DE2627985B2 - 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

COX

in welcher der Rest X em Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit Alkoholen der allgemeinen Formel

i^r> ROH

in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, und, falls der Rest X eine Hydroxyl- ίιι gruppe ist, in Gegenwart einer Säure oder einer Base als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 20O⁰C oder, falls der Rest X ein Chlor- oder Bromatom ist, zweckmäßig in Gegenwart einer Base, bei Raumtemperatur umsetzt. r.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Homoiso- π twistan-3-carbonsäureester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bisher war ganz allgemein bekannt, daß verschiedene Derivate von Adamantan, das ein Vertreter der Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffe ist, wirksam für die wi Prophylaxe der Influenza A 2 und für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sind.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde eine große Vielzahl von 4-Homoisotwistan- (Tricyclo[5.3.1.0³⁸]-undecan)-Derivate überprüft, die Molekül- bS käfig-Kohlenwasserstoffe der gleichen Art wie Adamantan sind, und als Ergebnis gefunden., daß neue 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der nachstehen-

— COOR

überlegene Wirkungen gegenüber Viren besitzen, wobei in der allgemeinen Formel I der Rest R eine 1 bis 22 Kohlenstoffalome umfassende geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeutet.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure oder ein Halogenid derselben der allgemeinen Formel

-COX

30 in welcher der Rest X ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit Alkoholen der allgemeinen Formel

ROH

in welcher der Rest R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, und, falls der Rest X eine Hydroxylgruppe ist, in Gegenwart einer Säure oder einer Base als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 20O⁰C oder, falls der Rest X ein Chlor- oder Bromatom ist, zweckmäßig .n Gegenwart einer Base, bei Raumtemperatur umsetzt. Die Umsetzungen werden durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert:

COX + ROH

-COOR

(II)

(111) (I)

In dem vorstehenden Reaktionsschema stellt X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe dar und R besitzt die gleiche Bedeutung wie oben.

Die Ausgangsverbindung der vorliegenden Erfindung, die 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure, wird durch Umsetzen von 4-Homoisotwistan mit tert.-Butylalkohol und Ameisensäure oder Kohlenmonoxid in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt.

Es sind zur Herstellung oder erfindungsgemäßen 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester aus 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure alle bekannten Veresterungsmethoden anwendbar.

Eine typische Methode umfaßt das Umsetzen von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure mit Alkoholen, mit oder ohne Verwendung eines mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, in Anwesenheit einer Säure oder Base als Katalysator. Ein anderes Verfahren ist das Umsetzen von 4-Homoisotwistan-3-carbonylhalogeniden mit Alkoholen, in Anoder Abwesenheit eines inerten LösunEsmittels, in

Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin, Triethylamin oder Tributylamin.

Wenn die zuerst erwähnte Methode angewandt wird, kann eine äquivalente Menge an Alkoholen für die > 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure eingesetzt werden. Um die Reaktion zu beschleunigen, wird gewöhnlich mehr als die dreifach molare Menge an Alkoholen bevorzugt angewandt. Wenn Alkohole verwendet werden «ollen, die niedrigere Siedepunkte und eine in niedrigere Viskosität besitzen, können sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Um jedoch das gebildete Wasser aus dem Reaktionssystem zu entfernen, kann die Mischung mit einer kleinen Menge an Benzol oder Toluol am Rückflußkühler erhitzt werden. ι -,

Wenn Alkohole verwendet werden sollen, die hohe Siedepunkte aufweisen oder Feststoffe sind, wird ein Lösungsmittel verwendet, das imstande ist, mit Wasser eine azeotrope Mischung zu bilden, vorzugsweise Benzol oder Toluol.

Die Reaktion kann anstelle der vorstehend angegebenen Lösungsmittel auch in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise in Hexan oder Methylcyclohexan durchgeführt werden. Es sei jedoch bemerkt, daß die Verwendung dieser Lösungsmittel vom Standpunkt der _>-, geforderten Ausbeute und Reaktionszeit nicht so sehr zu bevortugen ist. Die Verwendung von Benzol oder Toluol, wie sie vorstehend erwähnt wurde, liefert gewöhnlich bessere Ergebnisse.

Die als Katalysator einzusetzenden Säuren sind sii gewöhnlich Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Der einzusetzende basische Katalysator besteht aus Oxiden oder Hydroxiden von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen.

Werden Säuren mit Alkoholen verestert, wird die π Reaktion bei einer Temperatur von + 50° C bis + 200° C durchgeführt, wobei es besonders bevorzugt wird, zur Beschleunigung der Reaktion eine erhöhte Temperatur anzuwenden. Gewöhnlich wird die Reaktion beim Siedepunkt eines Lösungsmittels, beispielsweise von -to Benzol oder Toluol, oder beim Siedepunkt eines zu verwendenden Alkohols durchgeführt.

