JPS5927330B2 - Ｄｌ−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−フェニルアラニンの低級アルキルエステルは、米国
特許第３４９２１３１号に記載のように、ある種の甘味
剤の製造における特によい出発材料である。

しかし、これまでこれら出発材料は得るどとが困難であ
つたしまた高価であつた。適当な不斉合成が存在しない
ので、従来の努力はＤＬ一化合物の分割に殆ど向けられ
ていた。Ｌ−フェニルアラニンのアルキルエステルとＮ
−アシルーＤ−フェニルアラニンとの塩を中間体として
使用するＤＬ−フェニルアラニンアルキルエステルの分
割法が開発され、ポールＢ、ゾルマン（ＰａｕｌＢ、Ｓ
ｏｌｌｍａｎ）の特許願連続第３９５９４０号に記載さ
れている。

これらの塩は次の式（ここにＲ１は１−４炭素原子を有
する低級アルキル基であり、Ｒ２は水素または１−７炭
素原子を有する低級アルキル基である）により便利に表
わされる。

該塩はＬ−フエニルアラニンの低級アルキルエステルの
製造における有用な中間体である。企図されたこれらア
ルキル基の代表例は、メチ）２）′：Ｃ′チル）旦−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓｅ
ｃ−ブチルおよびＴｅｒｔ−ブチルである。Ｒ２に対し
て他の等価なアシル封鎖基（脂肪族およびアリールの両
方）を使用できるが、上記低級アルキル基が特に適当で
ある。

この方法は、ＤＬ−フエニルアラニンのアルキルエステ
ルを適当な溶媒中でＮ−アシル−Ｄ−フエニルアラニン
と接触させ、対応するＬ−フエニルアラニンのアルキル
エステルとＮ−アシル−Ｄーフエニルアラニンとの塩を
単離しかつ精製し、塩をそのそれぞれの成分に分解し、
所望のＬ−フエニルアラニンのアルキルエステルを単離
することにより実施するのがよい。

最初の塩形成はＮアシル−Ｄ−フエニルアラニンとＤ−
フエニルアラニンアル牛ルエステルとの求めていない塩
のある量を含む粗製生成物を生ずる。該塩形成はＤ−フ
エニルアラニンのＮ−アシル誘導体を分割剤として利用
できるようにするので、Ｌ一異性体の使用よりも相当な
コスト節減を果すので、最も有利である。

このようにしてフエニルアラニンの所望のＬ一異性体を
この方法では固定する必要がない。その上Ｄ−Ｌ塩の結
晶化は精製、分解および分離したときＬ−フエニルアラ
ニンの適切なアルキルエステルからなる純粋な生成物を
生ずる〇典型的にはＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニ
ンを適当な溶媒、例えばメタノール、塩化エチレンまた
は水の中でＤＬ−フエニルアラニンメチルエステルと接
触させてＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−フ
エニルアラニンメチルエステルとの粗製結晶性塩をつく
る。

該塩を淵液から分離し、精製し、塩酸水溶液で分解する
とＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンが沈殿として、
またＬ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩が溶液
として生ずる。済過後、淵液中の溶媒を除去するとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルの塩酸塩が得られる。
別法として、Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ
−フエニルアラニンメチルエステルとの塩を炭酸カリウ
ム水溶液に溶かし、エーテルで抽出する。Ｄ−アミドは
水相中に残り、Ｌ−エステルは有機相中に抽出される。
相の分離後、エーテル溶液を塩酸−イソプロパノールで
酸性にするとＬ−フエニルアラニンメチルエステルの塩
酸塩が沈殿する。この方法に役立つ出発材料をそれらの
等価な塩として使用してよいことは明らかである。

例えば、ＤＬ−フエニルアラニンメチルエステルの塩酸
塩をＮ−アシル−Ｄ−フエニルアラニンのナトリウム塩
と共に使用できる。本発明は一般にＬ−フエニルアラニ
ンのアルキルエステルとＮ−アシル−Ｄ−フエニルアラ
ニン分割剤との塩の精製に関する。

