DE1227893B - Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeurederivaten

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DE1227893B
DE1227893B DEB80814A DEB0080814A DE1227893B DE 1227893 B DE1227893 B DE 1227893B DE B80814 A DEB80814 A DE B80814A DE B0080814 A DEB0080814 A DE B0080814A DE 1227893 B DE1227893 B DE 1227893B
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William Alan Mcfarlane Davies
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Biorex Laboratories Ltd
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Deutsche KL: 12 ο - 25
Nummer: 1227 893
Aktenzeichen: B 80814IV b/12 ο
Anmeldetag: 4. März 1965
Auslegetag: 3. November 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Glycyrrhetinsäure.
Von W h i t h a m ist über die Synthese der Nyctanthsäure aus jS-Amyrenon berichtet worden (Journ. Chem. Soc, 1960, S. 2016). Diese Synthese bedient sich der Beckmann-Umlagerung von jÖ-Amyrenonoxim (I) durch Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin. Zwei Produkte wurden erhalten, nämlich ein cyclisches Amid (II) und ein Nitril(III):
Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten
HO —N
(I) Anmelder:
Biorex Laboratories Limited, London
Vertreter:
Dr. D. Thomsen und Dipl.-Ing. H. Tiedtke, Patentanwalt, München 2, Tal
Als Erfinder benannt:
William Alan McFarlane Davies, Hf ord, Essex (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 24. März 1964 (12 273)
einer authentischen Probe von Nyctanthsäure identisch war.
W h i t h a m postulierte die Formel (II) für das Amid. Die mögliche Alternative ist die Struktur
(II)
(IV)
bei der die Stellungen der — CO- und der — NH-Gruppe umgekehrt sind; aber diese Struktur wurde ("I) ausgeschlossen, da die Hydrolyse des Amids unter 45 milden Bedingungen mit Alkali eine Aminosäure ergab. Dies zeigte die unbehinderte Natur der Carbonyl-Amid-Gruppierung im Molekül, die mit Formel (II) und nicht mit Formel (IV) vereinbar war. Nach Whithams Bericht wurde das cyclische 50 Amid in einer Ausbeute von ungefähr 77% und
Hydrolyse des Nitrils (III) mit verdünntem Alkali das Nitril in einer Ausbeute von ungefähr 20% ergab ein Produkt, das — wie gefunden wurde — mit erhalten.
609 709/337
K 1 i η ο t und V y s t r e i 1 (Coll. Czech. Comm., 27 [1962], S. 377 bis 386) berichteten, daß Allobetulonoxim einer Beckmann-Umlagerung unterliegt, wenn es mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Phosphoroxychlorid in trockenem Pyridin behandelt wird; dabei ergibt sich ein Gemisch von Reaktionsprodukten, das den von W h i t h a m erhaltenen Produkten ähnlich ist:
Hier betrug bei Anwendung von p-Toluolsulfonylchlorid die Ausbeute an cyclischem Amid 65 bis 75% und die Ausbeute an Nitril ungefähr 20 bis 25%, während bei Anwendung von Phosphoroxychlorid die Ausbeute an cyclischem Amid ungefähr 57% und die Ausbeute an Nitril ungefähr 30% betrug.
Ein ähnliches strukturelles Grundgerüst besitzt die Glycyrrhetinsäure; diese Säure bzw. manche ihrer Derivate zeigen in der medizinischen Anwendung gewisse entzündungswidrige Wirkungen, jedoch in Verbindung mit gewissen Toxizitätseigenschaften.
Die Aufgabe der Erfindung besteht daher in der Herstellung von neuen Glycyrrhetinsäurederivaten, bei deren Verabreichung als entzündungswidrige Substanzen geringstmögliche toxische Nebenerscheinungen auftreten.
Gemäß der Erfindung wird bei diesem Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen Formel
COOR
daß man in an sich bekannter Weise ein Glycyrrhetinsäure-oximderivat der allgemeinen Formel
COOR
HO-N
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Ci- bis Ce-Alkylrest ist, A und B zusammen einen 3-Oxo-4-aza-5,5-dimethyl-n-pentylenrest bilden bzw. A den ß-Cyanäthylrest und B den Isoallylrest bzw. A den /5-Carboxyäthylrest und B den 2-Aminoisopropylrest oder den Isoallylrest darstellt, in der Weise gearbeitet, der Beckmann-Umlagerung unterwirft, das Reaktionsgemisch aufarbeitet und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift.
Das Oxim des 3-Ketoglycyrrhetinsäuremethylesters wird in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Reaktion des Esters mit Hydroxylaminhydrochlond in trockenem Pyridin [vgl. K a r u η ο , J. Pharm. Soc. Japan, 58 [1938], S. 770; Takeda, ebenda, 58 [1938], S. 731).
