LU82205A1 - Verfahren zur herstellung eines carbazolderivates - Google Patents
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Description
( ' 4 * r F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweix ' RAN 4001/104 «
Verfahren zur Herstellung eines Carbazolderivates
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der für ihre pharmazeutischen Eigenschaften bekannten 6-Chlor-a-methy1-carbazol-2-e s sigsäure.
Bisher wurde diese Verbindung durch Behandlung von 6-Chlor-a-methy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essig-säure-äthylester mit einem Aromatisierungsmittel, wie p-Chloranil, und anschliessende Hydrolyse des erhaltenen 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure-äthylesters hergestellt. Ein Nachteil dieses bekannten Verfahrens besteht in der Verwendung von Aromatisierungsmitteln, wie p-Chloranil, die zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, insbe-
Me/24.11.79 i*· *f ... .,...r _____________________________________________________ — 2 — sondere von schlecht verwertbaren chlorhaltigen Neben-, Produkten, führen. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Tatsache, dass das Aromatisierungsmittel nicht ohne weiteres abgeführt und nur aufwendig regeneriert 5 werden kann.
; Hingegen wird mit der vorliegenden Erfindung ein Ver- j fahren bereitgestellt, womit 6-Chlor-a-methyl-carbazol- i j 2-essigsäure ohne die erwähnten Nachteile in hoher Ausbeute 413 hergestellt werden kann. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X&Q&-
H "^COOR
20 worin R nieder-Alkyl ist, durch Behandlung mit Chlor aromatisiert und die erhaltene Verbindung der Formel 25 CI .
V^i— ^ I I ?h3 :30 l<ss I ^coor !
! H X)OOR
i j worin R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert und decarboxyliert.
: - 3 - i i | Der nieder-Alkylrest R in den Verbindungen I kann ! verzweigt oder vorzugsweise geradkettig sein. Beispiele von solchen Resten sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl ' und Butyl, wobei die zwei ersten, insbesondere Aethyl, 5 bevorzugt sind.
Die Aromatisierung einer Verbindung der Formel I wird zweckmässigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid, vorzugs-^ 10 weise Toluol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und unter > langsamer Zugabe des Chlors durchgeführt. Vorzugsweise * wird das Chlor innerhalb von etwa 2 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt etwa 4 Stunden, zugegeben. Bei Verwendung * 15 von Methylenchlorid beträgt die Aromatisierungstemperatur zweckmässigerweise etwa 40°C und bei Verwendung von Toluol zwischen etwa 50°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise etwa 75°C.
20 Man kann die Verbindung II in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation, aus dem Reaktionsgemisch isolieren oder in situ in der darauffolgenden Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens verwenden.
25 Die Hydrolyse und Decarboxylierung der Verbindungen II kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit ’ Säuren, z.B. mittels Eisessig in Gegenwart einer Halogen wasserstof fsäure, wie Salzsäure, gleichzeitig durchgeführt werden.
30
Das erfindungsgemässe Verfahren kann diskontinuierlich i I oder vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt werden, t i , Die Ausgangsverbindungen I können dadurch erhalten 35 werden, dass man einen a-Methyl-3-oxocyclohexan-malon-säure-di-niederalkylester der Formel « M. Μ.
Ο Λ
5 9Η3 III
^A4^coor
^COOR
10 * worin R die obige Bedeutung hat, mit p-Chlorphenylhydrazin, zweckmässigerweise in einem ” inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Aethanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 25 15 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt.
20 25 * r 30 i 35 ‘ - - 5.
Ύ | Beispiel i In einem 100 1 Reaktionskessel werden 2,5 kg (6-Chlor-! 1,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)-methyl-malonsäure- ; 5 diäthylester eingetragen und 75 1 Toluol zugegeben. Unter Rühren wird auf 75°C erhitzt und der Kessel auf -0,6 bar ! evakuiert. Innerhalb von 4 Stunden werden 940 g gasförmiges | Chlor langsam eingeleitet.
t 10 Die Reaktionslösung wird auf 20°C abgekühlt. Man gibt 10 1 ionenarmes Wasser zu. Der pH-WTert der Wasserphase wird mit 1,25 kg Natriumbicarbonat auf 8-9 gestellt und " die Wasserphase wird abgetrennt. Zur Toluolphase werden IO 1 ionenarmes Wasser gegeben, das Gemisch wird gerührt 15 und die Wasserphase abgetrennt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 15 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird unter Vakuum eingedampft, die Toluolphase hinzugefügt und unter Vakuum bis zu einem Endvolumen von 5 1 konzentriert. Dann wird auf 0°C abge- 20 kühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird genutscht und mit 1 1 Toluol gewaschen. Nach Trocknen über Nacht unter Vakuum bei 60°C werden 2,1 kg (85% der Theorie) (6-Chlor-2-carbazolyl)-methyl-malon-säure-diäthylester erhalten, Smp. 134-136°C.
