NL8001251A - Werkwijze voor de bereiding van een carbazoolderivaat. - Google Patents

Description

£' *- * ÏT.O. 28.633 1

Werkwijze voor de bereiding van een carbazoolderivaat. y -

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 6-chloor- cc-methyl-carbazool-2-azijnzuur dat vanwege de farmaceutische eigenschappen bekend is.

Tot dusverre werd deze verbinding bereid door behandeling van de 5 ethylester van 6-chloor- ohnethyl-l. 2.3.4-tetrahydrocarbazool-2-azijn-zuur met een aromatiseringsmiddel, zoals p-chlooranil, en door aansluitende hydrolyse van de verkregen ethylester van 6-chloor-“-methyl-carb-azool-2-azijnzuur. Een nadeel van deze bekende werkwijze is het gebruik van aromatiseringsmiddelen zoals p-chlooranil, die de vorming van onge-10 wenste nevenprodukten, in het bijzonder van minder bruikbare chloorbe-vattende nevenprodukten veroorzaken. Een ander nadeel van deze werkwijze is dat het aromatiseringsmiddel niet zonder meer kan worden afgevoerd en slechts op een ingewikkelde wijze kan worden geregenereerd.

Vergeleken daarmede verschaft de onderhavige uitvinding een werk-15 wijze waarmede 6-chloor- a-methyl-carbazool-2-azijnzuur zonder de vermelde nadelen in een grote opbrengst kan worden bereid. De werkwijze volgens de uitvinding is gekenmerkt, doordat men een verbinding met de formule 1 waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt door behandeling met chloor aromatiseert en de verkregen ver-20 binding met de formule 2 waarin R de vermelde betekenis heeft hydroly-seert en decarboxyleert.

De alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen R in de verbindingen met de formule 1 kan vertakt of bij voorkeur onvertakt zijn.

Voorbeelden van dergelijke groepen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, 25 isopropyl- en de butylgroep, waarbij de twee eerstgenoemde groepen, in het bijzonder de ethylgroep, de voorkeur verdienen.

De aromatisering van een verbinding met de formule 1 wordt doelmatig in een aprotisch oplosmiddel, zoals tolueen, dichloormethaan of 1.2-dichloorethaan, bij voorkeur tolueen, bij verhoogde temperatuur, in 30 het bijzonder tot de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel en onder langzaam toevoegen van het chloor uitgevoerd. Bij voorkeur wordt het chloor binnen ongeveer 2 tot 8 uren, in het bijzonder in ongeveer 4 uren toegevoegd. Indien dichloormethaan wordt gebruikt is de aromatise-ringstemperatuur doelmatig ongeveer 40°C en indien tolueen wordt ge-35 bruikt tussen ongeveer 50°C en de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, bij voorkeur ongeveer 75°C.

Men kan de verbinding met de formule 2 op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door kristallisatie, uit het reactiemengsel isoleren 800 1 2 51 2 of in situ in de daaropvolgende reactietrap van de werkwijze volgens de uitvinding gebruiken.

De hydrolyse en de decarboxylering van de verbindingen met de formule 2 kunnen op op zichzelf bekende wijze door behandeling met zuren, 5 bijvoorbeeld door middel van ijsazijn bij aanwezigheid van een waterstof halogenide, zoals zoutzuur, gelijktijdig worden uitgevoerd.

De werkwijze volgens de uitvinding kan trapsgewijs of bij voorkeur continu worden uitgevoerd.

De uitgangsverbindingen met de formule 1 kunnen worden verkregen 10 door een di-alkylester van a-methyl-3-oxocyclohexaan-malonzuur met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep met de formule 3 waarin R de vermelde betekenis heeft met p-chloorfenylhydrazine, doelmatig in een indifferent organisch oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol, bij een temperatuur tussen ongeveer 25 en 100°C, bij voorkeur 15 bij kamertemperatuur om te zetten.

Voorbeeld.

In een reactieketel met een inhoud van 100 liter werden 2,5 kg van de diethylester van (6-chloor-l,2.3.4-tetrahydro-2-carbazolyl)-me-thyl-malonzuur gebracht, waarna daaraan 75 liter tolueen werden toege-20 voegd. Onder roeren werd het mengsel op 75°C gebracht en de druk in de ketel werd tot -0,6 bar verminderd. Binnen 4 uren werden 940 g gasvormig chloor langzaam ingeleid.

De reactieoplossing werd tot 20°C gekoeld. Er werden 10 liter ionenarm water toegevoegd. De pH van de waterfase werd met 1,25 kg natri-25 umwaterstofcarbonaat op 8-9 ingesteld en de waterfase werd afgescheiden. Aan de tolueenfase werden 10 liter ionenarm water toegevoegd, het mengsel werd geroerd en de waterfase werd afgescheiden. De samengevoegde waterbevattende fasen werden met 15 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanfase werd onder verminderde druk ingedampt, de 30 tolueenfase werd toegevoegd en onder verminderde druk tot een eindvolu-me van 5 liter geconcentreerd. Daarna werd tot 0°C gekoeld en tot de volgende dag bij deze temperatuur geroerd. Het produkt werd afgezogen en met 1 liter tolueen gewassen. Na drogen tot de volgende dag onder verminderde druk bij 60eC werden 2,1 kg (85% van de theoretische op-35 brengst) diethylester van (6-chloor-2-carbazolyl)-methyl-malonzuur verkregen; smeltpunt 134-136°C.