Die Beckmann-Umlagerung der Oxime wird in an sich bekannter Weise ausgeführt, z. B. durch Reaktion mit p-Toluolsulfonylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in trockenem Pyridin. Ein cyclisches Amid (VII) und ein Nitril (VIII) werden dabei erhalten.
Die Hydrolyse des cyclischen Amids (VII), die zweckmäßig in alkalischem Medium ausgeführt wird, führt zur Bildung einer Aminosäure (IX).
Gleichzeitig findet auch eine Hydrolyse der Estergruppe statt.
Auch das Nitril (VIII) kann zweckmäßig in alkalischem Medium hydrolysiert werden, wobei die entsprechende Carbonsäure (X) gebildet wird. Hierbei wird ebenfalls die Estergruppe verseift.
Wenn hierbei Glycyrrhetinsäure genannt wird, sind damit beide Isomeren, nämlich die 18a- und die 18/S-Form, gemeint.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als entzündungshemmende Mittel verwendet und zeichnen sich gegenüber bekannten, strukturähnlichen Stoffen durch ihre geringe Toxizität aus.
Die ablaufenden Reaktionen werden durch das folgende Schema veranschaulicht:
COOCH3
HO-N
COOCH3
(VI)
(VII)
(VIII)
COOH
COOCH3
COOH
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen gute entzündungshemmende Wirkungen bei vergleichsweise niedrigen Toxizitätswerten.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Beckmann-Umlagerung des 3-Oximino-ll-oxolS^-olean-ll-en-SO-carbonsäuremethylesters
Eine kalte Lösung von 16 g p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ecm trockenem Pyridin wird zu einer Suspension von 20 g reinem 3-Oximino-ll-oxo- 1S β - olean -12-en-30- carbonsäuremethylester (vom Fp. 288 bis 289 0C) in 100 ecm trockenem Pyridin zugegeben. Nachdem man ungefähr 5 Minuten bei Raumtemperatur unter gelegentlichem starkem Rühren stehengelassen hat, erhält man eine klare Lösung.
Nach 16 Stunden wird die gelbe Lösung auf O0C abgekühlt, vorsichtig mit Eis behandelt, um das überschüssige p-Toluolsulfonylchlorid zu hydrolysieren, in ein in einem Scheidetrichter befindliches Gemisch aus 200 ecm konzentrierter Salzsäure, 400 ecm Eiswasser und ungefähr 200 ecm Chloroform gegossen und das Ganze gründlich geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 200 ecm 2 n-Salzsäure, 200 ecm Wasser,
200 ecm 2 n-Natriumcarbonatlösung und nochmals mit 200 ecm Wasser gewaschen.
Die Chloroformlösung wird dann mit 0,5 g Aktivkohle einige Minuten gekocht, abgekühlt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird dann in ungefähr 100 ecm siedendem Äthanol aufgenommen und die Lösung langsam auf 00C abgekühlt. Farblose Kristalle des cyclischen Amids (VII), nämlich von Sb-Aza-A-homo-ll-oxolSß-olean-li-en-SO-carbonsäuremethylester, scheiden sich ab und werden unter Saugen abfiltriert; Ausbeute 13 g. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 100 ecm siedendem Äthylacetat extrahiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Weitere 2,3 g des unlöslichen cyclischen Amids (VII) werden erhalten.
Die gesamte Ausbeute an cyclischem Amid (VII), die 15,3 g beträgt und ungefähr 76% der theoretischen Ausbeute darstellt, wird in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle gekocht, abfiltriert und unter weiterem Erhitzen zum Sieden mit heißem Wasser behandelt, bis Kristallisation beginnt. Nach Abkühlung scheidet sich das cyclische Amid aus in Form von farblosen hexagonalen Platten mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 282°C; Ausbeute 14,0 g; [a]f = + 173±1° (c = 1% in Chloroform). Infrarotabsorption (»Nujol muli«): 3220 (NH), 1722 (Ester-CO), 1662 und 1655 (Amid-CO und CO von α,β-ungesättigtem Keton) und 1620 (C = C). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und löslich in Äthanol und Chloroform.
Analyse: C31H47NO4 (Molekulargewicht 498)
Berechnet... C 74,8, H 9,5, N 2,8%;
gefunden ... C 75,0, H 9,6, N 2,9%.
Der oben erhaltene Äthylacetat-Extrakt enthält das Nitril (VIII), nämlich S-Cyan-S^-seco-ll-oxo-18/S-olean-4(23),12-dien-30-carbonsäuremethylester. Die Lösung wird durch eine Säule von Kielsäuregel durchlaufen gelassen und das Nitril mit Äthylacetat eluiert. Damit werden 2,5 g reines Nitril (VIII) erhalten, was einer Ausbeute von 13% der Theorie entspricht. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat— Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) wird das Nitril in Form von farblosen Nadeln erhalten, die bei 190,5 bis 191°C schmelzen; [a]l° = + 157,5±1° (c = 1% in Chloroform). Infrarotabsorption (»Nujol muli«): 2250 (CN) und 905 (H2C = C).
