DK145741B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-chlor-alfa-methyl-carbazol-2-eddikesyre - Google Patents

Description

145741

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-chlor-a-methyl-carbazol-2-eddikesyre, som er kendt for sine farmaceutiske egenskaber.

Tidligere er denne forbindelse blevet fremstillet ved behandling af 5 6-chlor-a-methyM ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-eddikesyre-ethylester med et aromatiseringsmiddel, f.eks. p-chloranil, og påfølgende hydrolyse af det vundne 6-chlor-a-methyl-carbazol-2-eddikesyre-ethyl-ester. En ulempe ved denne kendte fremgangsmåde består i anvendelsen af aromatiseringsmidler, f.eks. p-chloranil, som fører til dan-10 nelse af uønskede biprodukter, især dårligt udnyttelige chlorholdige biprodukter. En yderligere ulempe ved denne fremgangsmåde ligger i den kendsgerning, at aromatiseringsmidlet ikke uden videre kan adskilles og kun vanskeligt kan regenereres.

Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes derimod en fremgangs-15 måde, ved hvilken 6-chlor-a-methyl-carbazol-2-eddikesyre kan fremstilles i stort udbytte uden de nævnte ulemper. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I

l] ff I r3 I

ks, Jk Jk I ^coor x

H ^COOR

hvor R betegner C^ ^-alkyl, aromatiseres ved behandling med chlor, og den vundne forbindelse med den almene formel II

Cl . Λ

| I 9H3 IX

K /λ I .COOR

H ^COOR

2 145741 hvor R har den ovenfor anførte betydning, hydrolyseres og decar-boxyleres.

Alkylgruppen R i forbindelserne I kan være forgrenet eller fortrinsvis ligekædet. Eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, 5 isopropyl og butyl, af hvilke de to første, især ethyl, foretrækkes.

Aromatiseringen af en forbindelse med formlen I foretages hensigtsmæssigt i et aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, methylenchlorid eller ethylenchlorid, fortrinsvis toluen, ved forhøjet temperatur, især op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, og under lang-10 som tilsætning af chloret. Chloret tilsættes fortrinsvis i løbet af ca.

2-8 timer, navnlig på ca. 4 timer. Ved anvendelse af methylenchlorid ligger aromatiseringstemperaturen hensigtsmæssigt ved ca. 40°C og ved anvendelse af toluen mellem ca. 50°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved ca. 75°C.

15 Forbindelsen II kan isoleres fra reaktionsblandingen på i og for sig kendt måde, f.eks. ved krystallisation, eller anvendes in situ til det derpå følgende reaktionstrin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Hydrolysen og decarboxyleri ngen af forbindelserne II kan foretages samtidig på i og for sig kendt måde ved behandling med syrer, f.eks.

20 ved hjælp af eddikesyre i nærværelse af en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres diskontinuerligt eller fortrinsvis kontinuerligt.

Udgangsforbindelserne I kan fremstilles ved, at en a-methyl-3-oxo-25 cyclohexan-malonsyre-di(C.j_^-alkyl)ester med den almene formel III

O

Λ

9H3 III

k^^A^J^COOR

^COOR

3 145741 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med p-chlorphe-nylhydrazin, hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol såsom ethanol, ved en temperatur mellem ca. 25 og 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempel

EKSEMPEL

I en 100 liters reaktionsbeholder anbringes 2,5 kg (6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)methyl-malonsyre-diethylester, og der til-10 sættes 75 I toluen. Under omrøring opvarmes indholdet til 75°C, og beholderen evakueres til -0,6 bar. I løbet af 4 timer tilledes langsomt 940 g gasformigt chlor.

Reaktionsopløsningen afkøles til .20°C. Der tilsættes 10 I ionfattigt vand. pH-værdien i vandfasen indstilles på 8 - 9 med 1,25 kg na-15 triumhydrogencarbonat, og vandfasen fraskilles. Til toluenfasen sættes 10 I ionfattigt vand, blandingen omrøres, og vandfasen fraskilles. De samlede vandige faser ekstraheres med 15 I methylen-chlorid. Methylenchloridfasen inddampes under vakuum, toluenfasen tilsættes, og under vakuum inddampes til et slutrumfang på 5 I. Der 20 afkøles derefter til 0°C og omrøres natten over ved denne temperatur.

