JPS603383B2 - ６−クロロ−α−メチル−カルバゾ−ル−２−酢酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその薬剤学的性質が知られている６−クロロー
ａ−メチルーカルバゾールー２一酢酸の新規製造方法に
関する。

従釆、６−クロローａーメチルーカルバゾールー２−酢
酸は６−クロロ−ａ−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾールー２−酢酸エチルェステルを芳香族
化剤、例えばｐークロラニルで処理し、次いで得られる
６ークロローａ−メチル−カルバゾールー２一酢酸エチ
ルェステルを加水分解することにより製造されている。

この公知の方法の欠点は芳香族化剤、例えばｐークロラ
ニルを用いることであり、これによって望ましくない副
成物、特に使用困難な塩素含有副成物を生じることであ
る。この方法の他の欠点は芳香族化剤を直接除去するこ
とができず、高価な方法でしか再生できないことである
。本発明によれば、高収率で且つ前記欠点を生じること
なく、６ークロローａーメチルーカルバゾールー２−酢
酸を製造し得る方法が提供される。

本発明によれば、一般式式中、Ｒは低級アルキル基を表
わす、 の化合物を、塩素で処理することによって芳香族化し、
得られる一般式式中Ｒは前記の意味を有する、 の化合物を加水分解し且つ脱カルポキシル化することか
ら成る。

前記式１および０‘こおいてＲで示される低級アルキル
基は、分岐鎖状、又は好ましくは直鏡状であることがで
きる。

このような低級アルキル基の例はメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル及びブチルであり、メチル及び、特
にエチルが好ましい。式１の化合物の芳香族化は非プロ
トン性溶媒、例えばトルェン、塩化メチレン又は塩化エ
チレン、好ましくはトルェン中において、高められた温
度、特に混合物の還流温度までの温度において、徐々に
塩素を加えつつ行なうことが便利である。

好ましくは、塩素は約２〜８時間、特に約４時間以内に
加える。溶媒として塩化メチレンを用いる場合には、約
４０℃で芳香族化を行なうことが便利であり、溶媒とし
てはトルェンを用いる時には、約５ぴ０乃至混合物の還
流温度間の温度、好まし・くは約７５℃において芳香族
化を行なうことが好ましい。式０の化合物はそれ自体公
３句の方法（例えば再結晶）により混合物から単離する
ことができ、或いはその場で次の工程に付することがで
きる。

式０の化合物の加水分解及び脱カルボキシル化はそれ自
体公知の方法で酸で処理することにより、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸の存在下において氷酢酸を用い
て処理することにより同時に行なうことができる。本発
明により提供される方法はバッチ式で或いは、好ましく
は連続的に行なうことができる。

式１の出発原料は一般式式中、Ｒは前記の意味を有する
、 のａーメチルー３ーオキソシクロヘキサンーマロン酸ジ
（低級アルキル）ェステルをｐークロロフェニルヒドラ
ジンと、便利には不活性有機溶媒、例えばアルカノール
（例えばエタノール）中において、約２６０〜１００℃
間の温度、好ましくは室温において反応させることによ
り得ることができる。

下記実施例により本発明を例示する。

実施例 ２５１９の（６ークロｏ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２ーカルバゾール）−メチルーマロン酸ジェチルェ
ステルを１００その反応容器に入れ、７５そのトルェン
を加える。

この混合物を鷹拝しながら７５℃に加熱し、容器を−０
．６バールに減圧し、４時間以内で処０夕の塩素ガスを
徐々に加える。この溶液を２ぴ０に冷却する。１０その
脱ィオンした水を加える。

水性相の柵を、１．２５ｋ９の重炭酸ナトリウムを加え
て８〜９に調節し、該水性相を分離する。一緒にした水
性相を１５その塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン
相を減圧下で蒸発させ、トルェン相を加え、その混合物
を真空下に濃縮して容積５のこする。これを０℃に冷却
し、この温度で一晩蝿拝する。生成物を吸引炉適し、１
そのトルヱンで洗浄する。一瞬真空中で６び０において
乾燥した後、融点１３４０〜１３６０の（６‐クロロー
２ーカルバゾリル）ーメチルマロン酸ジヱチルェステル
が２１ｋ９（理論値の８５％）が得られる。数回のバッ
チから得られる母液をその容積の１／１０に濃縮する。
再結晶後、１バッチ当りさらに１７０夕（６．８％）の
生成物が縛られる。２４７夕の（６ークロロー２ーカル
バゾリル）ーメチルマロン酸ジェチルェステル、１．９
その氷酢酸及び１．９その州塩酸の混合物を蝿拝しなが
ら一晩加熱還流させ、得られた黒色溶液を室温に冷却す
る。生成した固体を炉８０し、酢酸／水（１：１）及び
水で洗浄し、次いで乾燥する。得られた１９２夕の粗
製の６ークロローａーメチルーカルバゾールー２−酢酸
を１．２そのＩＮ水酸化カリウム中に溶解し、この溶液
を各３００泌のジェチルェーテルで４回抽出し、窒素下
に氷裕中で冷却しながら濃塩酸１００の‘を加えて酸性
化する。その混合物を１８分間渡洋し、沈殿した固体を
炉別し、水洗し、乾燥する。１６７．７夕の生成物が得
られる。

最後の精製は８．０９夕の活性炭素を加え、４．７その
沸騰１，２−ジクロロェタンから再結晶することにより
行なう。その溶液を一晩冷却し、結晶を炉別し、ジクロ
ロェタンで洗浄し、乾燥する。融点１９８．５０ 〜２
０１午０の殆ど白色の６ークロｏ−ａーメチルーカルバ
ゾールー２一酢酸が１０３８夕（理論値の５７．３％）
得られる。出発原料として用いた（６ークロロー１，２
，３，４−テトラヒドロ−２ーカルバゾリル）メチルマ
ロン酸ジェチルェステルは次のようにした製造すること
ができる：２５夕のナトリウムを３２５Ｍのエタノール
に加え、この溶液を５分以内で２００夕のメチルマロン
酸ジェチルェステルで処理し、この混合物を１時間燈梓
する。

１３０叫のエタノール中に１００夕の２ーシクロヘキサ
ンー１ーオンを含む溶液を１時間以内に加える。

得られた混合物を一晩嬢梓する。２０凧【の酢酸を加え
た後、この混合物を蒸発させ、得られた油を１．３１そ
のジェチルェーテルに溶解し、この溶液を水洗する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは低級アルキル基を表わす、 の化合物を、塩素で処理することによって芳香族化し、
   得られる一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物を加水分解し且つ脱カルボキシル化することを
   特徴とする６−クロロ−ａ−メチル−カルバゾール−２
   −酢酸の製造法。 ２ Ｒがエチルである式１の化合物を使用する特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ Ｒがメチルである式１の化合物を使用する特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ４ 該芳香族化を非プロトン性溶媒中で行なう特許請求
   の範囲第１〜３項記載の方法。 ５ 該非プロトン性溶媒がトルエンである特許請求の範
   囲第４項記載の方法。