更に詳しくいえば、本発明は上記塩を実質的に純粋な形
で単一工程で得る改良方法に関するものである。不純塩
を、追加されたある量のＤＬ−フエニルアラニンアルキ
ルエステルまたはＬ−フエニルアラニンアルキルエステ
ルの存在下で再結晶することにより、実質的に純粋な塩
（即ち、９７％光学純度より大）を得ることができるこ
とが意外にもここに発見された。

この方法においては、粗製塩（約８９−９０（Ｆｔ）光
学純度）を一工程で９７％光学純度より大きい実質的に
純粋な塩に品質が高められる。本発明改良法の追加され
た目立たない利点は再結晶工程の終りで所望の塩の量が
減少しないことである。本改良法の代表例は、５％のメ
タノールを含む塩化エチレン中で０．５５モルのＮ−ア
セチル−Ｄ−フエニルアラニンをＤＬ−フエニルアラニ
ンメチルエステル１．０モルへ加えることにより生じる
塩（この塩は約８９％のＮ−アセチル−Ｄ−フニニルア
ラニン・Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルと１１（
Ｆｔ）のＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニン・Ｄ−フ
エニルアラニンメチルエステルとを含む）を再結晶する
ことにより果された結果である。

該粗製塩は、塩化エチレン中で１１％（百分率は粗製塩
の重量に基づく）のＬ−フエニルアラニンメチルエステ
ルとスラリ化すると、Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラ
ニンとＬ−フエニルアラニンメチルエステルとの９９％
光学純度の塩を９８％の収率で与える。Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステル１１％の代りにＤＬ−フエニルア
ラニンメチルエステル２２（ｆ）を用いるとＮ−アセチ
ル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−フエニルアラニンメチ
ルエステルとの光学的に９８（：ｆ）純粋な塩が９８％
の回収率で得られる。一般にこの再結晶に用いる溶媒の
正確な種類に特に制限はないが、それはこの過程で塩を
スラリ化してもまたは溶解してもよいからである。

しかし、塩と反応し塩を分解するかも知れない溶媒は避
けるべきであるということは明らかであろう。従つて、
塩に関して不活性な溶媒が特に適当である。特によいも
のは極性溶媒、例えば水およびアルカノール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールおよびｔ−ブタノール、および二塩化エ
チレンである。他の同様な不活性溶媒は有機化学の当業
者により認識されるであろう。再結晶工程は室温で申し
分なく行なわれる。

大抵の場合には、溶液を例えばその沸点まで加熱し、次
に冷却して結晶化を促進するのがよい。この過程におけ
るこのような変化はこの分野の熟練の中で十分に考えら
れた本法に対する重要な制限ではない。本発明改良法を
次の実施例により一層詳しく説明する。

しかしこれらは本発明を主旨あるいは範囲の何れにおい
ても制限することを意味しない。それは材料および方法
における多くの変動が当業者にとつて明白だからである
。実施例中、特に断らない限り温度は摂氏度ω）でまた
物質の量は重量部で示してある。実施例 １（参考例） Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニン 水１２１部中Ｄ−フエニルアラニン２０．０部のかきま
ぜた溶液（約１−２アに冷却）へ、５０（！）水酸化ナ
トリウム水溶液をＰＨｌ２に達するまで少しずつ加える
。

次に無水酢酸３７部を加えるか、この間５０％水酸化ナ
トリウム水溶液を絶えず加えてＰＨを約１２に保ち、ま
た溶液を冷却して温度を約１０約ないし３０、に保つ。
約２０分後、混合物を濃塩酸でＰＨｌまで酸性にしそし
て済過する。回収された固体を水から再結晶すると約１
７０−１７２たで融けるＮ−アセチル−Ｄ−フニニルア
ラニンが得られる。実施例 ２（参考例） Ｎ−プロピオニル−Ｄ−フエニルアラニン実施例１の方
法において当量の無水プロピオン酸を代用するとＮ−プ
ロピオニル一Ｄ−フエニルアラニンが生ずる。

