DE2559285C2 - Verfahren zur Gewinnung des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester mit höherer optischer Reinheit - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester mit höherer optischer ReinheitInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
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Description
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Gewinnung des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin
und L-Phenylalaninmethylester mit höherer optischer Reinheit.
Die niederen Alkylester von L-Phenylalanin sind bevorzugte Ausgangsmaterialien zur Herstellung bestimmter
Süßstoffe (vgl. DE-PS 16 92 768). Bislang waren diese Ausgangsstoffe jedoch nur schwierig und kostspielig zu
erhalten. Infolge Fehlens geeigneter asymmetrischer Synthesen erstreckten sich die bisherigen Bemühungen fast
ausschließlich auf die Trennung der DL-Verbindungen in die optisch aktiven Isomeren.
Gemäß einem bekannten Verfahren zur Trennung von DL-Phenylalaninmethylester (vgl. DE-OS 24 43 109)
werden als Zwischenprodukte Salze der Alkylester von L-Phenylalanin mit N-Acyl-D-phenylalaninen verwendet.
Diese Salze werden durch die nachfolgende Formel
O O
Il Μ
(D) <^V-CH2—CH-C —Οφα) <^S—CH2-CH — C-OR1
R5— CNH NHf
Il
ο
dargestellt, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methylrest, und R2 ein Wasserstoffalom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methylrest, bedeuten.
Diese Salze sind brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung der niederen Alkylester des L-Phenylalanins.
j5 Dieses Verfahren wird vorzugweise durchgeführt, indem man einen Alkylester von DL-Phenylalanin in einem
geeigneten Lösungsmittel mit einem N-Acyl-D-phenylalanin in Berührung bringt; das Salz aus dem entsprechenden
L-Phenylalaninalkylester und dem N-Acyl-D-phenylalanin isoliert und reinigt: dieses in die entsprechenden
Komponenten zerlegt und den gewünschten L-Phenylalaninalkylester abtrennt. Die anfängliche Salzbildung
liefert ein Rohprodukt, welches eine bestimmte Menge an unerwünschtem Salz aus dem N-Acyl-D-phenylalanin
und D-Phenylalaninalkylester enthält.
Eine derartige Salzbildung ist höchst vorteilhaft, weil sie die Verwendung der N-Acylderivate von D-Phenylalanin
als Trennmittel ermöglicht, was im Vergleich zur Verwendung des L-lsomeren weniger aufwendig ist und
Kosten erspart. So braucht das gewünschte L-Isomere von Phenylalanin im Verfahren nicht gebunden zu
werden. Ferner führt die Kristallisation der D-L-Salze nach Reinigung, Zersetzung und Abtrennung zu einem
Reinprodukt, welches aus dem entsprechenden Alkylester des L-Phenylalanins besteht.
Typischerweise wird N-Acetyl-D-phenylalanin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthylenchlorid
oder Wasser, mit dem DL-Phenylalaninmethylester in Berührung gebracht, wobei ein rohes kristallines
Salz aus dem N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester erhalten wird. Dieses Salz wird aus
dem Filtrat abgetrennt, gereinigt und mit wäßriger Salzsäure zersetzt, wobei N-Acetyl-D-phenylalanin als
Niederschlag und das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters in Lösung anfallen. Nach Filtrieren wird das
Lösungsmittel im Filtrat entfernt, wobei das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters erhalten wird. Man
kann aber auch das Salz aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester in einer wäßrigen KaIiumcarbonatlösung
auflösen und mit Äther extrahieren. Hierbei bleibt das D-Amid in der wäßrigen Phase, und
der L-Ester wird in die organische Phase extrahiert. Nach Phasentrennung wird die Ätherlösung mit einem
Gemisch aus Salzsäure und Isopropanol angesäuert, um das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters
auszufällen.
Es liegt auf der Hand, daß die für das Verfahren brauchbaren Ausgangsmaterialien in Form ihrer äquivalenten
Salze benutzt werden können. Beispielsweise kann das Hydrochlorid des DL-Phenylalaninmethylesters zusammen
mit dem Natriumsalz des N-Acyl-D-phenylalanins verwendet werden.
bo Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Salz aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethy- »s
!ester mit einer höheren optischen Reinheit als bisher zu gewinnen. p|
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man dieses Salz in einer optischen Reinheit von 81,2
bis 90% im Gemisch mit dem Salz aus N-Acetyl-D-nhenylalanin und D-Phenylalaninmethylester enthaltende
Rohprodukte aus einer erhitzten Lösung in 1,2-Dichloräthan oder in einer Mischung aus 1,2-Dichloräthan und 5
b5 bis 17 Gew.-% Methanol in Gegenwart von DL-Phenylalaninmethylester oder von L-Phenylalaninmethylester
umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das rohe Salz in überraschender Weise in einer einzigen Verfahrensstufe in praktisch
reines Salz mit einer optischen Reinheit von mehr als 97% übergeführt. Ein weiterer unerwarteter Vorteil ist,
daß die gewünschte Salzmenge am Ende des Umkristallisierens nicht vermindert ist.
