DE2065312B2 - Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE2065312B2 DE2065312B2 DE2065312*A DE2065312A DE2065312B2 DE 2065312 B2 DE2065312 B2 DE 2065312B2 DE 2065312 A DE2065312 A DE 2065312A DE 2065312 B2 DE2065312 B2 DE 2065312B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- compound
- hydrochloride
- above meaning
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
X-SO2- CH2 — CH2 — Z
(H)
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit
Ammoniak erhalten werden.
Hierbei wird jeweils die Chlorverbindung bevorzugt. Das Ammoniak kann als solches, d. h. gasförmig
oder flüssig, oder gelöst in Wasser und/oder organischem Lösungsmittel verwendet werden; gewünschtenfalls
kann das Ammoniak auch in Form seiner Säureadditionssalze vorliegen, wobei auch Suspensionen
eingesetzt werden können. Die Umsetzung kann bei Normaldruck durchgeführt werden, jedoch
ist ein höherer Druck zu bevorzugen. Die Verwendung von Katalysatoren, wie z. B. NaJ, Cu2CI2 oder NH4J,
ist zweckmäßig.
Die bei diesem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen.
Sie können beispielsweise durch Umsetzung von Piperidin oder Pyrrolidin mit einem Halogenäthylsulfonylhalogenid
erhalten werden.
Die Erfindung betrifft Aminoäthansulfonylderivate der allgemeinen Formel I
X-SO2-CH2-CH2-Y
(D
55
in der X eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe und Y eine Amino- oder Nicotinoylaminogruppe bedeutet,
deren pharmazeutisch wirksame, nichttoxische Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Sie sind als Pharmazeutika, insbesondere als
Analgetika, anwendbar, außerdem haben sie eine antilipemische, d. h. den Choleslerinspiegel senkende
Wirkung und sind daher auch als Heilmittel für die Atherogenese anwendbar. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten die Grundstruktur des Tau-
(X = Piperidino, Y = NH2)
10g der Verbindung der allgemeinen Formet II (Z = Cl) werden mit wasserfreiem Ammoniak oder
mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem Autoklav in Gegenwart eines
Katalysators umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag
wird abgesaugt, das Filtrat wird mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht und der Rückstand
aus Chloroform umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Fp. 205 bis 206nC.
Einzelheiten der Umsetzung sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:
Ammoniak
Reale- Tem- Aus- Verwendeter
tions- peratur beute Katalysator
zeit
tions- peratur beute Katalysator
zeit
(h)
Wasserfreies 5
Ammoniak
Wasserfreies 5
Ammoniak
Na2CO3(IOg) 8
und 28%iges
NH4OH(20rol)
Ammoniak
Wasserfreies 5
Ammoniak
Na2CO3(IOg) 8
und 28%iges
NH4OH(20rol)
100 28 NaJ (0,45 g)
100 33 Cu2Cl2(I1Og)
140 30 Cu2Cl2 (0,4 g)
100 33 Cu2Cl2(I1Og)
140 30 Cu2Cl2 (0,4 g)
Fp. der freien Base
Fp. des Hydrochloride
Pyrrolidino 170—173° C
320—322° C
(Verfärbung und
Zersetzung)
(Verfärbung und
Zersetzung)
Ammoniak Reak- Tem- Aus- Katalysator
tions- peratur beuten
zeit
zeit
(h) (0C)
Die gleichen Umsetzungen wurden mit der Brom- und Jodverbindung der allgemeinen Formel 11 durchgeführt,·
hierbei waren die Ausbeuten etwas kleiner. Ebenfalls wurde festgestellt, daß die Abwesenheit von
Katalysatoren zu geringeren Ausbeuten führt.
Eine abgeänderte Ausfuhrungsform besteht darin, daß 10 g c er Chlorverbindung der allgemeinen Formel
II mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter
Erhitzen in einem Autoklav in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden, das Gemisch im Autoklav
mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, das Filtrai bis zur Trockne eingedampft und der
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei das Hydroohlorid des gewünschten Produkts erhalten
wird. Fp. 173 bis 185°C (Zersetzung unter Aufschäumen). Wird dieses Produkt mit Alkali behandelt,
so erhält man in hoher Ausbeute die freie Base.
