DE1816993C3

DE1816993C3 - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren

Info

Publication number: DE1816993C3
Application number: DE19681816993
Authority: DE
Inventors: Lidia Warszawa Pichnej; Adam Przepalkowski; Jan Wojciechowski
Original assignee: LODZKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA LODZ PL
Current assignee: LODZKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA LODZ PL
Priority date: 1967-12-27
Filing date: 1968-12-24
Publication date: 1982-05-06
Also published as: DE1816993B2; DE1816993A1; FR1599484A; CS162665B2; SE350494B; NL6818723A; YU311968A; GB1228848A; DK136033B; CH498831A; RO55545A

Description

worin Ri eine Methyl- oder Benzylgruppe und R₂ ein gegebenenfalls halogensubstituierter, aromatischer oder ein heterocyclischer oder benzoheterocyclischer Rest ist, wobei die heterocyclischen Ringe 5- oder ogiiedrig sind und als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Phenyl-l-acyl-2-formylhydrazin der allgemeinen Formel (III)

OB,

20

CH₂COOH

CH₃

N—NH-CHO

CO

worin R) und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und das durch Acylieren eines 1-Phenyl-2-formylhydrazins der allgemeinen Formel (II)

OR,

NH-NHCHO

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (IV)

R₂COCl

oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (V)

(R₂CO)₂O (V)

worin R₂ jeweils die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt worden ist, mit Lävulinsäure in überschüssiger Lävulinsäure, in einer anderen organischen Säure oder einem organischen Lö worin Ri eine Methyl- oder Benzylgruppe und R₂ ein gegebenenfalls halogensubstituierter, aromatischer oder ein heterocyclischer oder benzoheterocyclischer Rest ist, wobei die heterocyclischen Ringe 5- oder ögliedrig sind und als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten. Einige Indolyl-3-essigsäuren der Formel I können als Arzneiwirk- stoffe mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung in der Therapie Anwendung finden.

Es sind mehrere Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I bekannt Nach einem dieser bekannten Verfahren werden Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I durch enzymatische Hydrolyse der Äthylester dieser Säuren hergestellt, die ihrerseits durch Cyclisierung- von Kondensationsprodukten entsprechender p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochloride mit Lävulinsäureäthyl- ester und nachfolgende Acylierung der dabei erhaltenen 2-Methyl-5-alkoxyindolyl-3-essigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden.

Nach einem weiteren bekannten Verfahren werden Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I durch Pyrolyse ihrer tert.-Butylester bei 210° hergestellt, die ihrerseits durch Cyclisierung der Kondensationsprodukte entsprechender p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochloride mit Lävulinsäuremethylester, Umestern der Cyclisierungsprodukte und Acylieren in Gegenwart von

Natriumhydrid oder -amid hergestd'.t werden.

Diese bekannten Verfahren sind jedoch umständlich, zeitraubend und in technischem Maßstab wegen der Anwendung von Alkalimetallhydriden oder -amiden gefährlich. Außerdem sind die Ausbeuten verhältnismä-

«55 Big gering.

Ein anderes bekanntes Verfahren zur Herstellung von (IV) lndolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I beruht

auf der Umsetzung von Lävulinsaure mit einem entsprechenden 1-ArOyI*, 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzo heteroaroyl-l(p-alkoxyphenyl)-hydrazin, das aus einem entsprechenden Hydrazon durch Hydrolyse gewonnen wurde, oder auch auf der direkten Umsetzung von Lävulinsaure mit dem fraglichen Hydrazon. Die vorherige Hydrolyse des Hydrazone ist nicht gunstig, und die direkte Umsetzung des wenig beständigen Hydrazons mit Lävulinsaure führt zu einem stark verunreinigten harzähnlichen Produkt und liefert nur geringe Ausbeuten (österreichische Patentschrift

(Π)

2 62 993); H, Yamamoto und Mitarb, Chem. Pharm. BuIL, 16/4, S, 648 bis 652,1968),

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I zu schaffen, das es gestattet, diese Verbindungen gefahrlos, auf einfache Weise, mit hoher Reinheit und in hohen Ausbeuten zu gewinnen.

Es wurde gefunden, daß sich diese Aufgabe überraschenderweise durch ein Verfahren der eingangs bezeichneten Art lösen läßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein l-Phenyl-l-acyl-2-formyIhydrazin der allgemeinen Formel III

(HD

N-NiICHO CO

worin R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und das durch Acylieren eines 1-Phenyl-2-formyIhydrazins der allgemeinen Formel II

OR₁

(Π)

worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV

R₁COCI OV)

oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel V (R₂CO)₂O (V)

worin R₂ jeweils die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt worden ist, mit Lävulinsäure in überschüssiger Lävulinsäure, in einer anderen organischen Säure oder einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, jedoch nicht über 80⁰C, in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzt.

