DE2155857A1 - Neue chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2155857A1
DE2155857A1 DE19712155857 DE2155857A DE2155857A1 DE 2155857 A1 DE2155857 A1 DE 2155857A1 DE 19712155857 DE19712155857 DE 19712155857 DE 2155857 A DE2155857 A DE 2155857A DE 2155857 A1 DE2155857 A1 DE 2155857A1
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DE19712155857
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English (en)
Inventor
Henri; Vrancea Serge Dr. med.; Paris Brisson
Original Assignee
Laboratoires Biosedra, Malakoff (Frankreich)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte
DipL-l.rj. : ·"; ,\us Dr.-i ι. j :.-.... „ /h
8 München Vj, Uiis.^t..^nü.i. 42
Δ ILJ 3S3/Mi/fi/le C/B
Brit. Aiim. Mr. 55 6 S) 5
vom 11.11.1970
LABOiIAiLOIRL1S BIOSEDRA
42, Av. Augustin Dumont
92 - HALAKOii1]?1, Frankreich
Heue chemische Verbindungen und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe therapeutisch wertvoller chemischer Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese G-ruppe ist die der iJ- (substituierten Piperazino) b-Chloro-oalicylamide der allgemeinen Formel
CO-N \ - R2 (I)
N OR1
I ί
οι V /
209821/1064
Worin R, Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder den liicotinoylrest bedeutet und R2 ein niedriger Alkylrest, e4a» -CH2-CH2OH, -CH2-CHOH-CH5, -CHg-COOAlkyl, -CH2-COHH2 -Root, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedrige Alkyle substituierte Phenylgruppe, ein gegebenenfalls durch Halogenatome, niedrige Alkyle oder eine Hydroxylgruppe substituierter
-Rest Benzoylrest oder ein lTicotinsäureester (Ist.
In der folgenden Tabelle I sind Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben:
Tabelle I
Verbindung
Nr.		 Rl R2 Schmelzpunkt
(°C)
1
1600		 H CH3 160
2
1601		 H GT. 182
3 (Beisp. 3)
1602		 H -CH2-CHOH-CH5 148 - 150
4 (Beisp. 1)
1603		 H -CH2-COOC2H5 148 - 149
5
1604		 H CH3
GH3 		208
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ffa"belle I (Fortsetzung)
Verbindung
Nr.		 2) < -CO- Ri -CH2-CO-NH2 S chmelzpunkt
(0C)
b
IbOb		 -CO- H -CH0-GOO-G0H1-
<- <- j 		294 - 29b
7
I0O7		 -CO- H r .-Gl 220 - 223
8 (Beisp.
lb09		 -GO- -OH3 134
9
lblü		 Q -GH2- CH - GH5
OCO-/ \		 127
10
lbll		 143
11
Ibl2		 hygroskopisches
Chlorhydrat
12
IbI;:		 119-120
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Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung des Chlorids der substituierten 5-Chlor-Salicysäure mit dem entsprechend substituierten Piperazin gemäß der Gleichung
COCl
00R1+ HN.^ V -R? ^- (I)
hergestellt. I1Ur den Fall, daß der Rest Rp eine alkoholische Gruppe enthält, wird der Rest nach der Kondensation des nicht substituierten Piperazine mit dem Chlorid der 5-Chlor-Salicylsäure verzeigt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Beispiel 1
F-^.-(Athylacetat)-Piperazinq7-5-Chlor-Salicylamids (Verbindung Nr. 4) ρ Herstellung.
P Zu einer Lösung von 242 g N-Piperazino-Äthyl-Acetat in 2.500 ml Pyridin gibt man in kleinen Anteilen innerhalb von 10 Minuten etwa 264 g des Chlorids der 5-ChIor-Salicylsäure. Man läßt in Kontakt bei Zimmertemperatur während 10 Minuten. Die [Demperatur steigt auf 50°. Man erwärmt auf dem siedenden Wasserbad während einer halben Stunde, dann zwei Stunden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gibt 5*5 1 Chloroform hinzu. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer 10 fa-igen Natriumbikarbonätlösung, dann mit V/asser bis zu einem neutralen ρττ. Man entfärbt die Chloroformlösung mit 5 g Aktivkohle. Man filtriert, trocknet über Sulfat, dampft das Chloroform ab. Das Produkt wird aus 500 ml absolutem ethanol kristallisiert. Man erhält so 320 g des Amids. F = 148 - 14y°0.
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.Beispiel 2
Herstellung des Nieotinsäureesters der vorhergehenden Verbindung (Verbindung Nr. 8).
Man vermischt innig 117 g N-^l-(Athylacetat) -Piperazine»/-5-Chlor-Salicylamid und 114,8 g Nicotinsäureanhydrid. Man erwärmt aui" dem Ölbad auf eine Innentemperatur zwischen 145 tmd 160 . Man beläßt bei dieser Temperatur etwa 2 Stunden. Das erhaltene 01 wird noch heiß in 2 1 Chloroform gegossen. Man filtriert die Lösung zur Entfernung des Unlöslichen. Die lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, dann mit einer 10 %-igen Natriumkarbonatlösung und dann mit Wasser bis zu einem neutralen pH gewaschen. Man filtriert, trocknet mit Sulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 115 g Nicotinsäureester (umkristallisiert aus Isopropylalkohol). Fp = 134 0.