Beispiel 2
(X = Pyrrolidino, Y = NH2)
(X = Pyrrolidino, Y = NH2)
10 g der Verbindung der allgemeinen Formel Il (Z = Cl) werden mit wasserfreiem Ammoniak oder
mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat in einem Autoklav unter Erhitzen in Gegenwart eines
Katalysators umgesetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, das
Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das
Hydrochlorid erhalten wird. Wird dagegen das Filtrat mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht (pH-Wert
etwa 9), mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt eingedampft und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert,
so erhält man die freie Base. Man kann auch so vorgehen, daß man das Filtrat mit Natriumcarbonat
alkalisch macht, im Vakuum bis zur Trockne eindampft und den Rückstand aus Wasser umkristallisiert,
wobei ebenfalls die freie Base erhalten wird. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Produkte sind in
Tabelle 2, Einzelheiten der Umsetzung in Tabelle 3 zusammengestellt:
Wasserfreies 5
Ammoniak
(20 g)
(20 g)
Wasserfreies 5
Ammoniak
(20 g)
„· Na2CO3 (10 g) 8
„· Na2CO3 (10 g) 8
und 28%iges
NH4OH (20 ml)
100 40 NaJ (0,45 g)
100 41 Cu2Cl2 (1,0 g\
100 32 Cu2Cl2 (0,4 g)
ao Werden die vorstehenden Umsetzungen mit dem entsprechenden Bromid (Z = Br) oder Jodid (Z = J)
als Ausgangsstoffe durchgeführt, so sind die Ausbeuten etwas niedriger. Die Abwesenheit von Katalysatoren
führt ebenfalls zu einer Senkung der Ausbeuten.
Die Herstellung der Aminoverbindungen durch Ammonolyse der entsprechenden Halogenide wurde
vorstehend beschrieben. Das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y eine Aminogruppe
bedeutet, kann auch durch Desacylierung der entsprechenden Acylamino- oder Acyliminoverbindung
dargestellt werden. So können die Verbindungen der = allgemeinen Formel I, in der Y eine Aminogruppe bedeutet,
durch Hydrolyse oder Hydrazinzersetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
X-SO2- CH2 — CH2 — R
(III)
Alle Produkte bilden farblose Kristalle.
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Acylamino- oder Acyliminogruppe bedeutet,
hergestellt werden.
Als Acylaminogruppen können aliphatische Acylaminogruppen,
wie z. B. die Acetylamino- oder Propionylaminogruppe, und aromatische Acylaminogruppen,
wie z. B. die Benzoylamino- oder Nicotinoylaminogruppe, vorteilhaft eingesetzt werden. Von den
Acyliminogruppen ist die Phthaliminogruppe brauchbar.
Bei der Hydrolyse können an sich bekannte Hydrolysetechniken, z. B. unter Verwendung von Säure, Natrium, Natriumalkoholaten, Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten, erfolgreich angewendet werden. Die Verwendung von Alkalihydroxiden, insbesondere die Verwendung von konzentrierten NaOH- oder KOH-Lösungen, ist zu bevorzugen.
Bei der Hydrolyse können an sich bekannte Hydrolysetechniken, z. B. unter Verwendung von Säure, Natrium, Natriumalkoholaten, Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten, erfolgreich angewendet werden. Die Verwendung von Alkalihydroxiden, insbesondere die Verwendung von konzentrierten NaOH- oder KOH-Lösungen, ist zu bevorzugen.
Bei der Desacylierung durch Hydrazinzersetzung wird Hydrazinhydrat der Verbindung der allgemeinen
Formel III in Äthanol oder Methanol zugesetzt und das Gemisch mit Salzsäure behandelt, was zu dem gewünschten
Produkt führt. Selbstverständlich können auch andere und modifizierte Verfahren mit Vorteil
angewendet werden.