Die Acylierung des l-PhenyI-2-formylhydrazins der allgemeinen Formel II mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei man zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol und seinen Homologen, Tetrahydrofuran, Chloroform und anderen, arbeitet und das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung erwärmt oder die Umsetzung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels, wie Pyridin, N ,N-Dirne thy !anilin oder andere tertiäre Amine, durchführt

Die Acylierung des l-Phenyl-2-formylhydrazins der

allgemeinen Formel Il mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel V wird unter Erwärmen des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in organischen Lösungsmitteln, wie beim Acylieren mit Säurechloriden der allgemeinen Formel IV oder durch Erwärmen ohne organische Lösungsmittel, durchgeführt

Die sich bei der Acylierung bildenden 1-Phenyll-acyl-2-formylhydrazine der allgemeinen Fomel III werden aus der Reaktionsmasse isoliert und gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigt

Die VerbindungskJasse der l-Phenyl-l-acyl-2-formylhydrazine ist vorbeschrieben und wird in an sich bekannter Weise erhalten [Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band X/2, Seiten 388 bis 390 (i967)l Aus diesen Verbindungen kann man 1-Phenyl-1-acyl-hydrazine durch Behandeln mit einem großen Überschuß einer konzentrierten wässerigen Salzsäurelösung herstellen [Behrend, Reinsberg, Annalen 377 (1910), Seiten 189 bis 220, insbesondere Seiten 206 bis 208].

Die I-Phenyl-l-acyi-2-formyIhydrazine der aligemeinen Formel III werden beim Verfahren der Erfindung mit der Lävulinsäure in überschüssiger Lävulinsäure oder in anderen organischen Säuren, z. B. Essigsäure, oder organischen Lösungsmitteln, wie Benzol und seine Homologen, bei erhöhter Temperatur, nicht über 80⁰C, in Gegenwart von Chlorwasserstoff kondensiert Unter den dabei herrschenden Bedingungen findet gleichzeitig die Cyclisierung des Kondensationsproduktes statt wobei die entsprechende lndolyl-3-essigsäure der allgemeinen Formel I entsteht Das Reaktionsprodukt wird, gegebenenfalls nach Einengen des Reaktionsgemisches oder nach Fällung mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, abfiltriert und dann in bekannter Weise gereinigt

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

35 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin werden zu 160 ml absolutem Benzol zugegeben. Dann gibt man 37,2 g p-Chlorbenzoesä'urechlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und 2 Stunden bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung bei der Siedetemperatur gehalten. Dann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert danach den dabei ausgeschiedenen Niederschlag ab, der anschließend getrocknet wird Man erhält 47,6 g l-(p-Chlorbenzoyl)-1 -(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin (Schmelzpunkt

102 bis 108⁰C). Das so erhaltene Produkt wird in 160 g Lävulinsäure eingerührt, worauf man in das so entstandene Gemisch 10,6 g Chlorwasserstoff einleitet und es anschließend auf 60 bis 70° C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur hält Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und der dabei ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus gleichen Teilen Petroläther und Äthyläther gereinigt. Man erhält 48,6 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-me-

thyl-5-methoxy-indoIyl-3-essigsäure (Schmelzpunkt 153 bis 155° C),

Beispiel 2 Zu 16,6 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in

80 ml absolutem Pyridin werden bei 5" C unter Rühren in 15 Minuten 14,1 g Benzoesäurechlorid zugetropft

Das Reaktionsgemisch wird unter 10⁰C abgekühlt 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und über Nacht

stehengelassen. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen, wobei sich ein öl ausscheidet, das langsam erstarrt Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert Man erhält 20 g l-(Benzoyl)-l-p-methoxyphenyI)-2-formylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C, das in 75 g Lävulinsäure gelöst wird. Diese Lösung wird mit 4 g trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, danach 2 Stunden lang auf etwa 50⁰C erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird der Niederschlag abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert Man erhält 20 g I-Benzoyl-2-methyl-S-methoxy-indolyl-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172° C.

Beispiel 3

Einer Suspension von 16,6 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in 80 ml absolutem Pyridin werden 17,5 g p-Chlorbenzoesäurechlorid unter Rühren in etwa 30 Minuten zugetropft, wonach das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen wird. Am nächsten Tag wird das Reaktionsproduktgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen. Dann wird die wäßrige Schicht abdekantiert und der ölige Rückstand aus Methylalkohol kristallisiert und getrocknet Man erhält 21,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-!- (p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin (Schmelzpunkt 129 bis 131⁰C), das in einem Gemisch aus 33 g Lävulinsäure und 3OmI Essigsäure gelöst, mit 5 g trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 3 Stunden bei 50⁰C gehalten wird. Nachher wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus gleichen Teilen Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 20,2 g l-(p-ChIorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 155° C.

