PT87907B

PT87907B - Processo de preparacao do acido 3-(3-piridil)-1h-3h-pirrolo{1,2-c}-7-tiazolocarboxilico dextrogiro

Info

Publication number: PT87907B
Application number: PT87907A
Authority: PT
Inventors: Gerard Harivelo Rajoharison
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1987-07-02
Filing date: 1988-07-01
Publication date: 1995-06-30
Also published as: FI95801C; FR2617484A1; BG48810A3; JPS6429382A; HUT47588A; CA1298839C; CS476288A2; IL86919A; FI883167A0; DK367388A; NO882959L; MA21305A1; MX168612B; HU198073B; PL157527B1; US4906757A; IL86919A0; DD271330A5; EP0297987A1; DK367388D0

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a um novo processo de preparação do ácido 3-f3-piridil)-1H,SH-pirrolo/^-!,2-c_y~7-tiazolocarboxílico dextrógiro, de fórmula

útil como intermediário na preparação de medicamentos desti nados ao tratamento de afecções, nas quais está indicado o papel fisiológico do PAF-acéter, nomeadamente para tratar as alergias e processos inflamatórios e para impedir a agre gação das plaquetas do sangue. Tais produtos são conhecidos pela patente europeia η®, o 115 979.

Até hoje, o ácido de fórmula (I) era preparado a par tir do ácido racémico correspondente, por desdobramento por meio de uma base ópticamente activa., tal como a -metil benzilamina + XM-MBA J7, ou seja, segundo os métodos clássicos. O ácido 3-(3-piridil)-1H,3H-pirroloZ^l,2-c_7~7-tiaz locarboxílieo racémico era preparado segundo o processo de crito pela patente europeia ns. o 115 979 a partir do ácido 3-formil-2-(3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico segundo o esquema seguinte:

0| nl

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N<

\

-v

COOH

N-CHO cloracrilonitrilo anidrido acético

mistura de produtos cis e trans (II) mistura de produtos dextrógiro e levógjí ^ro fm)

(+ )OZ-MBA (I)

Esta síntese apresenta três inconvenientes principa is :

- Qualquer que seja a relação entre as formas cis e trans do produto formilado de fórmula ΓΙΙ), não se obtêm nunca rendimantos superiores a 36°X em nitrilo de fórmula (III) .

- A condensação de cloracrilonitrilo com o ácido de fórmula (II) necessita de 5 equivalentes de cloracrilonitri lo por mole de ácido, o que leva à obrigação de recuperar e de reciclar o reagente se tivermos em vista um projecto à escala industrial.

- Qualquer que seja a relação entre as formas dextró gira e levógira do nitrilo de fórmula dil), as condições rigorosas da saponificação conduzem à obtenção de um ácido (IV) racémico, o que implica necessáriamente uma separação ulterior por desdobramento por meio de uma base ópticamente

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-4activa, levando a numerosas recristalizações e a uma baixa dos rendimentos.

Deste modo, o conjunto da síntese não permite preparar o ácido de fórmula (Il com um rendimento superior a, aproximadamente, 10%, a partir do ácido formilado de fórmula (II) .

Estes inconvenientes foram suprimidos ou atenuados, inventando um novo processo que traz à síntese precedente as modificações fundamentais seguintes:

- Utilização dum ácido 3-formil-2-(3-piridil)-4-tiazo lidinocarboxílico de forma cis ou em maioria cis,

- Substituição do cloracrilonitrilo por um áster do ácido 2-cloroacrílico levando à obtenção de um áster fácilmente saponificáve1, nas condições não racemizantes.

- Substituição do anidrido acético por um cloreto de ácido na reacção de condensação com o ácido formilado e emprego de um solvente de baixo ponto de ebulição permitindo efectuar a reacção em condições brandas, com rendimentos melhorados, evitando a formação de alcatrões.

Deste modo, o processo de acordo com o presente inven to consiste em fazer reagir um áster do ácido 2-cloroacrílico de fórmula geral:

CH„ = C - COOR (V)

Cl no qual R representa um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical benzilo ou arilo, com um sal, de base orgânica, do ácido 3-formil-2-f3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico (2R, 4R) de fórmu la r

BAD ORIGINAL

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em presença de um cloreto de ácido (VI)

Sem que seja limitativo, é particularmente vantajoso utilizar como cloreto de ácido o cloreto de paratoluenossul fonilo, o cloreto de metanossulfonilo ou o cloreto de oxali lo, para obter um éster dextrógiro de fórmula geral:

no qual R é definido como anteriormente, depois de saponifi car o éster (VII) nas condições brandas não racemizantes.