Beispiel 3
Herstellung von N-/l-(2<-Hydroxy-Propyl)-Piperazino-/ 5-0hlor-Salicylamid (Verbindung Mr. 3).
üiine Lösung von 2y g N-Piperazino-5-Ohlor-Salicylamid in 580 ml Methanol wird unter Rühren zum Rückfluß gebracht. Man gibt dann Tropfen für Tropfen während etwa 30 Minuten 70 g Propylenoxyd zu. Man läßt eine halbe Stunde unter Rühren am Rückfluß. Man kühlt, verdampft das Methanol und erhält 31,5 g Rohprodukt. Dieses Produkt ergibt durch Umkristallisieren aus 450 cm Athylacetat 23 g N-/l.-(2<-Hydroxy-Propyl)-Piperazino7-5-0hlor-Salicylamid. i'p = 148 - 150° .
Beispiel 4
Herstellung des Di-Nieotinsäureesters der vorstehenden Verbindung (Verbindung Nr. 11).
Man mischt innig 10,5 g N-Ä-^-Hydroxy-Propyl)-Piperazino/
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.-S-Chlor-Salieylamid und 22,3 g Nicotinsäureanhydrid. Man erwärmt während 3 Stunden auf dem Ölbad auf eine Innentemperatur von 165°. Bas erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml 2n Äthanol-Chlorwasserstoff aufgenommen und diese Lösung wird unter Rühren in 600 ml Methyläthylketon gegossen. Das Chlorhydrat fällt aus. Man filtriert und trocknet unter Vakuum» Das Rohprodukt wird in 30 ml absolutem Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Produkt wird in 500 ml Methyäthylketon zur Ausfällung gebracht. Man erhält 8f5 g des sehr hygroskopischen Chlorhydrats.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen eine Reihe interessanter pharmakodynamisehe: Eigenschaften, welche sie wertvoll für die Humantherapie machen. Diese Eigenschaften werden im folgenden kurz beschrieben:
Jm allgemeinen besitzen diese Substanzen eine äntl-inflamma-' torische und analgetische Wirkung an der Ratte (Tests: Carraghenine, Dextran, Leichenstarrheit, p-Phenyl-Benzochinon, Rande.] 1-Selitto, Wärmeplatte). Die Produkte Hr. 3» 8 und 11 sind die wirksamsten bei diesen Tc ts.
Die i.v. Injizierung des Produkts Nr. 8 hat ein rapides Verschwinden (perte) des Haltungs-Reflexes (reflexe de posture), jedoch nur kurzzeitig, zur Folge; Beim Erwachen zeigen die^e Tiere normale Bewegungen, ohne "trunkenes" (ebrieuse)Verhalten* Da? Produkt Nr. 11 verlängert signifikant die Zeit des Hexobarbital-Schlafs bei der Maus, jedoch ist das Erwachen der Tiere nicht vom trunkenen Verhalten begleitet.
Beim anästhesierten Hund verringert ein feil äer injizierten Substanzen vorübergehend den arteriellen Druck«
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Die im folgenden angegebenen DL 50 wurden in mg/kg bei der Maus bestimmt:
Tabelle II
Produkt Nr, i.p. Verabreichung i.v. Verabrei chung
3
8
11		 750
1.500
800		 211
200
86
Bei der klinischen Prüfung haben diese Verbindungen eine günstige Wirkung bei Bheumatismus, Phlebitis und Thrombophlebitis gezeigt. Die Substanzen Nr. 8 und 11 ergaben auch günstige Ergebnisse beim Erwachen nach Verabreichung)Barbituraten.
Die Indikationen dieser Verbindungen sind daher die Behandlung von Arthritis, verschiedenen Algien (algies), von Hyperpyrexie und dergleichen.
Die angewandten Dosierungen bei oraler Verabreichung sind 1-2 g täglich, Je nach Alter, Gewicht und Schwere des pathologischen Bildes. Es sind vorgesehen: Injizierbare Formen, Pastillen, Geleesv(gelule), Suppositorien, Sirup, Pomaden oder Apfelprodukt - Form Ipomage). Sehr gute Ergebnisse wurden durch intravenöse Perfusion dieser Produkte erzielt, welche bei Dosierungen von 300 - 500 mg während 10 - 15 Minuten einen Schlaf mit Muskelrelaxation bewirken.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    IJeue chemische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß es N-(substituierte Piperazino)-5-Chlor-Salicylamide der- allgemeinen Formel 1
    (D \ ^ S
    sind, worin R-, 'Wasserstoff einen niedrigen Alkyl- oder den Nicotinoylrest bedeutet und worin Rp ein niedriger Alkyrest, -CH2-GH2OH1 -CH2-OHOH-CH3, -CHg-COOAlkyl, -GH2-COHH2, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedrige Alkyle substituierte Pheiiylgruppe, ein gegebenenfalls durch Halogenatome, niedrige Alkyle oder eine Hydroxylgruppe substituierter Benzoylrest oder ein ITicotinstlureester-Rest ist,
  2. 2. Yerfahrem zum Herstellen der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chlorid der durch R1 substituierten Salicylsäure mit dem den Substituenten Hp tragenden Piperazin zur Reaktion bringt.
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DE3315424A1 (de) * 1983-04-28 1984-12-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0968200A1 (de) * 1997-02-24 2000-01-05 ZymoGenetics, Inc. Calcitonin-mimetika
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