DE2065312C3 - Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2065312C3 DE2065312*A DE2065312A DE2065312C3 DE 2065312 C3 DE2065312 C3 DE 2065312C3 DE 2065312 A DE2065312 A DE 2065312A DE 2065312 C3 DE2065312 C3 DE 2065312C3
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Description

X-SO2-CH2-CH2-Z
(H)
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Ammoniak erhalten werden.
Hierbei wird jeweils die Chlorverbindung bevorzugt. Das Ammoniak kann als solches, d. h. gasförmig oder flüssig, oder gelöst in Wasser und/oder organischem Lösungsmittel verwendet werden; gcwünschtenfalls kann das Ammoniak auch in Form seiner Säureadditionssalze vorliegen, wobei auch Suspensionen eingesetzt werden können. Die Umsetzung kann bei Normaldruck durchgeführt werden, jedoch ist ein höherer Druck zu bevorzugen. Die Verwendung von Katalysatoren, wie z. B. NaJ, Cu2Cl2 oder NH4J, ist zweckmäßig.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können beispielsweise durch Umsetzung von Piperidin oder Pyrrolidin mit einem Halogenäthylsulfonylhalogenid erhallen werden.
Die Erfindung betrifft Aminoälhansulfonylderivate der allgemeinen Formel I
X — SO2 — CH2 — CH2 — Y
(D
55
in der X cine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe und Y eine Amino- oder Nicolinoylaminogruppe bedeutet, deren pharmazeutisch wirksame, nichttoxische Siiureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind neu. Sie sind als Pharmazcutika, insbesondere als Analgctika, anwendbar, außerdem haben sie eine antilipcmischc, d. h. den Cholestcrinspiegcl senkende Wirkung und sind daher auch als Heilmittel für die Atherogencsc anwendbar. Die erfindungsgcmäßen Verbindungen enthalten die Grundstruktur des Tau-
Beispiel 1
(X = Piperidino, Y = NH2)
10 g der Verbindung der allgemeinen Formel Il (Z = Cl) werden mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem Autoklav in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat wird mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Fp. 205 bis 206" C. Einzelheiten der Umsetzung sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:
Tabelle Tabelle 3
Ammoniak Rcak- Tem- Aus- Verwendeter
linns- peralur beute Katalysator
zeit
IhI ( C) (%l
Wasserfreies 5 100 28 NaJ (0,45 g)
Ammoniak
Wasserfreies 5 100 33 Cu2Ci2(KOg)
Ammoniak
Na,CO., (10 u) 8 MO 30 Cu1Cl, (0.4 g)
und 28%igcs"
NH4OH(20ml)
Die gleichen Umsetzungen wurden mit der Brom- und Jodverbindung der allgemeinen Formel Il durchgeführt; hierbei waren die Ausbeuten etwas kleiner. Ebenfalls wurde festgestellt, daß die Abwesenheit von Katalysatoren zu geringeren Ausbeuten führt.
Eine abgeänderte Ausführungsform besteht darin, daß 10 g der Chlorverbindung der allgemeinen Formel II mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem Autoklav in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden, das Gemisch im Autoklav mit Salzsäure angesäuert, der Miederschlag abgesaugt, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten wird. Fp. 173 bis 185" C (Zersetzung unter Aufschäumen). Wird dieses Produkt mit Alkali behandelt, so erhält man in hoher Ausbeute die freie Base.
Beispiel 2
(X = Pyrrolidino, Y = NH2)
10 g der Verbindung der allgemeinen Formel Il (Z = Cl) werden mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat in einem Autoklav unter Erhitzen in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid erhalten wird. Wird dagegen das Filtrat mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht (pH-Wert etwa 9), mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt eingedampft und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, so erhält man die freie Base. Man kann auch so vorgehen, daß man das Filtrat mit Natriumcarbonat alkalisch macht, im Vakuum bis zur Trockne eindampft und den Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei ebenfalls die freie Bast erhalten wird. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Produkte sind in Tabelle 2, Einzelheiten dci Umsetzung in Tabelle 3 zusammengestellt:
Tabelle 2
Ip der freien Hase
Pyrrolidino 170 173 C
1·"ρ· des Hydrochlorids
320 322 C
(Verfärbung und
Zersetzung) Ammoniak
Renk- Tem- Aus- Katalysator
lions- peratur beuten
zeit
(h) ( C)
Wasserfreies 5 100 40 NaJ (0,45 g)
Ammoniak
(20 g)
Wasserfreies 5 100 41 Cu2Cl2(I1Og)
Ammoniak
(20 g)
,5Na2CO3(IOg) 8 100 32 Cu2CI2 (0,4 g)
und 28%iues
NH4OH (20 ml)
Werden die vorstehenden Umsetzungen mit dem entsprechenden Bromid (Z = Br) oder Jodid (Z = J) als Ausgangsstoffe durchgeführt, so sind die Ausbeuten etwas niedriger. Die Abwesenheit von Katalysatoren führt ebenfalls zu einer Senkung der Ausbeuten.