Na prática trabalha-se geralmente com um solvente or gânico clorado capaz de dissolver o sal do ácido, tal como o diclorometano ou o dicloroetano, a uma temperatura compre endida entre 2O2C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Como base orgânica para a formação do sal do ácido de fórmula (VI) pode-se utilizar uma triaIquilamina tal como a trietilamina, a tributilamina ou a piridina.

De acordo com uma variante do invento, prepara-se sem o isolar, o éster do ácido 2-cloroacrílico de fórmula geral (V) por acção de uma base orgânica sobre o éster do ácido 1,2-dicloropropiónico, correspondente, de fórmula geral:

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cich₂	- CH - COOR 1 Cl	(VIII)

na qual R tem o mesmo significado que no éster de fórmula (v) .

Como base orgânica, emprega-se geralmente a base que se utiliza para formar o sal do ácido de fórmula (VI^a, como foi dito anteriormente, de preferência a trietilamina.

Trabalha-se geralmente com um solvente orgânico tal como o que serve para a condensação do éster de fórmula (V) sobre o ácido de fórmula (VI' , de preferência o diclorometa. no ou o 1,2-dicloroetano,

A saponificação do éster de fórmula geral (VIT) pode ser efectuada por todos os métodos conhecidos pelos especi£ listas no assunto, susceptível de transformar um éster em ácido em condições brandas não racemizantes. á particularmente vantajoso efectuar a saponificação por acção de um hi dróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, numa mistura hidroalcoólica, a uma temperatura compreendida entre 25 e 452c.

O ácido de fórmula (VI) pode ser preparado segundo o método descrito na patente europeia nS. 0 115 979, seguido de uma recristalização para obter o ácido de forma cis.

O ácido de fórmula (1' assim como os intermediários de síntese podem ser purificados pelos métodos habituais co nhecidos pelos especialistas no assunto, por exemplo, por cromatografia, recristalização ou destilação.

Conhecem-se, já reacções de cicloadição que originam pirrolotiazóis ópticamente activos /~H. T. NAGAJAWA, O.J.W. GOON e F.N. SHIRDTA, J. Heterocyclic Chem., 18, 1047 (19811/7. As reacções descritas nasta publicação foram efectuadas sobre substratos diferentes e segundo condições diferentes (em prego de anidrido acético e aquecimento a lOO-lO5ec). Os és67 766

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-y

-7 — teres do ácido 2-cloroacrílico 'em particular o 2-cloroacri lato de etilo) nunca foram utilizados na preparação de pirrotiazóis.

Não era, portanto, evidente que eles conduzissem ao £ eido de fórmula (I) de forma estereo-selectiva. Além disso, a transposição das condições de NAGASAWA e col, acima mencionada no caso do 2-cloroacrilato de etilo e do ácido 3-for mil-2-(3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico levavam a baixos rendimentos /^-da ordem dos 20°Z a partir do ácido de fórmula (VI) J⁷ . Os baixos rendimentos são principalmente devido a formação elevada de alcatrões.

Deste modo, o presente invento fornece, de modo inesperado, uma solução ao problema colocado, a saber, a prepara, ção do ácido de fórmula (I) com rendimentos melhorados, sem haver separação de dias teroisómeros.

Gs exemplos seguintes mostram de maneira mais detalha da como, na prática, o invento pode ser utilizado.

Exemplo 1

a) Preparação do éster (fórmula (Vil) com R = C₂H₅) em presença de cloreto de tosllo

Num reactor de ICO litros, coloca-se 8169 g de cloreto de tosilo, 16,5 litros de diclorometano e 7781 g de 2,3-dicloropropionato de etilo. Leva-se esta mistura a refluxo (4O-42^SC), em seguida junta-se, em Ih e 45 minutos, uma solu ção préviamente preparada de 9350 g do diasteroisómero cis do ácido 3-formil-2-(3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico em 13,8 litros de diclorometano e 4375 g de trietilamina. Após 20 minutos de agitação suplementar, junta-se, em Ih e 15 minutos, 13126 g de trietilamina. Agita-se em refluxo (40—

-42^eC) durante hora e meia. Arrefece-se a mistura reaccional até 20^C, depois recupera-se a mistura reaccional com 12 litros de água destilada. A fase orgânica é decantada, lavada

&'

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-8três vezes com água destilada (20 litros no total), depois seca sobre 6 Kg de sulfato de sódio. Após filtração e evapo ração do solvente, obtêm-se 14030 g de mistura bruta conten do 8135 g (dosagem CLHP, concentração 58%) de 3-(3-piridil). -1H, 3H-pirrolo/~l, 2-c_7-7-tiazolocarboxilato de etilo (rendimento = 75,6% em relação com a tiazolidina comprometida).