Die bei dieser Methode verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neuj
Verbindungen und werden beispielsweise durch Umsetzung von Piperidin oder Pyrrolidin mit dem entsprechenden
Acylaminoäthansulfonylhalogenid erhalten.
Diese Desacylierungsmethode wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert:
Beispiel 3a
Pi = Piperidino, Y = NH2)
Pi = Piperidino, Y = NH2)
Zu 42 g einer Verbindung der allgemeinen Formel III PC = Piperidino, R = Phfhalimino) werden
200 ml Natronlauge (30 g NaOH/100 ml OH2) zugesetzt;
das Gemisch wird 3 bis 5 Stunden unter Rück- to fluß erhitzt, abkühlen gelassen, dann unter Eiskühlung
mit konz. HCl angesäuert und mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht. Die sich dabei abscheidenden
Kristalle werden einer weiteren Reinigung unterzogen. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, der
Extrakt eingedampft, der erhaltene Rückstand mit den zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt und wiederholt
aus Chloroform umkristallisiert, wobei 10 g des gewünschten Produkts erhalten werden (farblose
Nadeln, Fp. 205 bis 2070C).
Analyse für C7H16N2O2S:
Berechnet ... C 43,75, H 8,33, N 14,58%;
gefunden .... C 43,80, H 8,28, N 14,41%.
gefunden .... C 43,80, H 8,28, N 14,41%.
Die analogen Umsetzungen werden unter Verwen- a5
dung von Verbindungen der allgemeinen Formel III durchgeführt, wobei R Benzoylamino- bzv/. Acetylaminogruppen
bedeutet. Hierbei werden 4 bzw. 2 g des gewünschten Produkts erhalten. Entsprechende
Produkte können auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden, wenn R die
Propionylamino- bzw. Nicotinoylgruppe bedeutet.
Die so erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls durch Behandeln mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Dieses überführen in die Salze
kann auch zur Reinigung der rohen Reaktionsprodukte ausgenutzt werden. Beispielsweise wird das
Rohprodukt in das Salz umgewandelt und das Salz in die freie Base zurückgeführt, welche dann als reine
Verbindung erhalten wird. Eine solche Ausführungsform besteht darin, daß das auf vorstehende Weise erhaltene
rohe Reaktionsprodukt unter Eiskühlung mit konz. HCl behandelt, worauf mit Natriumcarbonat
schwach alkalisch gemacht und das Gemisch im Vakuum eingeengt wird, wobei das Hydrochlorid
(Fp. 173 bis 185° C) erhalten wird, das dann, mit Alkali
behandelt, zum reinen Produkt (Fp. 205 bis 2070C) führt.
Beispiele für die Hydrazinzersetzung sind nachstehend angegeben:
Beispiel 3b
QC = Piperidino, Y = NH2)
QC = Piperidino, Y = NH2)
Zu 10 g einer Verbindung der allgemeinen Formel III PC = Piperidin und R = Phthalimino) werden
100 ml Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wird mit 1,6 g Hydrazinhydrat (etwa 100%) 2 bis 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch v/ird dann mit
HCl auf einen pH-Wert von etwa 1 eingestellt, weitere 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und, wenn es
zur Entfernung des ausgefallenen Phthalhydrazids heiß genug ist, filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt,
wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten wird. Das Filtrat kann auch mit Na2CO3
alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft werden, worauf der Rückstand mit warmem Methanol
extrahiert und der Extrakt stark gekühlt und zur Abtrennung der abgeschiedenen Masse filtriert wird. Das
Methanol wird aus dem Filtrat abgezogen, und der Rückstand wird wiederholt aus Chloroform umkristallisiert,
wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (farblose Nadeln, Fp. 205 bis 2070C, Ausbeute
1,8 g). Dieses Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 3 a erhaltenen Produkt
Beispiel 4a
Pi = Pyrrolidino, Y = NH2)
Pi = Pyrrolidino, Y = NH2)
Zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III Pi = Pyrrolidino, R = Phthalimino) wird Natronlauge
(30 g NaOH/100 ml OH2) zugesetzt und das Gemisch 3 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen wird unter Eiskühlung mit konz. HCl angesäuert, mit Na2CO3 auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt
und filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat oder mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird eingedampft,
der Rückstand mit den abfiltrierten Kristallen vereinigt und das Gemisch wiederholt aus
Wasser umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Einzelheiten dieser Umsetzung
sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Die analogen Umsetzungen werden unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
(R = Benzoylamino bzw. Acetylamino) durchgeführt, wobei ebenfalls die gewünschten Produkte erhalten
werden. Einzelheiten sind Tabelle 5 zu entnehmen.
