粋な３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル
（5.78g）が、放置すると結晶する黄色のオイルの形で
得られる（使用された酸を基にして50.2％の収率）。
I）においてＲ＝C2H5）の製造 ３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の2R,4R−ジアステレオイソマー（10g）
及びジクロロメタン（63.5cc）を、機械的な撹拌機、滴
下ロート、温度計、及びガスメータに接続されたコンデ
ンサーを備えた250−ccの四ッ口フラスコ中に仕込む。
次にトリエチルアミン（6.45cc）を、周囲の温度で14分
かけて滴加する。この混合物は、10分の撹拌の後で均一
になる。次に、ジクロロメタン（22cc）中のオキサリル
クロリド（5.90g）の溶液を、24℃で48分かけて添加す
る。添加の間、この混合物は、一酸化炭素及び二酸化炭
素のガス放出を伴いながら、次第に不均一に、そして色
がオレンジ黄色になる。撹拌を、周囲の温度でさらに15
分間続け、そして次に２−クロロアクリル酸エチル（6.
20g）、トリエチルアミン（9.44g）及びジクロロメタン
（21cc）を含む溶液を34分かけて添加する。二酸化炭素
の放出が再び観察される；この混合物は、次第に不均一
でそして色がくり色−茶色になる。次に反応混合物を、
30分間40℃に加熱する。混合物を20℃に冷却し、そして
次（100cc）と一緒に取る。有機相を分離し、そして次
に水相をジクロロメタン（100cc）で抽出し、そして有
機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥する、20℃で減圧下
（20mmの水銀;2.7kPa）で溶媒を蒸発した後で、粗生成
物（11g）が得られる。これを、シリカ（100g;0.063−
0.2mm）を含む50−mm径のカラムで、酢酸エチルで溶離
する、液相クロマトグラフィーによって精製する。この
ようにして、純粋な３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピ
ロロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸エチル
（5.78g）が、放置すると結晶する黄色のオイルの形で
得られる（使用された酸を基にして50.2％の収率）。
ｂ）式（Ｉ）の酸の製造 前で得られたエステル（5.26g）のエタノール（14.6c
c）溶液に、水酸化カリウム（3.8g）及び蒸留水（25c
c）を含む溶液を、10分かけて添加する。この混合物を1
8時間、40℃に加熱する。次に脱色炭（0.526g）を添加
する。さらに１時間、40℃で加熱した後で、この混合物
を20℃に冷却し、そして次に濾過する。次に、この混合
物を、濃塩酸の添加によってpH4に調節する。現れた結
晶を濾過によって分離し、そして次に水で三回洗浄し、
そして20℃で減圧下で（20mmの水銀、2.7kPa）乾燥す
る。この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸（4.32g）
が、215℃で溶融しそして旋光能＝＋159.7゜（ｃ＝2;N
NaOH）を示すクリーム色の結晶の形で得られる。即ち、
用いられた３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−４−
チアゾリジンカルボン酸を基にして45.9％の総合収率で
ある。
c）溶液に、水酸化カリウム（3.8g）及び蒸留水（25c
c）を含む溶液を、10分かけて添加する。この混合物を1
8時間、40℃に加熱する。次に脱色炭（0.526g）を添加
する。さらに１時間、40℃で加熱した後で、この混合物
を20℃に冷却し、そして次に濾過する。次に、この混合
物を、濃塩酸の添加によってpH4に調節する。現れた結
晶を濾過によって分離し、そして次に水で三回洗浄し、
そして20℃で減圧下で（20mmの水銀、2.7kPa）乾燥す
る。この方法で、３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸（4.32g）
が、215℃で溶融しそして旋光能＝＋159.7゜（ｃ＝2;N
NaOH）を示すクリーム色の結晶の形で得られる。即ち、
用いられた３−ホルミル−２−（３−ピリジル）−４−
チアゾリジンカルボン酸を基にして45.9％の総合収率で
ある。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
1.式： の右旋性の３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸の製造方法であっ
て、式： 式中、Ｒは直鎖のまたは枝分れ鎖の１ないし４の炭素
原子を有するアルキル、ベンジル、またはアリールを表
す、 の２−クロロアクリル酸のエステルを、式： の2R,4R−の、または主に2R,4R−の、３−ホルミル−２
−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の有
機塩と、酸塩化物及びトリエチルアミンの存在下で反応
させて、式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 のエステルを生成すること、及び式（VII）のエステル
を非ラセミ化条件下で鹸化することを特徴とする方法。
−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸の製造方法であっ
て、式： 式中、Ｒは直鎖のまたは枝分れ鎖の１ないし４の炭素
原子を有するアルキル、ベンジル、またはアリールを表
す、 の２−クロロアクリル酸のエステルを、式： の2R,4R−の、または主に2R,4R−の、３−ホルミル−２
−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の有
機塩と、酸塩化物及びトリエチルアミンの存在下で反応
させて、式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 のエステルを生成すること、及び式（VII）のエステル
を非ラセミ化条件下で鹸化することを特徴とする方法。
2.使用される酸塩化物が、パラ−トルエンスルホニルク
ロリド、メタンスルホニルクロリド、またはオキサリル
クロリドである、上記１に記載の方法。
ロリド、メタンスルホニルクロリド、またはオキサリル
クロリドである、上記１に記載の方法。
3.式（VI）の酸の有機塩中で使用される塩基が、トリエ
チルアミンである、上記１または２に記載の方法。
チルアミンである、上記１または２に記載の方法。
4.Rがエチルである、上記１ないし３のいずれか一つに
記載の方法。
記載の方法。
5.式（VII）のエステルの鹸化が、25゜ないし45℃で水
酸化カリウムの水性アルコール溶液で実施される、上記
１ないし４のいずれか一つに記載の方法。
酸化カリウムの水性アルコール溶液で実施される、上記
１ないし４のいずれか一つに記載の方法。
6.式（Ｖ）の２−クロロアクリル酸のエステルが、式： 式中、Ｒは上記１で定義された通りである、 の2,3−ジクロロプロピオン酸のエステルへの塩基の作
用によってその場で製造される、上記１ないし５のいず
れか一つに記載の方法。
用によってその場で製造される、上記１ないし５のいず
れか一つに記載の方法。
7.2−クロロアクリル酸のエステルを製造するために使
用される塩基がトリエチルアミンである、上記６に記載
の方法。
用される塩基がトリエチルアミンである、上記６に記載
の方法。
Claims (1)
- 【請求項１】式： の右旋性の３−（３−ピリジル）−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］−７−チアゾールカルボン酸の製造方法であっ
て、式： 式中、Ｒは直鎖のまたは枝分れ鎖の１ないし４の炭素原
子を有するアルキル、ベンジル、またはアリールを表
す、 の２−クロロアクリル酸のエステルを、式： の2R,4R−の、または主に2R,4R−の、３−ホルミル−２
−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸の有
機塩と、酸塩化物及びトリエチルアミンの存在下で反応
させて、式： 式中、Ｒは前に定義された通りである、 のエステルを生成すること、及び式（VII）のエステル
を非ラセミ化条件下で鹸化することを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
| FR8709376A FR2617484B1 (fr) | 1987-07-02 | 1987-07-02 | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
| FR8709376 | 1987-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6429382A JPS6429382A (en) | 1989-01-31 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63162734A Expired - Lifetime JP2571828B2 (ja) | 1987-07-02 | 1988-07-01 | 右旋性の３−（３−ピリジル）−１ｈ，３ｈ−ピロロ［１，２‐ｃ］‐７‐チアゾールカルボン酸の製造方法 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JP2571828B2 (ja) |
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| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
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| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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