Produktet frasuges og vaskes med 1 I toluen. Efter tørring natten over under vakuum ved 60°C fås 2,1 kg (85% af det teoretiske) (6-chlor-2-carbazolyl)methyl-malonsyre-diethylester, smeltepunkt 134 - 136°C.

Moderluden fra flere ansatse inddampes til 1/10 af sit rumfang. Efter 25 krystallisation fås yderligere 170 g (6,8% af det teoretiske) produkt pr. ansats.

En blanding af 247 g (6-chlor-2-carbazolyl)methyl-malonsyre-diethyl-ester, 1,9 I iseddike og 1,9 I 6N saltsyre opvarmes natter over til kogning under tilbagesvaling under omrøring og den resulterende 30 sorte opløsning afkøles til stuetemperatur. Det dannede faste stof 4 145741 filtreres, vaskes med eddikesy re/vand (1/1) og vand og tørres. Der fås 192 g rå 6-chlor-a-methyl-carbazolyl-2-eddikesyre, som opløses i 1,2 I IN kaliumhydroxidopløsning, opløsningen extraheres fire gange med hver 300 ml diethylether og syrnes under afkøling i isbad under 5 nitrogenatmosfære ved tilsætning af 100 ml koncentreret saltsyre. Der omrøres i 15 minutter, og det udfældede faste stof filtreres, vaskes med vand og tørres. Der fås 167,7 g produkt. Den sidste rensning foretages ved krystallisation af 4,7 I kogende 1,2-dichlorethan med 8,0 g aktivkul. Opløsningen afkøles natten over, og krytallerne 10 filtreres, vaskes med dichlorethan og tørres. Der fås 103,8 g (57,3% af det teoretiske) næsten hvidt 6-chIor-a-methylcarbazol-2-eddikesyre, smeltepunkt 198,5 - 201°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til 2,5 g natrium sættes 325 ml ethanol, til opløsningen sættes i løbet 15 af 5 minutter 200 g methylmalonsyre-diethylester, og blandingen omrøres i 1 time. I løbet af 1 time tilsættes en opløsning af 100 g 2- cyclohexan-1-on i 130 ml ethanol. Blandingen omrøres natten over.

Efter tilsætning af 20 ml eddikesyre inddampes blandingen, og den resulterende olie opløses i 1,31 I diethylether og vaskes med vand.

20 Etheropløsningen tørres, filtreres og tørres igen, etheren fjernes under reduceret tryk, og den som remanens vundne olie destilleres under vakuum. Der fås 211,5 g (75,4% af det teoretiske) a-methyl- 3- oxocyclohexan-malonsyre-diethylester, kogepunkt 129 - 130°C/0,2 mm Hg.

25 En blanding af 100 g a-methyl-3-oxocyclohexan-malonsyre-diethyles-ter, 66,3 g p-chlorphenylhydrazin-hydrochlorid og 300 ml ethanol omrøres i 1,5 time og opvarmes derefter til kogning under tilbagesvaling i 1,5 time. Blandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter den afkøles i isbad og krystallerne filtreres. Filterka-30 gen tørres, vaskes med iskoldt ethanol, derefter med hexan/ethanol (1/T) og tørres. Det resulterende 97,1 g faste stof omrøres i isbad med 500 ml vand under nitrogenatmosfære, filtreres, vaskes med vand og tørres. Der fås 78,8 g (56,5% af det teoretiske) (6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-carbazolyl)methyt-malonsyre-diethylester, smeltepunkt 35 129 - 130°C.

Claims (2)

145741

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-chlor-a-methyl-carbazol-2-eddi-kesyre, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 5 I 9¾ i AaI^oor H \C00R hvor R betegner _^-alkyl, aromatiseres ved behandling med chlor, og den resulterende forbindelse med den almene formel II Cl _ ^ I CFU · . I I I 3 II N\ A I /COOR H ^COOR hvor R har den ovenfor anførte betydning, hydrolyseres og decar-boxyleres.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse med formlen I, hvor R er ethyl.