Die Ergebnisse der Elementaranalysen der so erhaltenen Produkte sind in Tabelle 6 angegeben.
(allgemeine
Formel III)
Fp.
Ausbeute Umkristallisation aus
Pyrrolidino 170—173° C 2,5 g Wasser
So Es wurden 80 ml Natronlauge verwendet. Sämtliche
Produkte bilden farblose Kristalle.
„ Tabelle 5
verwendeter beute
Verbindung (III)
Pyrrolidino 60 Pyrrolidino Benzoylamino
Acetylamino
Acetylamino
10 g
10g
10g
3,5 g
3,0 g
3,0 g
Berechnet (%) C H
Gefunden (%)
C H
Pyrrolidino
QH14N2O2S
40,45
7,87
15,73
40,32
7,91
15,88
Beispiel 4b (X = Pyrrolidine Y = NH2)
Zu der Verbindung der allgemeinen Formel III (X = Pyrrolidino, R = Phthalimino) werden etwa 5 bis
8 Volumteile Äthanol zugesetzt, dann wird die l.lfache molare Menge an Hydrazinhydrat (etwa 100%) zugesetzt
und das Gemisch unter Rühren auf einem Dampfbad etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann
wird mit HCl auf einen pH-Wert von etwa 1 eingestellt und weitere 30 Minuten auf einem Dampfbad
erhitzt. Das Phthalhydrazid wird durch Filtration abgetrennt, wenn das Gemisch noch heiß ist, und das
Filtrat anschließend gekühlt, wobei sich das Hydrochlorid des gewünschten Produkts abscheidet. Dieses
wird durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigt. Einzelheiten enthält Tabelle 7. Die Ergebnisse der
Elementaranalyse sind in Tabelle 8 angegeben.
Das Hydrochlorid kann auch durch das in Beispiel 4 a angegebene Verfahren erhalten werden, vorausgesetzt,
daß die für das Alkalischmachen verwendete Menge an Natriumcarbonat so klein ist, daß das
Gemisch noch schwach sauer bleibt.
Tabelle 7 | Menge an verwendeter Verbindung (III) (g) |
Menge an zugesetztem Hydrazinhydrat (g) |
) H |
Fp. des Hydrochlorids ("C) |
Ausbeute (g) |
Umkristalli- sations- lösungs- mittel |
X | 120 | 22,0 | 6,98 | 320 bis 321 (Verfärbung und Zersetzung) |
38,0 | Äthanol |
Pyrrolidino Tabelle 8 |
Summenformel | Berechnet (% C |
N | Gefunden (%) C H |
N | |
X | C6H15N2O2SCl | 33,49 | 13,02 | 33,52 6,81 | 13,23 | |
Pyrrolidino | ||||||
Dieses Hydrochlorid kann durch die folgende Methode in das freie Aminoäthansulfonylderivat (vgl.