De moederlogen van een aantal uitgangsmengsels werden tot 1/10 van het volume geconcentreerd. Na kristalliseren verkreeg men als extra hoeveelheid 170 g (6,8%) produkt per uitgangsmengsel.

40 Een mengsel van 247 g van de diethylester van (6-chloor-2-carbazo- 800 1 2 51 5 lyl)-methyl-malonzuur, 1,9 liter ijsazijn en 1,9 liter 6N zoutzuur werd tot de volgende dag onder roeren onder terugvloeikoeling verwarmd en de verkregen zwarte oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, met azijnzuur/water (1/1) en wa-5 ter gewassen en gedroogd. De verkregen 192 g onzuiver 6-chloor-a-me-thyl-carbazool-2-azijnzuur werden in 1,2 liter IN kaliumhydroxyde opgelost, de oplossing werd met vier porties van 300 ml diethylether geëxtraheerd en onder afkoelen in een ijsbad onder stikstof door toevoegen van 100 ml gecontreerd zoutzuur aangezuurd. Het mengsel werd 15 minuten 10 geroerd, de geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Men verkreeg 167,7 g produkt. De laatste zuivering werd uitgevoerd door kristalliseren uit 4,7 liter kokend 1.2-di-chloorethaan met 8,0 g actieve kool. De oplossing werd tot de volgende dag gekoeld, de kristallen werden afgefiltreerd, met dichloorethaan ge-15 wassen en gedroogd. Men verkreeg 103,8 g (57,3% van de theoretische opbrengst) nagenoeg wit 6-chloor- oc-methylcarbazool-2-azijnzuur met een smeltpunt van 198,5-201°C.

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: 2,5 g natrium werd aan 325 ml ethanol toegevoegd, aan de oplossing 20 werden 200 g van de diethylester van methylmalonzuur binnen 5 minuten toegevoegd en het mengsel werd één uur geroerd. Binnen één uur werd vervolgens een oplossing van 100 g 2-cyclohexaan-l-on in 130 ml ethanol toegevoegd. Het mengsel werd tot de volgende dag geroerd. Na toevoeging van 20 ml azijnzuur werd het mengsel ingedampt, de verkregen olie werd 25 in 1,31 liter diethylether opgelost en met water gewassen. De etherop-lossing werd gedroogd, gefiltreerd en opnieuw gedroogd, de ether werd onder verminderde druk verdampt en de als rest verkregen olie werd onder verminderde druk gedestilleerd. Men verkreeg 211,5 g (75,4% van de theoretische opbrengst) van de diethylester vancf-methyl-3-oxocyclohe-30 xaan-malonzuur met een kookpunt onder een druk van 0,2 mm kwik van 129-130°C.

Een mengsel van 100 g van de diethylester van crmethyl-3-oxocyclo-hexaanmalonzuur, 66,3 g p-chloorfenylhydrazine-hydrochloride en 300 ml ethanol werd 1,5 uur geroerd en daarna 1,5 uur onder terugvlkoeikoeling 35 verwarmd. Het mengsel liet men tot de volgende dag bij kamertemperatuur staan. Vervolgens werd het mengsel in een ijsbad gekoeld en de kristallen afgefiltreerd. De filterkoek werd gedroogd, met ijskoude ethanol en daarna met hexaan/ethanol (1/1) gewassen en gedroogd. De in een hoeveelheid van 97,1 g verkregen vaste stof werd in een ijsbad onder 800 1 2 51 4 stikstof met 500 ml water geroerd, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Men verkreeg 78,8 g (56,5% van de theoretische opbrengst) van de diethylester van (6-chloor-l.2.3.4-tetrahydro-2-carbazolyl)-methyl-malonzuur met een smeltpunt van 129-130°C.

800 1 2 51

Claims (4)

1. Werkwijze voor de bereiding van 6-chloor-a-methylcarbazool-2-a-zijnzuur, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt door behandeling met chloor aromatiseert en de verkregen verbinding met 5 de formule 2 waarin R de vermelde betekenis heeft hydrolyseert en de-carboxyleert.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 gebruikt waarin R een ethylgroep voor-stelt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 gebruikt waarin R een methylgroep voorstelt.

4. Werkwijze volgens conclusie 1,2 of 3, met het kenmerk, dat men de aromatisering in een aprotisch oplosmiddel, in het bijzonder tolu-15 een, uitvoert. 800 1 2 51 * _L_ "ΥΊι—Ai * Ζ. CH3 kA.A^AL·»'* H ^COOR 3, Λ ch3 JL I ✓COOR ^COOR i\ I 80 0 1 2 51