Beispielhaft für die mit der vorliegenden Erfindung erhältliche Verbesserung sind die Ergebnisse, welche beim
Umkristallisieren des durch Zugabe von 0,55 Mol N-Acetyl-D-phenylalanin zu 1,0 Mol DL-Piienylalaninmethylester in 5% Methanol enthaltendem 1,2-Dichloräthan gebildeten Salzes auftreten, wobei das Salz etwa 89%
N-Acetyl-D-phenylalanin · L-Phenylalaninmethylester und 11% N-Acetyl-D-phenylalanin · D-Phenylalaninmethylester enthielt Wenn das rohe Salz mit 11% L-Phenylalaninmethylester (bezogen auf das Gewicht des
rohen Salzes) in 1,2-Dichloräthan aufgeschlämmt wird, wird in einer Ausbeute von 98% dss Saiz aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester mit einer optischen Reinheit von 99% erhalten. Werden die 11 %
L-Phenylalaninmethylester durch 22% DL-Phenylalaninmethylester ersetzt, so wird in einer Ausbeute von 98%
das Salz aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester mit einer optischen Reinheit von 98%
erhalten.
Das Umkristallisieren wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man die Lösung erwärmt, beispielsweise bis
zur Siedetemperatur, und sie sodann abkühlt, um Kristallisation hervorzurufen.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, wobei die Temperaturen in °C, und
die Materialmengen, wenn nicht anders vermerkt, in Gewichtsteilen angegeben sind.
Es wurden 10,35 Teile N-Acetyl-D-phenylalanin in 40 Teilen Methanol gelöst und sodann mit 17,9 Teilen
DL-Phenylalaninmethylester behandelt. Es bildet sich unverzüglich ein Niederschlag, wonach weitere 60 Teile
Methanol zugegeben wurden. Das Gemisch wurde sodann filtriert, und der zurückbleibende Feststoff wurde mit
weiterem Methanol gewaschen und sodann getrocknet, wobei das gewünschte Salz als Rohprodukt anfiel.
4,64 Teile des rohen Salzes, welches 88,5% des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester sowie 11^% des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und D-Phenylalaninmethylester enthielt, wurden in
46 Volumteilen 1,2-Dichloräthan suspendiert und zum Sieden erhitzt. Sodann wurden 0,48 Teile DL-Phenylalaninmethylester zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 5 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei man kontinuierlich rührte. Sodann wurde es in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststoff bestand aus dem
Salz von N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester mit einer 99.1%igen optischen Reinheit. Die
Ausbeute betrug 4,54 Teile (98%).
3,09 Teile des rohen Salzes gemäß Beispiel 1 wurden in 30 Volumenteilen 1,2-Dichloräthan suspendiert, und
die Suspension wurde zum Sieden erhitzt. Sodann wurden 0,158 Teile L-Phenylalaninmethylester zugegeben,
und die erhaltene Aufschlämmung wurde etwa 5 Minuten gekocht, auf 0°C abgekühlt und 40 Minuten auf dieser
■h
Temperatur gehalten. Der durch Filtration gewonnene Feststoff war das zu 98,1% optisch reine Salz aus
if N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenyialaninmethylester. Die Ausbeute betrug 3,03 Teile (98%).
iji B e i s ρ i e I 3
ψ
4,64 Teile des rohen Salzes, welches 88,9% des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethy-
|j lester sowie 11,1% des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und D-Phenylanilinester enthielt, wurden in einem
j$ siedenden Gemisch aus 46 Volumenteilen 1,2-Dichloräthan und 9,5 Volumenteilen Methanol aufgelöst. Nach
Γ innerhalb von etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Weiteres Kühlen bei 00C führte zu einem
[•»s Feststoff, der abfiltriert wurde und aus 99% optisch reinem Salz des N-Acetyl-D-phenylalanins und L-Phenylal-
|f aninmethylester bestand. Die Ausbeute betrug 4,03 Teile (87%).
ri B e i s ρ i e 1 4
*;; 4,0 Teile des rohen Salzes, welches 81,2% des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethy-
',■'.
lester sowie 18,8% des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und D-Phenylalaninmethylester enthielt, wurden in
; 40 Volumenteilen 1,2-Dichloräthan aufgeschlämmt und auf Siedetemperatur des letzteren erhitzt. Es wurden 0,7
Teile DL-Phenylalaninmethylester zugegeben, und die Aufschlämmung wurde beim Siedepunkt weitere 5 Minu-
j. ten gerührt. Nach Abkühlen wurde durch Filtrieren ein Feststoff gewonnen, welcher aus dem gereinigten Salz
! des N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester bestand; seine optische Reinheit betrug 98,5%.
: Die Ausbeute betrug 4,02 Teile (100%).
Claims (2)
- Patentanspruch:Verfahren zur Gewinnung des Salzes aus N-Acetyl-D-phenylalanin und L-Phenylalaninmethylester mit höherer optischer Reinheit, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses Salz in einer optischen Reinheit von 81.
- 2 Hs 90% im Gemisch mit dem Salz aus N-Acetyl-D-phenylalanir. und D-Phenylalaninmethylester enthaltende Rohprodukte aus einer erhitzten Lösung in 1,2-Dichloräthan oder in einer Mischung aus 1.2-Dichloräthan und 5 bis 17 Gew.-% Methanol in Gegenwart von DL-Phenylalaninmethylester oder von L-Phenylalaninmethylester umkristallisiert.
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US05/538,091 US3983162A (en) | 1975-01-02 | 1975-01-02 | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine |
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Family Applications (1)
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-
1976
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Non-Patent Citations (1)
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Also Published As
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