Beispiel 4

83 g (l-p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin werden mit 18 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid gemischt. Das Gemisch wird dann auf 140 bis 150⁰C erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, worauf man das Reaktionsproduktgemisch erkalten iäßt und dann in einem Mörser zerreibt. Aus dem zerriebenen Reaktionsprodukt wird die p-Chlorbenzoesäure durch dreimaliges Verreiben mit jeweils 100 ml tO%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung entfernt. Dabei laugt man das Reaktionsprodukt jeweils etwa 10 Minuten lang bei einer Temperatur von 30° C aus. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Benzol gereinigt. Man erhält 11,9 g l-(p-Cnlorbenzoyl)-1-(p-methoxyphenyl)-2-formyIhydrazin (Schmelzpunkt 122 bis 125°C), das, wie in Beispiel 3, mit Lävulinsäure kondensiert und cyclisiert wird.

Beispiel 5

8,3 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin werden in 200 ml absolutem Pyridin gelöst. Dieser Lösung werden 7,2 g Isonikotinsäurechlorid unter kräftigem Rühren bei 10°C während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nachher noch 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird das Reaktionsproduktgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen und der dabei entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 10,1 g 1-(!sonikotinoyl)-1 -(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin vom Schmelzpunkt 147 bis 149° C, Das Produkt wird mit 15 g Lävulinsäure gemischt, worauf man 2 g Chlorwasserstoff einleitet, das Gemisch dann 3 Stunden bei 60⁰C hält und hierauf in 50 ml Wasser eingießt Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Aceton kristallisiert Man erhält 9,1 g 1-Isonikotinoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyI-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 bis 165° C,

Beispiel 6

83 g l-(p-MethoxyphenyI)-2-formyihydrazin werden in 30 ml absolutem Benzol suspendiert Dann wird die Suspension mit 6,5 g Brenzschleimsäurechlorid versetzt und bis zum Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung 2 Stunden zum Sieden erwärmt Am nächsten Tag wird die Lösung mit 12 g Lävulinsäure versetzt und mit 1,9 g Chlorwasserstoff gesättigt Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 5 Stunden bei 70⁰C gehalten, wonach unter vermindertem Druck Benzol abdestilliert wird.

Der Rückstand wird in Wasser gegossen, die wäßrige Schicht über dem sich abscheidenden Öl dekantiert, der Rückstand mit Aceton und Akti -.Kohle erwärmt und die dabei erhaltene Lösung filtriert Auj dem abgekühlten Filtrat wird durch Wasserzugabe ein Niederschlag

gefällt, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 11 g 1-(Furoyl-2)-2-methyI-5-methoxy-indolyI-3-essigsäive vom Schmelzpunkt 137 bis 140⁰C. Nach wiederholtem Lösen des Produkts in Aceton und Fällen mit Wasser steigt sein Schmelzpunkt auf 140 bis 142° C.

Beispiel 7

Einer Suspension von 83 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in 20 ml Benzol und 10 ml Pyridin werden unter Rühren 7,2 g Nikotinsäurechlorid bei Raumtemperatur in 15 Minuten zugetropft Das so erhaltene Gemisch wird danach noch 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nachher wird die Benzolschicht über dem ausgeschiedenen öl abdekantiert, das Öl mit 20 ml Benzol gewaschen, in Methylalkohol gelöst

und die Lösung mit Aktivkohle erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus mit Wasser verdünntem Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 1 -Nikotinoyl-1 -(p-methoxyphenyI)-2-formylhydrazin

4-, (Schmelzpunkt 139 bis 140°C).

12 g Lävulinsäure werden mit 9,5 g des so erhaltenen Produktes versetzt, worauf man in das Gemisch 1,8 g Chlorwasserstoff einleitet und es 5 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml

>o Wasser gegossen und der dabei ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält 7,8 g l-Nikotinoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 188 bis 189° C.