Tabelle 4) umgewandelt werden: Es wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit Na2CO3 auf einen pH-Wert
von etwa 9 eingestellt, dann wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Die Gewinnung der jeweiligen freien Base durch Ammonolyse des entsprechenden Halogenids oder
X — SO2CH2CH2NH2
(IV)
(IV)
durch Desacylierung der entsprechenden Acylamino- oder Acyliminoverbindung wurde vorstehend im Detail
beschrieben. Dagegen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Nicotinoylaminogruppe
bedeutet, durch Nicotinoylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I
(Y = NH2) dargestellt werden. Die Umsetzung kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
-X-SO2CH2CH2NHCO
(V)
(V)
Hierbei hat X die vorstehend angegebene Bedeutung. Auf das vorstehend erwähnte Schema können zahlreiche an sich bekannte Nicotinoyherungsmethoden
angewendet werden. Beispielsweise ist die Verwendung der Nicotinsäure und ihrer funktionellen Derrvate, wie
beispielsweise des Säureanhydrids, -esters, -halogenids, und von Gemischen daraus zu bevorzugen. Die
Säuren und ihre funktionellen Derivate können auch in Form eines Salzes vorliegen. Die Umsetzung kann
bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bei nor malem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden,
was von Art und Menge der Reaktionsteilnehmer abhängt. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV
kann ebenfalls als Salz vorliegen.
Diese Methode wird nachstehend an Hand
Beispielen erläutert
Zu 0,1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder flires Hydrochlorids werden 100 bis
200 ml Pyridin zugesetzt das Gemisch wird mit 0,1 Mol Nicotmsäurechloridhydrochlorid 1 Stunde
lang erwärmt (oder bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann eine weitere Stande erwärmt),
das Pyridin wird im Vakuum abgezogen, und der
Rückstand wird wiederholt aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der
gewünschten Verbindung der allgemeinen Fonäel V «5 erhalten wird. Der Rückstand wird nach dem Abziehen des Pyridins mit Wasser aufgenommen, das
Gemisch wird mit Na2CO3 alkalisch gemacht
(pH-Wert etwa 9), dann wird hn Vakuum bis zur
509 519/383
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Tabelle 9
Wasser umkristallisiert, wobei die gewünschte Ver-
bindung der allgemeinen Formel V erhalten wird. x
Schmelzpunkte und Ausbeute der so erhaltenen Produkte sind in Tabelle 9 angegeben, die Analysen in 3
Wird das Rohprodukt beispielsweise in Methanol Piperidino oder in Äthanol gelöst und Chlorwasserstoffgas hin- Pyrrolidino
durchgeleitet oder die alkoholische Lösung mit Salz- t
säure behandelt, so wird leicht das entsprechende »o ' Ver'arbung
Hydrochlorid gebildet. So kann das Rohprodukt über das Hydrochlorid gereinigt werden.
\o
10
Ausbeute an
Produkt (V)
Produkt (V)
CC)
Fp. des Hydrochloride
CC)
60
55
220 bis 225
über 330
über 330
269 bis 270 316 bis 325*
Alle Produkte bilden farblose Kristalle.
Summenformel
Piperidino C13H19N3O3S Berechnet (%)
gefunden (%)
Pyrrolidino C12H17N3O3S Berechnet (%)
gefunden (%
Die Verwendung von Nicotinsäurechlorid an Stelle von Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid hat keinen Einfluß
auf die Ausbeute. Die Kondensationsreaktion des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel IV oder
seines Säureadditionssalzes mit einem Nicotinsäurehalogenid verläuft in Wasser oder in verschiedenen
organischen Lösungsmitteln ebenso wie in Pyridin. Außerdem wurde festgestellt, daß die Reaktion sehr
gut abläuft, wenn dem Wasser oder den organischen Lösungsmitteln eine kleine Menge an Alkali oder
Pyridin zugesetzt wird.
Beispielsweise werden 500 ml Äthylacetat zu 0,1 MoI des Ausgangsstoffes oder seines Hydrochloride
zugesetzt, 0,1 Mol Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wird hinzugefügt, das Gemisch wird auf einem '
Dampfbad 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, das Äthylacetat wird aus dem Reaktionsgemisch abgezogen,
und der erhaltene gelblichweiße Feststoff wird aus Äthanol oder Methanol umkristallisiert,
wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten wird. Man kann
auch den so erhaltenen Feststoff in einer kleinen Menge Wasser lösen, die Lösung mit Na2CO3 alkalisch
machen (pH-Wert etwa 9), das Wasser im Vakuum abziehen und den Rückstand aus Wasser
Umkristallisieren, wobei das reine Produkt erhalten wird. Die Ausbeuten bei den vorstehenden Reaktionen
sind praktisch die gleichen wie die in Tabelle 9 angegebenen.
