DE2807588A1

DE2807588A1 - Neue nucleoside mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2807588A1
Application number: DE19782807588
Authority: DE
Inventors: Siegfried Erhardt
Original assignee: Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH
Priority date: 1978-02-22
Filing date: 1978-02-22
Publication date: 1979-08-30

Description

Neue Nucleoside mit antiviraler Wirksam
keit, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Die Erfindung betrifft antiviral wirksame substituierte 2'-Deoxyribofuranosylnucleoside, ein Verfahren zur Herstellung diese Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten Es ist bekannt, daß Nucleoside in der Medizin verwendet werden können (W. H. Prusoff und D. C. Wart, Nucleoside Analogs with Antiviral Activity, Biochem. Pharmac. 25, 1233 (1976)) Beispielsweise seien das 5-Athyl-2'-deoxyuridin (K. K. Gauris G. Malorny und W. Schiff, Chemotherapy 14, 129 (1969)) und das 5-Jod-2'-deoxyuridin (H. E. Kaufman, E. L. Martola und C. Dohlman, Arch. Ophthalmol. 68, 235 (1962)) genannt, die beide eine Wirkung gegen Viren entfalten.
Nun ist bekannt, daß z.B. bei Anwendung der oben genannten zwei Nucleoside bei den Viren Resistenzbildung eintritt, die eine erfolgreiche Behandlung verhindert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von Substanzen mit virostatischer Wirksamkeit gegen Viren, die gegen bekannte Virostatika resistent sind.
Diese Aufgabe wird durch Bereitstellung der neuen, substituierten 2'-Deoxyribofuranosylnucleoside der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise die Athylgruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe; eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine CF3-Gruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom; R3 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, einen organischen Säurerest, insbesondere eine Acetyl- oder Propionylgruppe; und R4 eine 1-Adamantancarboxylgruppe'bedeu.ten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, gelöst.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nucleosid der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, mit einem funktionellen 1-Adamantancarbonsäurederivat der allgemeinen Formel III worin R5 eine zur Esterbildung mit der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel II befähigte Gruppe, insbesondere eine Halogengruppe, darstellt, in einem basischen Milieu zwischen etwa -10 und +1000C umsetzt. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 0 0C und Raumtemperatur.
Als Base wird vorzugsweise Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylformamid eingesetzt.
Als zur Esterbildung befähigte Gruppe R5 in der Verbindung der Formel III kann man insbesondere Halogen, bevorzugt Chlor, nennen. Man kann auch einen Ester der Verbindung der Formel III einsetzen; in diesem Falle werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine Umesterung erhalten. Auch andere Derivate der Verbindung der Formel III, die als funktionelle Carbonsäure; derivate bezeichnet werden, können eingesetzt werden.
Das Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem üblichen pharmazeutischen Träger, sowie gegebenenfalls andere Zusätze, enthält.
Wenn im vorliegenden Zusammenhang von Halogenatomen gesprochen wird, so sind hiermit Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome gemeint.
In den allgemeinen Formeln I und II können die Reste R1 und R3 auch für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen. Als Alkylreste kann man insbesondere nennen: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 1n-Pentyl, 2n-Pentyl, 3n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, tert.-Amyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, und dergleichen. Insbesondere können die Reste R1 und R3 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Im Falle des Restes R1 ist die Xthylgruppe besonders bevorzugt.
In den Formeln I und II kann der Rest R3 auch für einen organischen Säurerest stehen. Hierbei ist insbesondere ein organischer Carbonsäurerest gemeint, dessen Alkylkette gerade oder verzweigt ist und beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und insbesondere die vorstehend im Zusammenhang mit den geraden oder verzweigten Alkylgruppen der Reste R1 und R3 genannten Bedeutungen besitzt. Besonders bevorzugt ist wenn R3 die Acety- oder Propionylgruppe bedeutet.
8 e i s p i e 7 5-Athyl-5'-(1-adamantanoyl)-2'-deoxy-ß-D-uridin In einen 25 ml Rundkolben gibt man 400 mg (2 mMol) 1-Adamantancarbonsäurechlorid und löst die Substanz in 10 ml entwässertem Pyridin. Nach dem Lösen wird im Eis-Wasserbad gekühlt.
Anschließend wird eine Lösung von 512,6 mg (2 mMol) 5-Athyl-2'-deoxyuridin in 5 ml entwässertem Pyridin unter Feuchtigkeitsausschluß und unter magnetischem Rühren zugetropft. Man läßt noch 1 Stunde bei OOC rühren.
Dann wird der verschlossene Reaktionskolben einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Laut dünnschichtchromatographischer Untersuchung ist nun alles umgesetzt.
Die Reaktionslösung wird nun auf 100 ml Eis/Wasser-Mischung gegossen und die gewünschte Substanz mit 3 x 20 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigte organische Phase wird nun mit kalter 3n H2S04 und mit H20 gewaschen.
Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Na2S04 abfiltriert und eingeengt.
Man erhält eine dünnschichtchromatographisch reine Substanz.
Ausbeute: .805 mg (96,2 % der Theorie)

Claims

Patentansprtiche i 2 -Deoxyribofuranosyinucleoside der allgemeinen Formel I: worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise die Athylgruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe; eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine CF3-Gruppe; R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom; R3 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, einen organischen Säurerest, insbesondere eine Acetyl- oder Propionylgruppe; und R4 eine 1-Adamantancarboxylgruppe, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,i dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nucleosid der aligemeinen Formel II: worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutung besitzen, mit einem funktionellen l-Adamantancarbonsäurederivat der allgemeinen Formel III: worin R5 eine zur Esterbildung mit der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel II befähigte Gruppe, insbesondere eine Halogengruppe, darstellt, in einem basischen Milieu zwischen etwa -10 und +100 0C umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylformamid einsetzt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 in einem üblichen pharmazeutischen Träger, sowie gegebenen-1 falls andere Zusätze, enthält.