Die Herstellung der Aminoverbindungen durch Ammonolyae der entsprechenden Halogenide wurde vorstehend beschrieben. Das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel 1, in der Y eine Aminogruppe bedeutet, kann auch durch Desacylierung der entsprechenden Acylamino- oder Acyliminoverbindunj; dargestellt werden. So können die Verbindungen der • allgemeinen Formel I, in der Y eine Aminogruppe bedeutet, durch Hydrolyse oder Hydrazinzersetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IH
X-SO2- CH2 — CH2 — R
(III)
Alle Produkte bilden farblose Kristalle.
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hai und R eine Acylamino- oder Acyliminogruppc bedeutet, hergestellt werden.
Als Acylaminogruppcn können aliphatischc Acyl· aminogruppen, wie ζ. B. die Acetylamino- oder Propionylaminogruppe, und aromatische Acylaminogruppen, wie z. B. die Benzoylamino- oder Nicotinoylaminogruppe, vorteilhaft eingesetzt werden. Von der Acyliminogruppen ist die Phthaliminogruppe brauchbar.
Bei der Hydrolyse können an sich bekannte Hy drolysetechniken, z. B. unter Verwendung von Säure Natrium, Natriumalkoholatcn, Alkalihydroxiden odei Alkalicarbonaten, erfolgreich angewendet werden. Dii Verwendung von Alkalihydroxiden, insbesondere dii Verwendung von konzentrierten NaOH- oder KOH Lösungen, ist zu bevorzugen.
Bei der Desacylierung durch Hydrazinzersetzung wird Hydrazinhydrat der Verbindung der allgemeiner Formel III in Äthanol oder Methanol zugesetzt unc das Gemisch mit Salzsäure behandelt, was zu dem ge wünschten Produkt führt. Selbstverständlich könncr auch andere und modifizierte Verfahren mit Vortci angewendet werden.
Die bei dieser Methode verwendeten Ausgangs stoffe der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neu< Verbindungen und werden beispielsweise durch Um setzung von Piperidin oder Pyrrolidin mit dem ent sprechenden Acylaminoäthansulfonylhalogenid crhal ten.
Diese Desacylierungsmethode wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert:
Beispiel 3a
(X = Piperidino, Y = NH2)
Zu 42 g einer Verbindung der allgemeinen Formel III (X = Piperidino, R = Phthalimino) werden 200 ml Natronlauge (30 g NaOH/10ü ml OH2) zugesetzt; das Gemisch wird 3 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen, dann unter Eiskühlung mit konz. HCl angesäuert und mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht. Die sich dabei abscheidenden Kristalle werden einer weiteren Reinigung unterzogen. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, der is Extrakt eingedampft, der erhaltene Rückstand mit den zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt und wiederholt aus Chloroform umkristallisieri, wobei 10 g des gewünschten Produkts erhalten werden (farblose Nadeln, Fp. 205 bis 207"C).
Analyse für C7H16N2O2S:
Berechnet ... C 43,75, H 8,33, N 14,58%;
gefunden C 43,80, H 8,28, N 14,41%.
Die analogen Umsetzungen werden unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel IU durchgeführt, wobei R Benzoylamino- bzw. Acetylaminogruppen bedeutet. Hierbei werden 4 bzw. 2 g des gewünschten Produkts erhalten. Entsprechende Produkte können auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden, wenn R die Propionylamino- bzw. Nicotinoylgruppe bedeutet.