A pureza enantiomérica do produto obtido é superior a 99,4% em enantiómero d, por análise por CLHP sobre coluna quiral Pirkle tipo 1-A (eluente hexano^zisopropanol: 90/10, débito 0,3 mlAnin, P = 4 bar = 4xl0^Pa).

b)

Preparação do ácido de fórmula (I)

Dissolve-se 84,35 g do éster em bruto obtido anteriormente em 134 ml de etanol e junta-se, a 25²c, em 20 min a uma solução contendo 35,3 g de hidróxido de potássio em pastilhas e 214 ml de água. Leva-se a mistura a 4O2C e mantém-se esta temperatura durante 18 horas. Adiciona-se, a se guir, 8,24 g de negro descorante, depois continua-se o aque cimento a 40² durante duas horas suplementares. Filtra-se a quente com terra de diatomáceas. Após arrefecimento a 20-C, o filtrado é levado a pH 4 por adição de 40 ml de ácido cio rídrico concentrado. Os cristais que aparecem são separados por filtração, depois lavados três vezes com água, em segui, da secos sobre pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a 20-C. Obtêm-se assim 41,9 g (rendimento de 95,3%) de ácido 3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo/~1,2-c J7-7-tiazolocarboxílico (Titulo 93%) sob a forma de cristais de cor ocre, com ponto de fusão a 214 2c e apresentando um poder rotativo = +1512 (c = 2, NaOHN). 0 rendimento global é assim de 72% em relação ao ácido 3-formil-2-(3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico utilizado.

A análise RMN 1H em presença de 1 (-)-GZ.-metilbenzilamina só permite observar o sal do enantiómero d do ácido descrito (pureza enantiomérica> 95%).

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Sxemplo 2

a) Preparação do éster (fórmula (VIl)com R = em presença do cloreto de tosilo

Num reactor de 100 litros, coloca-se 9562 g de clore to de paratoluenossulfonilo, 20 litros de diclorometano e 9108 g de 2,3-dicloropropionato de etilo com 95% de pureza. Aquece-se a mistura ao refluxo do diclorometano (40^0), depois junta-se, numa hora, a esta temperatura, a mistura pré -formada de 10990 g do ácido 3-formi1-2-(3-piridi1)-4-tiazo lidinocarboxílico, cis, de 5120 g de trietilamina e de 16,2 litros de diclorometano. Deixa-se sob agitação ainda durante 15 min, após o que se junta, em hora e meia, 21,336 1 de trietilamina à temperatura de refluxo do diclorometano. A reacçao prolonga-se ainda por uma hora a esta temperatura. Após arrefecimento à temperatura ambiente, retoma-se a mistura de reacção com 15 litros de água, decanta-se a fase orgânica e extraí-se a fase aquosa, por 2 vezes, com 6 litros de diclorometano. Cs extractos orgânicos são reunidos em seguida lavados 3 vezes com 24 litros de água, no total. Após evaporação do solvente, obtém-se 15028 g de um óleo castanho que cristaliza em repouso. A análise por CLHP deste produto permite dosear 10670 g de 3-(3-piridil)-lH,3K— -pirrolo/^-l,2-c_⁷-tiazolocarboxilato de etilo, ou seja, um rendimento de 84,6% em relação com o ácido comprometido.

b) Purificação do éster obtido

Dissolve-se 114 g do éster bruto obtido anteriormente em 470 ml de etanol. Leva-se a mistura a refluxo, após o que se junta 10 g de negro descorante. Deixa sob agitação em refluxo durante uma hora e meia. Após arrefecimento à tem peratura ambiente, filtra-se com terra de diatomáceas. 0 sol. vente é evaporado e o resíduo tratado com 275 g de sílica (0,063 -0,2 mm) em presença de 600 ml de diclorometano. Após

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-10evaporação do solvente, o resíduo é agitado em presença de 100 ml de pentano. 0 produto precipita. Obtêm-se, deste modo, 69,3 g de 3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo/~1,2-cj^-tiazolocarboxilato de etilo sob a forma de um pó de cor amarelo-claro e que funde a 642C (Título CLHP = 95,5%).

c) Preparação do ácido de fórmula fl)

A uma solução de 40 g do éster anteriormente purificado em 110 ml de etanol, junta-se em 10 minutos uma solução de 29 g de hidróxido de potássio em 175 ml de água destilada. Aquece-se a mistura a 40²C durante 17 horas, após o que se junta 4 g de negro descorante. Após 2 horas de aquecimento suplementar a 4O²C, arrefece-se até 2C-C, após o que se filtra com terra de diatomáceas. Leva-se a mistura a pH 4 por adição de 30 ml de ácido clorídrico concentrado (37%).