25
Die Mutterlaugen mehrerer Ansätze werden auf 1/10 ' ihres Volumens konzentriert. Nach Kristallisieren erhält j man zusätzliche 170 g (6,8%) Produkt pro Ansatz.
3° Ein Gemisch von 247 g (6-Chlor-2-carbazolyl)-methyl- malonsäure-diäthylester, 1,9 1 Eisessig und 1,9 1 6N ί Salzsäure wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss : erhitzt und die entstandene schwarze Lösung auf Raumtempera tur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Essigsäure/Wasser (1/1) und Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen 192 g rohe 6~Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure werden in 1,2 1 IN Kaliumhydroxyd gelöst, die Lösung wird mit vier 300 ml Portionen Diäthyläther extra- - 6 —
V
t i hiert und unter Abkühlung im Eisbad unter Stickstoff durch » Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es wird 15 Minuten gerührt, der ausgefallene Feststoff fil-i triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält ;5 167,7 g Produkt. Die letzte Reinigung erfolgt durch Kris tallisieren aus 4,7 1 kochendem 1,2-Dichloräthan mit 8,0 g Aktivkohle. Die Lösung wird über Nacht abgekühlt, die Kristalle werden filtriert, mit Dichloräthan gewaschen und getrocknet. Man erhält 103,8 g (57,3% der Theorie) fast , 10 weisse 6-Chlor-a-methylcarbazol-2-essigsäure, Smp. 198,5-201°C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 15 2,5 g Natrium werden 325 ml Aethanol zugesetzt, der Lösung 200 g Methylmalonsäure-diäthylester innerhalb von 5 Minuten zugesetzt und das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Innerhalb von einer Stunde wird dann eine Lösung 20 von 100 g 2-Cyclohexan-l-on in 130 ml Aethanol zugesetzt.
Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Nach Zusatz von 20 ml Essigsäure wird das Gemisch eingedampft, das entstandene Oel in 1,31 1 Diäthyläther gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird getrocknet, filtriert und nochmals 25 getrocknet, der Aether unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Oel unter Vakuum destilliert. Man erhält 211,5 g (75,4% der Theorie) cc-Methyl-3-oxocyclohexan-malon-! säure-diäthylester, Siedepunkt 129-130°C/0,2.
: ΟΛ ; Ein Gemisch von 100 g cc-Methyl-3-oxocyclohexan-malon- säure-diäthylester, 66,3 g p-Chlorphenylhydrazin-hydro-I chlorid und 300 ml Aethanol wird 1 1/2 Stunden gerührt lind dann 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, .35 dann im Eisbad abgekühlt und die Kristalle werden filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, mit eiskaltem Aethanol und dann mit Hexan/Aethanol (1/1) gewaschen und getrocknet. Die resultierenden 97,1 g Feststoff werden im Eisbad unter v l ! ! I Stickstoff mit 500 ml Wasser gerührt, filtriert, mit Wasser ! gewaschen und getrocknet. Man erhält 78,8 g (56,5% der
Theorie) (6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)-methyl-malonsäure-diäthylester, Smp. 129-130°C.
5 10 •f 5 15 20 25 t Î 1 30 i ! ! j ‘35 i
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 6~Chlor-a--methyl-carbazol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 eine Verbindung der Formel ” υί n i"* · \\ ^COOR Ά ’ 15 worin R nieder-Alkyl ist, durch Behandlung mit Chlor aromatisiert und die erhaltene Verbindung der Formel 20 25 'XX^CXr<co°R ^COOR 30 worin R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert und decarboxyliert. 1 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Aethyl ist, verwendet. * ç » "1.. 9 "*— i
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, : dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Methyl ist, i verwendet. i
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Aromatisierung in einem apro-tischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, durchführt. 10 * * * # » » Λ 15 20 25 * » 30 i | i 35
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