Die so erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls durch Behandeln mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Dieses überführen in die Salze kann aucli zur Reinigung der rohen Reaktionsprodukte ausgenutzt werden. Beispielsweise wird das Rohprodukt in das Salz umgewandelt und das Salz in die freie Base zurückgeführt, welche dann als reine Verbindung erhalten wird. Eine solche Ausfuhrungsform besteht darin, daß das auf vorstehende Weise erhaltene rohe Reaktionsprodukt unter Eiskühlung mit konz. HCl behandelt, worauf mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht und das Gemisch im Vakuum eingeengt wird, wobei das Hydiochlorid (Fp. 173 bis 185° C) erhalten wird, das dann, mit Alkali behandelt, zum reinen Produkt (Fp. 205 bis 2070C) führt.
Beispiele für die Hydrazinzersetzung sind nachstehend ange^'ben:
HCl auf einen pH-Weri von etwa 1 eingestellt, weitere 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und, wenn es zur Entfernung des ausgefallenen Phthalhydrazids heiß genug ist, filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten wird. Das Filtrat kann auch mit Na2CO., alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft werden, worauf der Rückstand mit warmem Methanol extrahiert und der Extrakt stark gekühlt und zur Abtrennung der abgeschiedenen Masse filtriert wird. Das Methanol wird aus dem Filtrat abgezogen, und der Rückstand wird wiederholt aus Chloroform umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (farblose Nadeln^Fp. 205 bis 207° C. Ausbeute 1,8 g). Dieses Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 3 a erhaltenen Produkt.
Beispiel 4a
(X = Pyrrolidino, Y = NH2)
Zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III (X = Pyrrolidino, R = Phthalimino) wird Natronlauge (30 g NaOH/lOOml OH2) zugesetzt und das Gemisch 3 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird unter Eiskühlung mit konz. HCi angesäuert, mit Na2CO3 auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat oder mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird eingedampft, der Rückstand mit den abfiltrierten Krislallen vereinigt und das Gemisch wiederholt aus Wasser umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Einzelheiten dieser Umsetzung sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Die analogen Umsetzungen werden unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel IH (R = Benzoylamino bzw. Acetylamino) durchgeführt, wobei ebenfalls die gewünschten Produkte erhalten werden. Einzelheiten sind Tabelle 5 zu entnehmen.
Die Ergebnisse der Elementaranalysen der so erhaltenen Produkte sind in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle
(allgemeine Formel Hl) Fp.
Ausbeute Umkristallisation aus
Pyrrolidino 170—173°C 2,5 g Wasser
Es wurden 80 ml Natronlauge verwendet. Sämtliche Produkte bilden farblose Kristalle.
Beispiel 3b
(X = Piperidino, Y = NH2)
Zu 10 g einer Verbindung der allgemeinen Formel III (X = Piperidin und R = Phthalimino) werden 100 ml Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wird mit 1,6 g Hydrazinhydrat (etwa 100%) 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mil 6o Pyrrolidino
Tabelle 6
Summcnformel
Berechnet (% C
Tabelle 5 R Menge an
verwendeter
Verbindung (111)		 Aus
beute
X Benzoylamino
Acetylamino		 10g
10 g		 3,5 g
3,0 g
Pyrrolidino
Pyrrolidino		 Gefunden C
C H N
n ν
Pvrrolidino
C0H14N2O2S
40.45
7,87 15.73
40.32
7.91
15,88
Beispiel 4b (X = Pyrrolidino. Y = NIl2)
Zu der Verbindung der allgemeinen Formel IM (X = Pyrrolidino, R = Phllialimino) werden etwa 5 bis 8 Volumteile Äthanol zugesetzt, dann wird die 1,1 fache molare Menge an Hydrazinhydrat (elwa 100%) zugesetzt und das Gemisch unlcr Rühren auf einem Dampfbad elwa 3 Stunden unlcr Rückfluß erhitzt. Dann wird mit HCl auf einen pH-Wert von etwa I eingestellt und weitere 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Phthalhydrazid wird durch Filtration abgetrennt, wenn das Gemisch noch heiß ist, und das Filtrat anschließend gekühlt, wobei sich das Hydrochlorid des gewünschten Produkts abscheidet. Dieses wird durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigt. Einzelheiten enthält Tabelle 7. Die Ergebnisse der F.lementaranalysc sind in Tabelle 8 angegeben.
Das Hydrochlorid kann auch durch das in Bcispiel 4a angegebene Verfahren erhalten werden, vorausgesetzt, daß die für das Alkalischmachen verwendete Menge an Natriumcarbonat so klein ist, daß das Gemisch noch schwach sauer bleibt.