Os cristais surgidos são separados por filtração, lavados, três vezes com água, depois secos sob pressão reduzida f20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a 2O²C. Obtêm-se assim 31,4 g de ácido 3-f3-piridil>-1H,3H-pirrolo/~l,2-c_V-7-tiazolocarboxílico sob a forma de cristais de cor creme, que se fundem a 2155c. A análise RMN 1H do produto obtido em presença de lf—)o2.-me ti Ibenz i la mina , só permite observar o sal do enantiómero d do ácido descrito (pureza enantiomêrica> 95%).

O rendimento da reacção é de 88% em relação ao éster comprometido, ou seja, um rendimento global de 63,6% em relação ao ácido 3-formil-4-tiazolidinocarboxílico.

Exemplo 3

a) Preparação do éster (Fórmula (VH)com R = ^em presença de cloreto de metanossulfonilo

de metanossulfonilo em 47 ml de diclorometano, junta-se, nu ma hora, a uma temperatura de cerca de 2O²c uma solução con

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-11tendo in g do diasteroisómero cis do ácido 3-formil-2-ί 3-p.i ridil)-4-tiazolidinocarboxílico, de 6,45 ml de trietilamina e 38,5 ml de diclorometano. Deixa-se sob agitação durante 15 minutos após o que se junta em 35 minutos, a 2O²C, uma so lução contendo 6,21 g de 2-cloroacrilato de etilo, 13 ml de trietilamina e 21 cn? de diclorometano. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos após o que se leva a refluxo (4O2C' durante 30 minutos.

Arrefece-se, a seguir, a mistura atá 20^sC após o que se retoma a mistura reaccional com 100 ml de água destilada. A fase aquosa á extraída com 25 ml de diclorometano e a cama da orgânica lavada com uma solução aquosa, semi-saturada, de cloreto de sódio. Após secagem com sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente, obtém-se 10,75 g de produto bruto. Este último é purificado por cromatografia líquida nu ma coluna de 50 mm de diâmetro contendo ino g de sílica (0,063 - 0,2 mm) em eluente com acetato de etilo. Obtêm-se assim 7 g de 3-(3-piridil)-IH,3H-pirrolo/5 1,2-c _T-7-tiazolocarboxilato de etilo puro sob a forma de um óleo amarelo que cristaliza em repouso (rendimento 60,8% em relação ao ácido c ompr orne tido.

bl Preparação do ácido de fórmula (I)

A uma solução de 6,13 g do éster obtido anteriormente, em 17 ml de etanol, junta-se em 10 min uma solução contendo 4,43 g de hidróxido de potássio e 27 ml de água desti lada. Aquece-se a mistura a 40⁹C durante 18 horas, a seguir junta-se 0,617 g de negro descorante. Após 1 hora suplementar a 4o⁹C, arrefece-se atá 2O⁹c após o que se filtra. Leva -se a mistura a pH 4 por adição de ácido clorídrico concentrado. Os cristais que aparecem são separados por filtração depois lavados três vezes com água e secos sob pressão redu zida Í20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a 20⁹C. Obtâm-se, deste modo, 4,55 g de ácido 3-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo/~l,2-c_Z67 766

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-7-tiazolocarboxílico sob a forma de cristais de cor creme com ponto de fusão a 214sc e apresentando um poder rotatório = +1582 (c = 2; NaOHN), ou seja, um rendimento global de 50,3% em relação ao ácido 3-formil-2-piridil-4-tiazolocarboxílico em causa.