Die Verwendung von Nicotinsäureanhydrid und Nicotinsäure an Stelle von Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid
ist in den folgenden Beispielen 5 b und 5 c erläutert.
Ein Gemisch aus 0,1 Mol des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel IV, 0,1 Mol Nicotinsäureanhydrid
und 100 ml Pyridin (wasserfrei) wird in einen Dreihalskolben gegeben and 7 Stunden lang auf
einem siedenden Wasserbad gerührt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit
Analyse | H —— . |
~" — | Analyse | H | ||
6,40 | (Hydrochlorid) | 5,99 | ||||
C | 6,35 | N | C | 6,05 | N | |
I 52,53 | 6,01 | 14,14 | 46,71 | 5,63 | 12,57 | |
52,76 | 5,98 | 14,21 | 46,68 | 5,50 | 12,68 | |
50,88 | 14,84 | 45,00 | 13,13 | |||
50,68 | 14,95 | 45,11 | 13,32 | |||
Hsch£1 Z guwird
nZ ' W°bei
Natriu™arbonatlösung alkaeine
erbliche Masse erhalten
Entfern«"g des Wassers
Be
ispiel 5c
ml
ml
ml
deS A^gangsstoffes der
- °J Moi Nicotinsäure und
in einen mit einem Wasser-
Dcr
wfrd
330*)
65
50
50
221 bis 225 über 330*)
63
71
Nicotinoylrest auf, und das Stickstoffatom dieses Restes ist basisch. Deshalb können diese Verbindungen
gewünschtenfalls zur Umwandlung in die entsprechenden Säureadditionssalze mit verschiedenen
anorganischen und organischen Säuren umgesetzt werden. So können nicht nur anorganische Salze, wie die
Hydrochloride, gebildet werden, sondern auch organische Salze, wie Fumarate, Flavanate und Tartrate.
Auch für die Reinigung dieser Verbindungen kann die Bildung solcher Salze vorteilhaft ausgenutzt werden.
Beispielsweise wird eine solche Verbindung mit konz. HCl versetzt und das Gemisch im Vakuum bis
zur Trockne eingedampft, oder HCl-Gas wird in eine methanolische oder äthanolische Lösung der Verbindung
eingeleitet, wodurch leicht das Hydrochlorid erhalten wird. Dieses wird aus Methanol oder Äthanol
umkristallisiert, so daß das Reaktionsprodukt auf diese Weise leicht gereinigt werden kann.
Versuchsbericht
Um den patentbegründeten Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen glaubhaft zu machen, wurden
Vergleichsversuche zwischen 2-Aminoäthan-sulfonsäurepiperidid und N-[2-(Nicotinoylamino)-äthylsulfonylj-pyrrolidin
einerseits und Aminopyrin andererseits durchgeführt.
Verbindung
LD50*)
Therapeutischer Index
Ammopynn | 320 | 48 | 6,7 |
Verbindung (1) | 565 | 30 | 18,8 |
Verbindung (4) | 2312 | 35 | 66,1 |
Verbindung (1) = 2-Aminoäthan-sulfonsäurepiperidid.
Verbindung (4) = N-[2-(Nicotinoylamino)-äthylsulfonyl]-pyrro lidin.
Verbindung (4) = N-[2-(Nicotinoylamino)-äthylsulfonyl]-pyrro lidin.
*) Die Ermittlung der LD50-Werte nach der Methode voi
Li tch field und Wilcoxon wurde bei allen Versuche!
an Mäusen vorgenommen, wobei jede Gruppe aus zehi weiblichen und männlichen Tieren (dd-Stamm, Durchschnitts
gewicht 15 g) bestand.