実施例 ３（参考例） Ｎ−ｎ−ブチリル一Ｄ−フエニルアラニン実施例１の方
法において当量の無水酪酸の代用はＮ−ｎ−ブチリル一
Ｄ−・フエニルアラニンを与える。

実施例 ４（参考例） Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニン・Ｌ−フニニルア
ラニンメチルエステノレＮ−アセチル−Ｄ−フエニルア
ラニン１０．３５部をメタノール４０部に溶解し、次に
ＤＬ−フエニルアラニンメチルエステル１７．９部で処
理する。

沈殿が直ちに生ずる。更に６０部のメタノールを追加す
る。次に混合物を済過し、残つた固体を新しいメタノー
ルで洗浄し、乾燥するとＮ−アセチル−Ｄ−フエニルア
ラニンとＬ−フエニルアラニンメチルエステルとの粗製
塩を生ずる。実施例 ５（参考例） Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニン・Ｌ−フニニルア
ラニンエチルエステル実施例４の方法において当量のＤ
Ｌ−フエニルアラニンエチルエステルを代りに使用し、
かつ該例に記載されたメタノールの代りに溶媒としてエ
タノールを使用するとＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラ
ニンとＬ−フエニルアラニンエチルエステルとの塩が得
られる。

実施例 ６（参考例） Ｎ−プロピオニル−Ｄ−フエニルアラニン・Ｌフエニル
アラニンメチルエステル実施例４の方法において当量の
Ｎ−プロピオニル−Ｄ−フエニルアラニンを代りに用い
ると、Ｎープロピオニル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルとの塩が得られる〇実
施例 ７（参考例）Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニ
ン・Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル実施例４にお
いて溶媒としてメタノールの代りに水を使用し、また当
量のＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンのナトリウム
塩およびＬ−フエニルアラニンメチルエステルの塩酸塩
を使用するとＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ
−フエニルアラニンメチルエステルとの塩が生ずる。

実施例 ８Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルとの塩８８，５％およ
びＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＤーフエニル
アラニンメチルエステルとの塩１１．５％からなる粗製
塩４．６４部を二塩化エチレン４６容量部中にけん濁し
、加熱して沸騰させる。

次に０，４８部のＤＬ−フエニルアラニンメチルエステ
ルを加え、混合物を絶えずかきまぜながら更に５分間煮
沸する。次に混合物を氷浴中で冷却し済過する。採取さ
れた固体はＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルとの光学的に９９，１
％純粋な塩からなる。収量４．５４９（収率９８（ｆｌ
））。実施例 ９ 実施例８に記載された粗製塩３．０９部を二塩化エチレ
ン３０容量部中にけん濁し加熱して沸騰させる。

次に０．１５８部のＬ−フエニルアラニンメチルエステ
ルを加え、その結果得られたスラリを約５分間煮沸し、
０℃に冷却し、０℃に約４０分間保つ。済過により採取
した固体はＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルとの光学的に９８．１
％純粋な塩を与える。収量３．０３９（収率９８％）。
実施例 １０ 実施例８の方法において当量のＮ−アセチル−Ｄ−フエ
ニルアラニンとＬ−フエニルアラニンエチルエステルと
の粗製塩およびＤＬ〜フエニルアラニンエチルエステル
を代りに用いると、Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニ
ンとＬ−フエニルアラニンエチルエステルとの精製塩が
得られる。

実施例 １１実施例８の方法において当量のＮ−プロピ
オニル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−フエニルアラニン
メチルエステルとの粗製塩およびＤＬ−フエニルアラニ
ンメチルエステルを代用すると、Ｎ−プロピオニル−Ｄ
−フエニルアラニンとＬ−フエニルアラニンメチルエス
テルとの精製塩が得られる。

実施例 １２Ｎ〜アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ
−フエニルアラニンメチルエステルとの塩８８．９％お
よびＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＤフエニル
アラニンメチルエステルとの塩１１．１０１）からなる
粗製塩４．６４部を、二塩化エチレン４６容量部とメタ
ノール９．５容量部との沸騰混合物に溶解する。

ＤＬ−フエニルアラニンメチルエステル０．４７部を加
え、混合物を数分間かきまぜてから約１時間にわたり室
温まで放冷する。０℃で更に冷却すると固体物質を生ず
るから、これを済取する。