Tabelle 7
X Menge un
verwendeter
Verbindung (Uli
(μ)		 Menge an
/ugesel/tem
llydrazinhydrat		 l'n. des l'lydroehlorids
( C|		 Ausbeute
(ei		 Umkristatli-
sations-
lösungs-
miltcl
Pyrrolidino
Tabelle 8		 120 22,0 320 bis 321
(Verfärbung und
Zersetzung)		 38,0 Äthanol
X SummcnfOrmcl Berechne! (%|
C H		 N Gefunden (%l
C H		 N
Pyrrolidino C11H1SN1O2SCl 33,49 6,98 13,02 33,52 6,81 13,23
Dieses Hydrochlorid kann durch die folgende Methode in das freie Aminoäthansulfonyldcrivat (vgl. Tabelle 4) umgewandelt werden: Es wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit Na2CO3 auf einen pH-Wcrt von etwa 9 eingestellt, dann wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Die Gewinnung der jeweiligen freien Base durch Ammonolyse des entsprechenden Halogenids oder durch Desacylierung der entsprechenden Acylamino- oder Acyliminoverbindung wurde vorstehend im Detail beschrieben. Dagegen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Nicotinoylaminogruppe bedeutet, durch Nicotinoylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I (Y = NH2) dargestellt werden. Die Umsetzung kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
X-SO2CH2CH2NH2-
(IV)
Hierbei hatX die vorstehend angegebene Bedeutung.
Auf das vorstehend erwähnte Schema können zahlreiche an sich bekannte Nicotinoylierungsmethoden angewendet werden. Beispielsweise ist die Verwendung der Nicotinsäure und ihrer funktionellen Derivate, wie beispielsweise des Säureanhydrids, -esters, -halogenids, und von Gemischen daraus zu bevorzugen. Die Säuren und ihre funktionellen Derivate können auch -X-SO2CH2CH2NHCO
(V)
N*
in Form eines Salzes vorliegen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden, was von Art und Menge der Reaktionsteilnehmer abhängt. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV kann ebenfalls als Salz vorliegen.
Diese Methode wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert.
Beispiel 5a
Zu 0,1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ihres Hydrochloride werden 100 bis 200 ml Pyridin zugesetzt, das Gemisch wird mit 0.1 Mol Nicotinsäurechloridhydrochlorid 1 Stunde lang erwärmt (oder bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann eine weitere Stunde erwärmt), das Pvridin wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird wiederholt aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten wird. Der Rückstand wird nach dem Abziehen des Pyridins mit Wasser aufgenommen, das Gemisch wird mit Na2CO3 alkalisch gemacht (pH-Wert etwa 9), dann wird im Vakuum bis zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten wird. Schmelzpunkte und Ausbeute der so erhaltenen Produkte sind in Tabelle 9 angegeben, die Analysen in Tabelle 10.
Wird das Rohprodukt beispielsweise in Methanol oder in Äthanol gelöst und Chlorwasserstoffgas hindurchgeleitel oder die alkoholische Lösung mit Salzsäure behandelt, so wird leicht das entsprechende Hydroehlorid gebildet. So kann das Rohprodukt über das Hydroehlorid gereinigt werden.
Tabelle 10
χ
Piperidino
Pyrrolidino
Sumnienrormcl
C13HigN.,O.,S
C12H17N-1O-1S
Berechnet ("/.>) gefunden (%)
Berechnet (%) gefunden (%)
Tabelle 9
X
Ausheule an Ip.
l'roilukl |V|
Piperidino 60
Pyrrolidino 55
( Ci
220 bis 225
über 330
Ip. ties
lljilriichloriils
( Cl
269 bis 270
316 bis 325*)
I Verfärhimp.
Alle Produkte bilden farblose Kristalle.
Analyse
52.53
52.76
50.88
50.68
Analyse
(llydrochlorid)
6,40
6.35
6.01
5,98
14,14
14.21
14,84
14,95
46,71
46.68
45,00
45,11
Il
5.99
6.05
5,63
5.50
12.57
12.68
13.13
13.32
Die Verwendung von Nicotinsäurechlorid an Stelle von Nicotinsüurechlorid-hydrochlorid hat keinen Einfluß auf die Ausbeute. Die Kondensationsreaktion des AusgangsstolTes der allgemeinen Formel IV oder seines Säureadditionssalzes mit einem Nicotinsäurehalogenid verläuft in Wasser oder in verschiedenen organischen Lösungsmitteln ebenso wie in Pyridin. Außerdem wurde festgestellt, daß die Reaktion sehr gut abläuft, wenn dem Wasser oder den organischen Lösungsmitteln eine kleine Menge an Alkali oder Pyridin zugesetzt wird.
Beispielsweise werden 500 ml Äthylacetat zu 0,1 Mol des Ausgangsstoffes oder seines Hydrochloride zugesetzt, 0,1 Mol Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wird hinzugefügt, das Gemisch wird auf einem Dampfbad 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, das Äthylacetat wird aus dem Reaktionsgemisch abgezogen, und der erhaltene gelblichweiße Feststoff wird aus Äthanol oder Methanol umkristallisierl, wobei das Hydroehlorid der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten wird. Man kann auch den so erhaltenen Feststoff in einer kleinen Menge Wasser lösen, die Lösung mit Na2CO3 alkalisch machen (pH-Wert etwa 9), das Wasser im Vakuum abziehen und den Rückstand aus Wasser Umkristallisieren, wobei das reine Produkt erhalten wird. Die Ausbeuten bei den vorstehenden Reaktionen sind praktisch die gleichen wie die in Tabelle 9 angegebenen.
Die Verwendung von Nicotinsäureanhydrid und Nicotinsäure an Stelle von Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid ist in den folgenden Beispielen 5 b und 5c erläutert.
Beispiel 5b
Kin Gemisch aus 0,1 Mol des Ausgangsstoffes der allgemeinen Forme! IV, 0,! Mol Nicotinsäureanhydrid und 100 ml Pyridin (wasserfrei) wird in einen Dreihalskolben gegeben und 7 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad gerührt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung alka lisch gemacht, wobei eine gelbliche Masse crhaltcr wird. Das Gemisch wird zur Entfernung des Wasser: im Vakuum eingedampft und der Rückstand wieder holt aus Wasser umkristallisiert, wobei das reim Produkt erhalten wird. Einzelheiten dieser Rcak tionen sind in Tabelle 11 angegeben.
35
Beispiel 5c
Ein Gemisch aus 0,1 Mol des Ausgangsstoffes dci allgemeinen Formel IV, 0,1 Mol Nicotinsäure unc 400 ml p-Cymol wird in einen mit einem Wasser-
abscheider versehenen Drcihalskolben gegeben unc unter Rühren bei 180 bis 1900C etwa 6 Stunden lanj erhitzt. Das gebildete Wasser wird durch azeotrop^ Destillation entfernt. Nach Abkühlen wird das p-Cymol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird ir
möglichst wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht (pH-Wert etwa 9) das Wasser im Vakuum abgezogen und der Rückstand wiederholt aus Wasser umkristallisiert, wöbe: das reine Produkt erhalten wird. Einzelheiten sind ir
Tabelle 11 angegeben.
Tabelle 11
55 Beispiel 5 h
Kp.
( C)
Beispiel 5 c
Aus- Fp.
heule
Ausheule
fc Piperidino 222 bis 225 65 221 bis 225 63
Pyrrolidino über 330*) 50 über 330*) 71
*' E™'"ell r.d"rch Umwandlung in das Hydroehlorid (Fp. 316 hi' 325 C [Verlärbung]).
6j Diese Umsetzung kann auch bei Anwesenheit eines Katalysators durchgerührt werden.
Die Nicotinoylaminoäthansulfonylderivate der allgemeinen Formel V weisen in ihrem Skelett den
Nicotinoylrest auf., und das Stickstoffatom dieses Restes ist basisch. Deshalb können diese Verbindungen gewünschtenfalls zur Umwandlung in die entsprechenden Säurcaddilionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren umgesetzt werden. So können nicht nur anorganische Salze, wie die Hydrochloride, gebildet werden, sondern auch organische Salze, wie Fumarate, Flavanate und Tarlrate. Auch für die Reinigung dieser Verbindungen kann die Bildung solcher Salze vorteilhaft ausgenutzt werden. Beispielsweise wird eine solche Verbindung mit konz. HCl versetzt und das Gemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, oder HCl-Gas wird in eine methanolische oder äthanolische Lösung der Verbindung eingeleitet, wodurch leicht das Hydrochlorid ij erhalten wird. Dieses wird aus Methanol oder Äthanol umkrislallisiert, so daß das Reaktionsprodukt auf diese Weise leicht gereinigt werden kann.
Versuchsbericht
Um den patentbegründeten Effekt der erlindungsgcmäßen Verbindungen glaubhaft zu machen, wurden Verglcichsversuche zwischen 2-Aminoäthan-sulfonsäurcpiperidid und N-[2-(Nicotinoylamino)-äthylsulfc".iyl]-pyrrolidin einerseits und Aminopyrin andererseits durchgefiihrt.
Verbindung Ι-Π,,,*! 48 Thera
peutischer
Index
Aminopyrin 320 30
35		 6,7
Verbindung (1)
Verbindung (4)		 565
2312		 18,8
66,1
Verbindung (I) = I-Aniinoallian-sulfonsäurcpipcridid.
Verbindung (4) = N -|'2-(Nict>tinn>lamino)-iilhylsuir»nyn - pyrrolidin.
·) Die Ermittlung der LD511-WeHc nach der Methode von L i t c h f i e I d und Wilcoxon wurde bei allen Versuchen an Mäusen vorgenommen, wobei jede Gruppe aus zehn weiblichen und männlichen Tieren (dd-Stamm, Durchschnittsgewicht 15 g) bestand.
*·) Diese Werte wurden durch den Schwanzeinziehtest nach J. Be η -Bassat et al. (vgl. Arch. Int. Pharmaeodyn. Ther. 122. S. 434. 1959) ermittelt, wobei jede Gruppe der Versuchstiere aus zwölf männlichen Tieren (dd-Slamm) bestand. Dk Verabreichung erfolgte durch imraperitoneale Injektion. DU Beurteilung wurde auf Grund des Zustandes der Tiere 60 Minuten nach der Injektion vorgenommen.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen klar, daß di< anmeldungsgemäßen Verbindungen in bezug auf Toxi zität, Wirksamkeit und therapeutische Anwendbar keit dem Aminopyrin in ihrer analgetischen Wirk samkeit deutlich überlegen sind.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Aminoäthansulfonyldenvate der allgemeinen Formel 1
X —SO,—CH,-CH,-Y
(1)
in der X eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe und Y eine Amino- oder Nicotinoylaminogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch wirksame nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminoäthansulfonylderivaten der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Halogenäthansulfonylhalogenid der allgemeinen Formel II
X-SO2- CH3 — CH, — Z
20
OD
in der X die obige Bedeutung aufweist und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet mit reinem Ammoniak, einer wäßrigen oder organischen Lösung hiervon gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 111
X-SO2-CH,-CH,-R
(Hl)
in der X die obige Bedeutung aufweist und R einen Acylamino- oder Acyliminorest bedeutet, desacyliert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
X-SO2- CH2 — CH2 — NH2
(IV)
in der X die obige Bedeutung aufweist, mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat davon, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch wirksames nichtloxisches Säurcadditionssalz überführt. rinmoleküls. Das Taurin ist eine der essentiellen Aminosäuren mit oberflächenaktiver Wirkung, die bekanntlich die Resorption von Medikamenten durch das Gewebe fördert. Die ebenfalls dieses Molekülskelett enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen erfahren selbst dann keine Verminderung ihrer Wirksamkeit, wenn sie durch orale Verabreichung in vivo einer Entgiftung, z. B. durch Acetylicrung, unterworfen werden. Dies ist eine der wesentlichsten Eigenschaften dieser Verbindungen, die zudem nur eine geringe Toxizität aufweisen.
Eine weitere charakteristische Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre sehr hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit, obwohl alle in Wasser vergleichsweise leicht oder sehr leicht löslich sind. Außerdem sind auch ihre wäßrigen Lösungen stabil. Beispielsweise werden auch dann nur 2 bis 10% der Bestandteile zersetzt, wenn eine (10%ige) wäßrige Lösung bei Raumtemperatur ein Jahr lang gelagert wird. Dies is! fiir die Praxis von großem Vorteil, insbesondere dann, wenn ihre Verwendung als Injektionslösung beabsichtigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach verschiedenen Methoden dargestellt. Beispielsweise können die Verbindungen, in denen Y eine Aminogruppe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 11
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