Wird die obenerwähnte, zweite Methode angewandt, so setzt man eine dem 4-Homoisotwistan-3-carbonsäurehalogenid äquivalente Menge an Alkoholen ein und -r> rührt die Mischung beim Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Äther und Kohlenwasserstoffen.

4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I üben besonders ausgezeichnete Wirkun- ίο gen an der Monoschichtkultur von Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen gegen Newcastle-Disease-Virus bei Paramyxovirus aus, der zum RNA-Typ-Virus gehört, und sie zeigen eine geringere Cytotoxizität bei ihren wirksamen Konzentrationen. ■->·-,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Adamantylamin-hydrochlorid, das als Antiinfluenzavirusmittel bekannt ist, eine Inhibierung eines Viruswachstums in Konzentration von ¹Ao bis ¹A von der des Adamantylaminhydrochlorids bei günstige- wi ren therapeutischen Indices.

Dies wird weiter unten anhand der Versuchsergebnisse gezeigt.

Nachdem Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen 2 bis 3 Tage lang in einem Reagenzrohr kultiviert worden b^r> waren, wurde das Medium mit Newcastle-Disease-Viren von etwa 128 HAU (Hämagglutations-Einheit) geimpft. Zu der oberen Schicht wurde ein Kulturmedium eines stufenweise verdünnten Systems, das die nachfolgenden Verbindungen enthielt, zugegeben, dann die erhaltene Mischung bei 37°C 48 Stunden lang kultiviert und die Effekte auf Basis der Hämagglutinations-Reaktion bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle niedergelegt.

Tabelle

Verbindungen	Wachstums	Toxische
	hemmende	Mindest
	Mindestkonzen	konzen
	tration	tration
	(lig/nil)	(|j.g/ml)
4-Homoisotwistan-	16	31
3-carbonsäure-
methylester
4-Homoisotwistan-	100	150
3-carbonsäure-n-
octylester
Adamantylamin · hydro-	500	250
chlorid
(Kontrollversuch)

Die Erfindung wird nun im einzelnen in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

4-Homoisotwistan-3-carbonsäuremethylester
(Formel I, R = CH₃)

Zu einer Lösung von 9,7 g 50 mMol) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure in 50 ml Methanol wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und die erhaltene Mischung 5 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden zu der Mischung 50 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dreimal mit 20 ml Äther extrahiert und der Extrakt vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert und lieferte 7,9 g (Ausbeute: 76%) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäuremethylester in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 87,5°C/ 0,9 mm Hg.
[/?]?= 1,4887;

Analyse für C1JH20O2:

Berechnet: C 75,0%, H 9,7%;
gefunden: C 74,6%, H 9,9%.

IR-Spektrum (flüssiger Film, cm -'):
1730(C = O), 1210, 1190, 1170.

Protonenresonanz-Spektrum (PM R):
(Lösungsmittel: CCI₄; innerer Standard:TMS, <5)

3,64

-C-OCH-A

2,6 bis 0.8 (Multiplett. 17H);

Massenspektrum m/e (relative Stärke):

208(10,M+), 150(13), 149(100), 107(7),
93(9),91 (6)81 (14), 79 (10), 67 (21),

41(7).

Beispiel 2

4-Homoisotwistan-3-carbonsäurebutylester
(Formel I₁ R = n-CH,)

Eine Mischung von 2,6 g (12,2 mMol) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäurechlorid und 2," g (36,6 mMol) n-Butanol wurden bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung im Vakuum fraktioniert, und man erhielt 2,78 g (Ausbeute: 91 %) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäurebutyioster in Form eines farblosen Öls mit einem Schmelzpunkt von 110°C/0,5 mm Hg.
[n]i⁴= 1,4902;

Analyse für Cn

Berechnet: C 76,8%, H 10,5%;
gefunden: C 76,7%, H 10,5%.

I R-Spektrum (flüssiger Film, cm -'):
1720(C = O), 1205, 1190, 1170.

Protonenresonanz-Spektrum (PMR):
(Lösungsmittel: CCl₄; innerer Standard: TMS, <5)

4,0 Triplett, I—C — OCH,—)

Il
I ο

2,5 bis 0,9 (komplexes Multiplen);

Massenspektrum m/e (relative Stärke):

250 (3,M +), 195 (6), 149 (100), 107 (6), 93 (7),
81 (13), 67 (25),41 (14), 29(12), 18(20).