このものはＮ−アモチル一Ｄ−フエニルアラニンとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルとの光学的に９９（：
Ｆｂ純粋な塩からなる。収量４．０３９（収率８７％）
。実施例 １３ Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−フエニルア
ラニンメチルエステルとの塩８１．２％およびＮ−アセ
チル−Ｄ−フエニルアラニンとＤフエニルアラニンメチ
ルエステルとの塩１８．８％からなる粗製塩４，０部を
二塩化エチレン４０容量部中にスラリ化し、その沸騰温
度まで加熱する。

０．７部のＤＬ−フエニルアラニンメチルエステルを加
え、スラリをその沸点で約５分間かきまぜる。

冷却および淵過の後固体を採取すると光学純度９８．５
％のＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−フエニ
ルアラニンメチルエステルとの精製塩が得られる。収量
４，０２９（収量１００％）。実施例 １４（参考例）
Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの塩酸塩Ｎ−アセ
チル−Ｄ−フエニルアラニンとＬ−フエニルアラニンメ
チルエステルとの塩０，５部を５部の熱水に溶解する。

次に濃塩酸０．２容量部を加え、混合物を淵過すること
によりＮ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニン固体を集め
、また粗製Ｌーフエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
を濾液中に残す。淵液を蒸発乾固し、次にＬ−フエニル
アラニンメチルエステルの塩酸塩を水に溶かす０炭酸ナ
トリウム次にエーテルを加える。エーテル抽出液を分離
し、酸性にするとＬ−フエニルアラニツメチルエステル
の塩酸塩を生じ、そしてこのものはメタノールから再結
晶するとエタノール申２％において約＋３５．７晶の〔
α〕Ｄを示す。実施例 １５（参考例）Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステルの塩酸塩Ｎ−アセチル−Ｄ−フエ
ニルアラニンとＬ−フエニルアラニンメチルエステルと
の塩２．０部の水２０部中のかきまぜた溶液を炭酸カリ
ウム３．５部で処理する。

水層および油層が生じ、混合物をエーテルで抽出する。
Ｎ−アセチル−Ｄ−フエニルアラニンを含む水層を分離
し、塩酸で酸性にすると、冷却および済過の後、Ｎ−ア
セチル−Ｄ−フエニルアラニンが得られる。エーテル層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に塩酸−イソプロ
パノール混合物で酸性にする。生じた固体を済集し、次
にメタノールに再び溶解する。エーテルを加えるとＬ−
フエニルアラニンメチルエステルの塩酸塩の結晶を生じ
、そしてこのものは２（！）エタノール中で約３５じの
〔α〕Ｄを示す。この生成物は実施例９で得たものと同
じである。実施例 １６ 実施例１５の方法において実施例１０および１１の生成
物の当量を代りに用いるとそれぞれＬーフエニルアラニ
ンエチルエステルの塩酸塩およびＬ−フエニルアラニン
メチルエステルの塩酸塩を生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステルを対応する
   ＤＬ−フェニルアラニンアルキルエステルからＮ−アシ
   ル−Ｄ−フェニルアラニンを用いて分割することにより
   製造する方法において、Ｎ−アシル−Ｄ−フェニルアラ
   ニンとＬ−フェニルアラニンアルキルエステルとの粗製
   塩を対応するＤＬ−フェニルアラニンアルキルエステル
   またはＬ−フェニルアラニンアルキルエステルの存在下
   で再結晶することからなる改良方法。 ２ 塩が次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにＲ＿１は１−４炭素原子を有する低級アルキル
   であり、Ｒ＿２は水素または１−７炭素原子を有する低
   級アルキルである）により表わされる化合物からなる第
   １項に記載の改良方法。 ３ 塩がＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンとＬ−フ
   ェニルアラニンメチルエステルとからなり、再結晶をＤ
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの存在下で行なう
   第１項に記載の改良方法。 ４ 塩がＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンとＬ−フ
   ェニルアラニンメチルエステルとからなり、再結晶をＬ
   −フェニルアラニンメチルエステルの存在下で行なう第
   １項に記載の改良方法。