Analyse: C31H45NO3 (Molekulargewicht 480)
Berechnet ... C 77,6, H 9,5, N 2,9%;
gefunden ... C 77,7, H 9,4, N 3,0%.
Beispiel 2
Beckmann-Umlagerung von 3-Oximino-ll-oxo-18/3-olean-12-en-30-carbonsäuremethylester
55
20 g S-ß
säuremethylester (vom Fp. 290 bis 2910C), werden in 100 ecm wasserfreiem Pyridin suspendiert und mit einer Lösung von 16 g p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ecm wasserfreiem Pyridin gemischt. Nach Verlauf von 5 Minuten, wobei gelegentlich stark gerührt wurde, wird die erhaltene klare Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen, dann ab-
35 gekühlt, mit 200 g Eis und 400 ecm 5 n-Salzsäure gemischt und mit 200 ecm Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und darauf mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne abgedampft. Der feste Rückstand wird mit heißem Äthylacetat verrieben und der unlösliche Teil abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. So erhält man 15,3 g 3b-Aza-A-homoll-oxo-lSjS-olean-n-en-SO-carbonsäuremethylester (VII), der bei 282 bis 283° C schmilzt; [a] S0 = +173±1° (c = 1% in Chloroform).
Analyse: C31H47NO4 (Molekulargewicht 498)
Berechnet ... C 74,8, H 9,5, N 2,8%;
gefunden ... C 75,0, H 9,6, N 2,9%.
Der erhaltene Äthylacetat-Extrakt (s. oben) wird in eine Kieselsäuregel-Kolonne eingeführt und mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat— Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) umkristallisiert, wodurch sich 2,9 g S-Cyan-S^-seco-ll-oxo-lS/S-olean-4(23),12-dien-30-carbonsäuremethylester (VIII) ergeben, der bei 190 bis 1910C schmilzt; [α]1° = +158±1° (c = 1% in Chloroform).
Analyse: C31H45NO3 (Molekulargewicht 480)
Berechnet ... C 77,6, H 9,5, N 2,9%;
gefunden ... C 77,7, H 9,4, N 3,0%.
Beispiel 3
Beckmann-Umlagerung von 3-Oximino-ll-oxolSa-olean-n-en-SO-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 20 g S-Oximino-ll-oxo-lSa-olean-12-en-30-carbonsäuremethylester (vom Fp. 291 bis 292°C) und 16 g p-Toluolsulfonylchlorid in 150 ecm wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gehalten. 200 g Eis und 400 ecm 5 n-Salzsäure werden dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit 200 ecm Chloroform geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und darauf mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nachdem die Lösung des Rückstandes in Methanol mit Aktivkohle geklärt worden ist, gibt die Kristallisation 15 g
50 bonsäuremethylester (VII), der bei 293 bis 294° C schmilzt; [a]i° = +109±l°.
Analyse: C31H47NO4 (Molekulargewicht 498)
Berechnet ... C 74,8, H 9,5, N 2,8%,
gefunden ... C 75,1, H 9,5, N 2,9%.
Der Rückstand der methanolischen Mutterlauge wurde auf Tonerde chromatographisch aufgearbeitet unter Verwendung von Methylenchlorid als EIuierungsmittel. Kristallisation des Hauptbestandteils aus Äthylacetat—Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) gibt 3,5 g 3-Cyan-3,4-seco-ll-oxo-18a-olean-4(23), 12 - dien - 30 - carbonsäuremethylester (VIII); Schmelzpunkt 197 bis 1980C; [a}%° = +96,5±1°.
Analyse: C31H45NO3 (Molekulargewicht 480)
Berechnet ... C 77,6, H 9,5, N 2,9%;
gefunden ... C 77,7, H 9,4, N 3,0%.
Beispiel 4
Die Einengung dieser Lösung ergibt 15 g 3b-Aza-
Beckmann-Umlagerung von 3-Oximino-ll-oxo-18/?-olean-12-en-30-carbonsäure
Eine Suspension von 30 g 3-Oximino-ll-oxo-18/?-olean-12-en-30-carbonsäure (vom Fp. 314 bis 315° C) in 200 ecm wasserfreiem Pyridin wird mit einer Lösung von 35,5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 100 ecm wasserfreiem Pyridin bei 5°C behandelt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und nach weiteren 16 Stunden mit 300 g Eis und 600 ecm 5 η-Salzsäure behandelt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 10 Minuten mit einem Gemisch aus 100 ecm 1 n-Natriumhydroxydlösung und 60 ecm Äthanol zum Sieden erhitzt, mit 500 ecm Wasser verdünnt, auf den Siedepunkt erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol und Toluol aufgelöst. säure in Form eines kristallinen festen Körpers, der oberhalb 3500C schmilzt; [a]i° = +186+1° (c = 1% in Chloroform).