Beispiel 3

4-Homoisotwistan-3-carbonsäure-n-octylester
(Formell, R = n-C₈H,₇)

Zu einer Mischung von 9,7 g (50 mMol) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure, 19,5 g (15OmMoI) n-Octylalkohol und 50 ml Benzol wurden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und die erhaltene Mischung etwa 5 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt, wobei das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser entfernt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dreimal mit 20 ml Benzol extrahiert und der Extrakt vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert und lieferte 12,5 g (Ausbeute: 82%) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure-n-octylester in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von l31^oC/0,l5mmHg.
[n] if= 1,4842;

Analyse für C20H34O2:

Berechnet: C 78,4%, H 11,2%;
gefunden: C 78,6%, H 11,3%.

I R-Spektrum (flüssiger Film, cm -'):

1720(C = O), 1205, 1190, 1170.
Protonenresonanz-Spektrum (PMR):
(Lösungsmittel: CCU; innerer Standard: TMS, <5)

4,0 Multiplen, /-C—O —CH2

1 O
2,5 bis 0,9 (komplexes Multiplen);

Massenspektrum m/e (relative Stärke):
306(1,8,M^). 195(17), 150(14), 149(100),
81(14),67(24),55(10),43(13),41(18).
29(9), 18(13).

Die Ausgangsstoffe wurden wie folgt hergestellt:
A)4-Homoisotwistan-3-carbonsäure

Zu einer Mischung von 15 g (0,1 MoI) 4-Homoisotwi-

Ki stan, 100 ml Kohlenstofftetrachlorid und 450 g 95%ige Schwefelsäure wurden tropfenweise im Verlaufe von 2,5 Stunden unter Eiskühlung eine Lösung von 55 g (1,20 Mol) 99%iger Ameisensäure in 30 g (0,41 Mol) tert.-Butylalkohol zugesetzt, wobei die Temperatur bei 17°C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur noch weitere 3 Stunden lang gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde zur Abtrennung der organischen Schicht auf 1 kg gestoßenes Eis/Wasser gegossen und die wässerige Schicht mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und dreimal mit 1,5%iger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert Dieser Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure auf

2) einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt und die erhaltene Lösung mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 12,5 g (Ausbeute: 63%) rohe 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure

iu mit einem Siedepunkt von 135 bis 140°C/0,9 mm Hg. Man ließ dieses Produkt stehen und erhielt nach Verfestigung weiße Kristalle. Diese Kristalle wurden unter vermindertem Druck sublimiert und lieferten ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 95 bis

J5 96⁰C.

Analyse fürC^HieOi:

Berechnet: C 74,2%, H 9,3%;
gefunden: C 74,5%, H 9,5%.

IR-Spektrum(flüssiger Film,cm-'):
3400 bis 2900 (breite Absorption OH);
1700(C = O).

_A- Protonenresonanz-Spektrum (PMR):

Lösungsmittel: CDCb; innerer Standard:TMS, <5)

2,6 bis 0,8 (komplexes Multiplen, 17H);

10,20 (1H, Verschwinden durch Behandlung mit

Deuteriumoxid);

⁵⁽¹ Massenspektrum m/e 194(M⁺).

B)4-Homoisotwistan-3-carbonsäurechlorid

4-Homoisotwistan-3-carbonsäurech!orid wurde sehr leicht durch Umsetzen von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure mit Thionylchlorid erhalten.
[ή] ²S= 1,5238;
Siedepunkt: 96 bis 97°C/0,9 mm Hg.

Analyse WrCi₂Hi₇OCI:
M) Berechnet: C 67,8%, H 8,1%, Cl 16,7%;
gefunden: C 68,0%, H 8,3%, Cl 16,2%.

C)4-Homoisotwistan-3-carbonsäurebromid

4-Homoisotwistan-3-carbonsäure wurde mit Thionyl-

b5 bromid unter den gleichen Bedingungen wie in B) umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das gewünschte Produkt durch fraktionierte Destillation erhalten.

[π] S = 1,5511;

Siedepunkt: 128°C/3 mm Hg.

Analyse für C₂Hi₇OBr:

Berechnet: C 56,0%, H 6,7%, Br 31,1%; gefunden: C 55,6%, H 6,8%, Br 30,6%.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel

COOR

in welcher der Rest R eine 1 bis 22 Kohlenstoff atome umfassende geradkettige oder verzweigtkettige \-, Alkylgruppe bedeutet.

2.4-Homoisotwistan-3-carbonsäuremethylesteΓ.

S.^Homoisotwistan-S-carbonsäure-n-octylester.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 -3, dadurch gekennzeich- >n net, daß man in an sich bekannter Weise 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure oder ein Halogenid derselben der allgemeinen Formel

den allgemeinen Formel I