Exemplo 4

Preparação do éster (fórmula(VII) com R = em presença de cloreto de oxalilo

Num Tetracol de 250 ml munido de agitação mecânica, de uma ampola de vazamento, de um termómetro e de um refrigerador ligado a um gasómetro, coloca-se 10 g do diasteroísómero cis do ácido 3-formil-2-(3—piridil)-4-tiazolidinacar boxílico e 63,5 ml de diclorometano. Junta-se em seguida, gota a gota, em 14 minutos e à temperatura ambiente, 6,45 ml de trietilamina. O meio torna-se homogéneo após agitação durante 10 minutos. Junta-se então em 48 minutos a 242C uma solução de 5,90 g de cloreto de oxalilo em 22 ml de dicloro metano. Durante a adição, o meio torna-se progressivamente heterogéneo, de cor amarelo-alaranjada, com libertação gasc> sa de monóxido de carbono e de dióxido de carbono. Deixa-se sob agitação durante ainda 15 minutos à temperatura ambiente, depois junta-se, em 34 minutos, uma solução contendo 6,20 g de 2-cloroacrilato de etilo, 9,44 g de trietilamina e 21 ml de diclorometano. Observa-se de novo a libertação de dióxido de carbono; o meio torna-se progressivamente homo géneo e de cor castanha. Aquece-se, de seguida, a mistura de reacção a 402C durante 30 minutos. Arrefece-se até 2O2C e re toma-se a mistura com ICO ml de água. Decanta-se a fase orgâ. nica, após o que se extrai a fase aquosa com 100 ml de diclo rometano e seca-se os extractos orgânicos com sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a 2O2C, obtém-se 11 g de produto bruto. Este último é purificado por crornatografia líquida numa coluna de 50 mm de diâmetro contendo 100 g de sílica (0,06367 766

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-13- C,

-0,2 mm) eluída com acetato de etilo. Obtêm-se assim 5,78 g de 3-(3-piridil)-IH,3H-pirrolo^“l,2-c_7_7-tiazolocarboxilato de etilo puro sob a forma de um óleo amarelo gue cristaliza em repouso (rendimento de 50,2% em relação ao ácido com prometido).

b) Preparação do ácido de fórmula (I)

A uma solução de 5,26 g do áster obtido anteriormente, em 14,6 ml de etanol, junta-se em 10 minutos uma solução contendo 3,8 g de hidróxido de potásssio e 25 ml de água destilada.

Junta-se então 0,526 g de negro descorante. Após uma hora de aquecimento suplementar a 40²C, arrefece-se atá 2C²C após o que se filtra. Leva-se depois a mistura a pH 4 por adição de ácido clorídrico concentrado. Os cristais que apare cem são separados por filtração, depois lavados três vezes com água e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 KPa) a 20-C. Obtêm-se deste modo 4,32 g de ácido 3-^r3-piridil)-lH,3H-pirrolo/7l,2-c_7-7-tiazolocarboxílico sob a forma de cristais de cor creme, com ponto de fusão a 215²C e com poder rotatório = +159,7² (C = 2, NaCKN), ou seja, um rendimento global de 45,9% em relação ao ácido 3-formil-2-(3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico em jogo.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação do ácido 3-(3-piridil)-lH,3Hpirrolo-[1,2-c]-7-tiazolocarboxílico dextrógiro de fórmula:

caracterizado por se fazer reagir
2-cloroacrílico de fórmula geral:

um éster do ãcido

CH_?=C-COOR

I (V)

Cl na qual R representa um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou radical benzilo ou arilo com um sal de base orgânica do ácido 3-f ormil-2-(3-piridil)-4-tiazolidinocarboxílico, cis ou maioritariamente cis, de fórmula:

(VI) operando num solvente orgânico clorado escolhido de entre o diclorometano e o dicloroetano a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reacional , em presença de um cloreto de ãcido e de trietilamina para se obter um éster de fórmula geral:

na qual R é definido com anteriormente e depois se saponificar o referido éster de fórmula geral (VII) por meio de um hidróxido de metal alcalino numa mistura hidro-alcoólica a uma temperatura compreendida entre 25 e 45°C e se isolar o produto obtido.

Lisboa,

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LG/MB NS 789/88 -152 - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por o cloreto de ãcido empregue para condensar o éster de fórmula (V) com o sal orgânico do ácido de fórmula (VI) ser o cloreto de para-toluenossulfonilo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o cloreto de ácido empregue para condensar o éster de fórmula (V) com o sal orgânico do ácido de fórmula (VI) ser o cloreto de metanossulfonilo.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o cloreto de ácido empregue para condensar o éster de fórmula (V) com o sal orgânico doo ácido de fórmula (VI) ser o cloreto de oxalilo.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éster do ácido 2-cloroacrílico ser o 2-cloroacrilato de etilo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o éster do ácido 2-cloroacrílico de fórmula geral (V) ser preparado in situ por acção da trietilamina num éster do ácido 2,3-dicloropropiónico de fórmula:

cich₂-ch-coor

I (VIII)

Cl na qual R representa um radical alquilo tendo 1 a 4 ãtomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical benzilo ou arilo.