Beispiel 8

Eine Suspe.-sion von 8,3 g 1-(p-MethoxyphenyI)-2-formylhydrazin in Benzol wird mit 6,1 g N,N-Dimethylanilin und 9,6 g Chinaldinsäurechlorid versetzt und das

ho Reaktionsgemisch auf 50⁰C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen des Reaktiynsgemisches wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und einige Male zwecks Entfernung des N.N-Dimethylanilinhydrochlorids mit Wasser ver-

h--> rieben und abfiltriert. Der feuchte Niederschlag wird in heißem Methylalkohol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle versetzt und dann filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mit Wasser gefällt, abfiltriert und

getrocknet. Man erhält 12,8 g 1 -{Chinaldinoyl)-l-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161 C, die in 30 ml geschmolzener Lävulinsäure suspendiert werden, worauf man die Suspension mit Chlorwasserstoff in 15 Minuten sättigt und das Gemisch über Nacht stehenläßt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 3 Stunden auf 65 bis 70° C erwärmt, dann abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abftltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält 13,4 g l-Chinaldinoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C.

Beispiel 9

11,3g 1-(p-Benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazin werden in 280 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 5,7 g N.N-Dimethylanilin versetzt und auf 50°C erwärmt. Dann werden 6,6 g Nikotinsäurechlorid wahrend 30 Minuten zugetropft, worauf man das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 50⁰C hält, es dann abkühlt und den gebildeten Niederschlag abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 11,3 g 1 -(Nikotinoyl)-1 -(p-benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazin vom Schmelzpunkt 168 bis 170⁰C, die in 135 ml Benzol und 16 g Lävulinsäure suspendiert werden. Die Suspension wird mit Chlorwasserstoff bis zum Auflösen des Niederschlags gesättigt, wobei eine im Reaktionsgemisch unlösliche ölschicht entsteht, und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Von dem erkalteten Reaktionsgemisch wird das über dem öl stehende Lösungmittel abdekantiert. Dann wird das öl in 100 ml Wasser eingetragen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus gleichen Volumina Methylalkohol und Aceton kristallisiert. Man erhält 10,4 g 1-Nikotinoyl-2-methyl-5-benzyloxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C.

Beispiel 10

10.1 g l-(p-Benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazin werden in 300 ml Benzol, das 5,1g N,N-Dimethylaniiin enthält, suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 50° C erwärmt, worauf in 30 Minuten 7,4 g p-Ch!orbenzoesäurechlorid zugetropft werden. Dann wird das Reaktionsgemsich unter ständigem Rühren 3 Stunden bei 50 bis 60° C gehalten, abgekühlt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit 20 ml Benzol und 20 ml Äthylalkohol gewaschen und getrocknet Man erhält 12,4 g 1 -(p-Chlorbenzoyl)-1 (p-benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazin vom Schmelzpunkt 204 bis 206° C. Durch eine weitere Umkristallisation aus gleichen Volumina Methylalkohol und Aceton wird der Schmelzpunkt auf 207 bis 208⁰C erhöht Ein Gemisch aus 300 ml Benzol und 30 g Lävulinsäure wird mit dem oben beschriebenen

ίο Produkt versetzt, worauf man es 30 Minuten mit Chlorwasserstoff bis zum Auflösen des Niederschlags sättigt und das Reaktionsgemisch dann bei Raumtemperatur über Nacht stehenläßt. Am nächsten Tag wird es 7 Stunden auf 80⁰C erwärmt, abgekühlt, die Benzolphase,

υ zwecks Entfernen der Lävulinsäure mit Wasser gewaschen und Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus 70%igem Äthylalkohol umkristallisiert.

Man erhält 10,6 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-benzyloxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 182

-'" bis 183° C.

Beispiel 11

Man suspendiert 41,5 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in einem Gemisch aus 500 ml Benzol und

.'-. 34 g N,N-Dimethylanilin und tropft 43,7 g p-Chlorbenzoesäurechlorid bei 48 bis 50°C im Laufe von 2 Stunden zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Der nach dem Abkühlen des Reaktioisgemisches entstandene Niederschlag wird

in abfiltriert, mit 100 ml Benzol gewaschen, zwecks Entfernung von Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorid mit 400 ml Wasser verrieben, erneut abfiltriert und getrocknet. Man erhält 68,5 g !-(p-Methoxyphenyl)-l-(p-chlorbenzoyl)-2-formylhydrazin vom Schmelzpunkt 123 bis

i^ I25^CC. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 200 ml Essigsäure, 80 g Lävulinsäure und 16 g trockenem Chlorwasserstoff gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden fowie nachher bei 60° C weitere 3 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf

>n Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus gleichen Volumina Aceton und Wasser umkristallisier'. Man erhält 64,5 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelz-5 punkt154°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel (I)

sungsmitte! bei erhöhter Temperatur, jedoch nicht über 80⁰C, in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzt

CH₂COOH

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Q) Herstellung von IndolyI-3-essigsäuren der allgemeinen

ίο Formell