**) Diese Werte wurden durch den Schwanzeinziehtest nad
J. B e η - B a s s a t et al. (vgl. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.
122, S. 434, 1959) ermittelt, wobei jede Gruppe der Versuchs tiere aus zwölf männlichen Tieren (dd-Stamm) bestand. Dii
Verabreichung erfolgte durch intraperitoneale Injektion. Dii
Beurteilung wurde auf Grund des Zustandes der Tiere 60 Minu
ten nach der Injektion vorgenommen.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen klar, daß dif anmeldungsgemäßen Verbindungen in bezug auf Toxizität,
Wirksamkeit und therapeutische Anwendbarkeit dem Aminopyrin in ihrer analgetischen Wirksamkeit
deutlich überlegen sind.
Claims (2)
1. Aminoäthansr.lfonylderivate der allgemeinen
Formel I
X-SO2-CH2-CH2-Y
(D
in der X eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe und Y eine Amino- oder Nicotinoylaminogruppe
bedeutet, und deren pharmazeutisch wirksame nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminoäthansulfonylderivaten
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be- ij
kannter Weise
a) ein HaJogenäthansuIfonylhaJogenid der allgemeinen
Formel II
X-SO2-CH2-CH2-Z
(Π)
20
in der X die obige Bedeutung aufweist und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet
mit reinem Ammoniak, einer wäßrigen oder organischen Lösung hiervon gegebenenfalls
in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
X-SO2-CH2-CH2-R (III) 3c
in der X die obige Bedeutung aufweist und R einen Acylamino- oder Acyliminorest bedeutet,
desacyliert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
X-SO2-CH2-CH2-NH2 (IV)
in der X die obige Bedeutung aufweist, mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat
davon, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt und das so erhaltene
Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.
rinmoleküls. Das Taurin ist eine der essentiellen Aminosäuren mit oberflächenaktiver Wirkung, die
bekanntlich die Resorption von Medikamenten durch das Gewebe fördert. Die ebenfalls dieses Molekülskelett
enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen erfahren selbst dann keine Verminderung ihrer
Wirksamkeit, wenn sie durch orale Verabreichung in vivo einer Entgiftung, z.B. durcl .cetylierung,
unterworfen werden. Dies ist eine de; wesentlichsten Eigenschaften dieser Verbindungen, die zudem nur
eine geringe Toxizität aufweisen.
Eine weitere charakteristische Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre sehr hohe Stabilität gegenüber
Feuchtigkeit, obwohl alle in Wasser vergleichsweise leicht oder sehr leicht löslich sind. Außerdem sind
auch ihre wäßrigen Lösungen stabil. Beispielsweise werden auch dann nur 2 bis 10% der Bestandteile zersetzt,
wenn eine (IO%ige) wäbrige Lösung bei Raumtemperatur
ein Jahr lang gelagert wird. Dies ist für die Praxis von großem Vorteil, insbesondere dann,
wenn ihre Verwendung als Injektionslösung beabsichtigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach verschiedenen Methoden dargestellt. Beispielsweise
können die Verbindungen, in denen Y eine Aminogruppe bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3543769A JPS4938261B1 (de) | 1969-05-08 | 1969-05-08 | |
JP3543569 | 1969-05-08 | ||
JP44035436A JPS4939664B1 (de) | 1969-05-08 | 1969-05-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2065312A1 DE2065312A1 (de) | 1973-05-17 |
DE2065312B2 true DE2065312B2 (de) | 1975-05-07 |
DE2065312C3 DE2065312C3 (de) | 1976-01-08 |
Family
ID=27288758
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2022656A Expired DE2022656C3 (de) | 1969-05-08 | 1970-05-08 | 2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino) pyridin |
DE2065312*A Expired DE2065312C3 (de) | 1969-05-08 | 1970-05-08 | Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2022656A Expired DE2022656C3 (de) | 1969-05-08 | 1970-05-08 | 2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino) pyridin |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3709889A (de) |
CH (4) | CH557333A (de) |
DE (2) | DE2022656C3 (de) |
FR (1) | FR2044775B1 (de) |
GB (1) | GB1254414A (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1305518A (de) * | 1970-08-27 | 1973-02-07 | ||
US3944524A (en) * | 1974-04-26 | 1976-03-16 | Pfizer Inc. | 4-Substituted-1-piperidinesulfonamides |