Analyse: C30H45NO4 (Molekulargewicht 484)
Berechnet ... C 74,5, H 9,4, N 2,9%;
gefunden ... C 74,6, H 9,4, N 2,8%.
Beispiel 5
Beckmann-Umlagerung von 3-Oximino-ll-oxo-18ct-olean-12-en-30-carbonsäure
Man geht von 3-Oximino-ll-oxo-18a-olean-12-en-30-carbonsäure aus und gebraucht die gleiche Methode, wie sie im Beispiel 4 beschrieben ist. Man erhält dann Sb-Aza-A-homo-Sa^l-dioxo-lSa-olean-12-en-30-carbonsäure, die oberhalb 3500C schmilzt; [αγο = +i22 ±1° (c = 1% in Chloroform).
Analyse: C30H45NO4 (Molekulargewicht 484)
Berechnet ... C 74,5, H 9,4, N 2,9%;
gefunden ... C 74,2, H 9,4, N 3,1%.
Beispiel
Hydrolyse von 3-Cyan-3,4-seco-ll-oxo-18a-olean-4(23),12-dien-30-carbonsäuremethylester
COOCH3 COOCH3
0,765 g des Cyanesters werden in 20 ecm einer 20%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Äthanol gelöst und unter Rückfluß auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, mit 2 n-Salzsäure angesäuert, und die sich abscheidende rohe Dicarbonsäure der obigen Formel wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 1000C getrocknet. Sie wird durch Auflösung in heißem Äthanol-Methylenchlorid-Gemisch (1 : 1) und durch Einengen der Lösung
HOOC
vermittels Destillation gereinigt, worauf farblose Nadeln von 3,4-Seco-ll-oxo-18a-olean-4(23),12-dien-3,30-dicarbonsäure (0,65 g) erhalten werden, die einen Schmelzpunkt von ungefähr 350° C (Zersetzung) hat; [α]!? = +64,5±1° (c = 1% in Dimethylformamid).
Analyse: C30H44O5 (Molekulargewicht 485)
Berechnet
gefunden
C 74,35, H 9,15%;
C 73,9, H 9,2%.
B ei sp i e 1
Hydrolyse von
COOCH3
COOH
$09 709/337
5 g des Lactams werden in einer heißen Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 25 ecm Äthylenglykol gelöst und 4 Stunden bei 1900C (Badtemperatur) in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ecm Wasser verdünnt, und 100 ecm 2 η-Salzsäure werden unter Rühren zugegeben. Das rohe Aminosäure-hydrochlorid der obigen Formel wird abfiltriert, mit 2 n-Salzsäure gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt wird mit ungefähr 500 ecm Wasser und 0,5 g Aktivkohle 5 Minuten zum Sieden erhitzt, das Gemisch filtriert und eine 10%ige Natriumchloridlösung zum heißen Filtrat zugegeben, bis das Hydrochlorid sich auszuscheiden beginnt.
IO Nach Abkühlung' auf 00C wird der feste Stoff abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Eine weitere Kristallisation aus Äthanol—Äther ergibt 4-Amino-3,4-seco-ll-oxo-18a-olean-12-en-3,30-dicarbonsäure in Form eines farblosen festen Körpers, der nach Trocknung einen Schmelzpunkt von 238 bis 2400C (Zersetzung) hat; [a]V = +19±1° (c = 1% in Methanol).
Analyse: C30H4SClNO5 (Molekulargewicht 538,2)
Berechnet ... C 66,9, H 9,0, Cl 6,6, N 2,6%;
gefunden ... C 66,6, H 9,0, Cl 6,2, N 2,7%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen Formel
    COOR
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein Ci- bis Ce-Alkylrest ist, A und B zusammen einen 3-Oxo-4-aza-5,5-dimethyl-n-pentylenrest bilden bzw. A den /S-Cyanäthylrest und B den Isoallylrest bzw. A den /i-Carboxyäthylrest und B den 2-Aminoisopropylrest oder den Isoallylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Glycyrrhetinsäure-oximderivat der allgemeinen Formel
    COOR
    HO —N
    der Beckmannschen das Umlagerung unterwirft, Reaktionsgemisch aufarbeitet und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift.
    609 709/337 10.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEB80814A 1964-03-24 1965-03-04 Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeurederivaten Pending DE1227893B (de)

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