US3933830A (en) * | 1974-09-10 | 1976-01-20 | Pfizer Inc. | Process for the synthesis of 4-(2-pyridylamido ethyl) piperidines |
US4230863A (en) * | 1975-06-02 | 1980-10-28 | Shell Oil Company | Insecticidal sulfonium salts |
SE434638B (sv) * | 1980-06-06 | 1984-08-06 | Lekemedelsfabriken Medica Ab | Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning |
DE4030150C1 (de) * | 1990-09-24 | 1992-03-05 | Kleinewefers Gmbh | |
WO2011088015A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
EP2595959B1 (de) * | 2010-07-22 | 2015-11-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonylverbindungen zur modulierung des cb2-rezeptors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2184279A (en) * | 1937-11-27 | 1939-12-26 | Squibb & Sons Inc | Amino-aliphatic sulphonamides and process for preparing them |
US2459111A (en) * | 1945-11-24 | 1949-01-11 | American Cyanamid Co | Pantoyltauramides and preparation of the same |
-
1970
- 1970-02-16 GB GB7246/70A patent/GB1254414A/en not_active Expired
- 1970-02-25 FR FR707006783A patent/FR2044775B1/fr not_active Expired
- 1970-02-26 CH CH994472A patent/CH557333A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-26 CH CH281470A patent/CH548376A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-26 CH CH994372A patent/CH548377A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-26 CH CH994572A patent/CH548378A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-09 US US00017969A patent/US3709889A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-05-08 DE DE2022656A patent/DE2022656C3/de not_active Expired
- 1970-05-08 DE DE2065312*A patent/DE2065312C3/de not_active Expired
-
1971
- 1971-08-25 US US00174928A patent/US3794652A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2065312C3 (de) | 1976-01-08 |
US3709889A (en) | 1973-01-09 |
CH548377A (de) | 1974-04-30 |
DE2022656A1 (de) | 1970-11-19 |
DE2065312A1 (de) | 1973-05-17 |
CH548378A (de) | 1974-04-30 |
US3794652A (en) | 1974-02-26 |
CH548376A (de) | 1974-04-30 |
CH557333A (de) | 1974-12-31 |
FR2044775A1 (de) | 1971-02-26 |
GB1254414A (en) | 1971-11-24 |
FR2044775B1 (de) | 1973-07-13 |
DE2022656C3 (de) | 1975-09-04 |
DE2022656B2 (de) | 1975-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1593579B1 (de) | Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2613420C2 (de) | Benzamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff | |
DE2206366C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Diaminocarbonylderivaten | |
DE2065312C3 (de) | Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2739912A1 (de) | Uracilderivate und herstellungsverfahren | |
DE1906527B2 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
CH648301A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxyphenyl-aliphatischen saeurederivaten und katalysator dafuer. | |
DE2109339A1 (de) | Mono und dl substituierte Sulfamoyl benzoesauren | |
DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
DE2527157C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Formylchinoxalin-N↑1↑,N↑4↑-dioxyddimethylacetal | |
DE2628042C3 (de) | 3-Amino-tricyclo [5.3.1.0.38I -undecan, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
DE2139288C3 (de) | Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19647538A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid | |
DE2515548A1 (de) | Quaternaere ammoniumsalze von n-dialkylaminoalkyl-n-(2-indanyl)-anilinen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1593579C (de) | ||
AT213884B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen | |
DE2024805C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-chlorpyrazin | |
DE2518516C3 (de) | 2-(3,45-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin | |
DE3506435A1 (de) | Neue ketosultame und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2204479A1 (de) | Verfahren zum herstellen von alkyl-2benzimidazolcarbamaten | |
DE2526405A1 (de) | N-disubstituierte aminoaethylester von raubasin und verfahren zur herstellung derselben | |
DE1695565A1 (de) | Neuartige Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1593659B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N'-disubstituierter N-Aminofumaramidsäuren | |
DE19624583A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Carboxy-5-chlor-phenylglycin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |