DE2139288C3

DE2139288C3 - Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2139288C3
Application number: DE19712139288
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Naito, Shun-ichi, Prof. Dr, Kyoto (Japan)
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-05
Publication date: 1977-10-20

Description

R-SO₂-CH₂-CH₂-NH₂
in der R die Gruppe

N—

(1-Pyrrolyl)

CH₃N N-

(4-Methylpiperazyl)

CH₃N

(4-Methylpiperazyl)

oder

(l-lndolyi)

bedeutet, und deren Hydrochloride.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-SO₂-CH₂-CH₂-Z

in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Ammoniak oder einer wäßrigen ammoniakalischen Ammoniumcarbonatlösung umsetzt und die erhaltene freie Base gegebenenfalls mil HCl in das Hydrochlorid überführt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-SO₂-CH₂-CH₂-Q

in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Q eine Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, Nicotinoylamino- oder Phthaliminogruppe bedeutet, sauer oder basisch hydrolysiert oder hydrazinolysicrt und anschließend mit HCl behandelt oder ansäuert.

(1-Indolyl)

bedeutet, und deren Hydrochloride sowie Verfahrer zu deren Herstellung.

Diese Aminoäthansulfonylderivate sind neu. Si<

finden Verwendung als Arzneimittel, τ. B. als Anaige tika, ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Die Zu

sammensetzungen sind insbesondere dadurch charak terisiert, daß sie die Taurinstruktur,

-SO₂CH₂CH₂-NH;,

enthalten und dadurch sowohl dessen Oberflächen aktivität, die bekanntermaßen die Resorption vor Medikamenten im Gewebe fördert, aJs auch desser schmerzlindernde Wirkung besitzen, und daß darübei hinaus, wenn sie am Menschen zur Anwendung kommen, ihre Wirkungen selbst dann nicht herab gemindert werden, wenn sie einer abwehrenden Entgiftungswirkung in vivo ausgesetzt sind, z. B. einei Acetylierung.

Obwohl die Verbindungen der Erfindung beträchtliche Wasserlöslichkeit besitzen, sind sie Feuchtigkeii gegenüber in einem solchen Maße widerstandsfähig daß, selbst wenn sie in einem offenen Behälter ir einem Raum ein Jahr lang stehen, mehr als 90% des Inhalts unverändert bleibt und in den meisten Fäller nur eine geringe Feuchtigkeitsabsorption beobachte) wird.

Darüber hinaus sind auch die wäßrigen Lösunger der Verbindungen stabil. Wenn z. B. eine 5%ig( wäßrige Lösung derselben ein Jahr lang bei Zimmertemperatur stehenbleibt, so bleiben mehr als 90 bis 95% der gelösten Wirkstoffe unverändert. Dies isi insbesondere vorteilhaft vor allem im Hinblick aul die Verwendung der Verbindung zu Injektionszwecken Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1), (2) und (3) gemäß der folgenden Aufstellung wurden auf ihre Wirksamkeiten untersucht und mit dem bekannten Dimethylaminophenazon verglichen:

Verbindung Nr.

(D (2) (3)

I-Pyrrolyl

4-Methylpipeiazyl

l-lndolyl

I. Akute Toxizität (LD₅₀)

Der Versuch wurde an 10 Mäusen, je 5 männlichen und 5 weiblichen, durchgeführt. Die Verbindungen wurden intraperitoneal (i. p.) verabreicht. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung

(2)
(3)
Dimethylaminophenazon

Verbindung

LD₅₀ (mg/kg)*)

(1) über 1800**)

(2) über 2000**)

(3) über 2000**)

Dimethylamino- 368 (287—468)

phenazon

») Die LD5o-Werte zeigten keine Toxizitätsunterschiede fur die

männlichen und weiblichen Mäuse.

³*) Bei diesen Dosen starb keine« der Versuchstiere. Höheren Dosen war durch die Wasserlöslichkeit der Verbindungen Grenzen gesetzt.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung deutlich geringer toxisch sind als Dimethylaminophenazon. Diese zusätzlich geringere Toxizität der Verbindung gemäß der Erfindung ist umso höher zu bewerten, als die Verbindungen nach der Erfindung im Gegensatz zu der Vergleichsverbindung praktisch keine Nebenwirkungen aufweisen, und zwar weder positive noch negative, und so nicht nur den allgemeinen Anforderungen an Arzneimittel, sondern vor allem auch den jüngsten pharmazeutischen Erkenntnissen und Forderungen in hervorragender Weise gerecht werden.

II. Analgetische Wirkung

Die Verbindungen wurden Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die ED₅₀-Werte für den Schwanzreflex der Versuchstiere wurden bestimmt. Die Versuche wurden nach dem von J. Ben—Bassat et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 122 (1959), 434, beschriebenen Verfahren durchgeführt. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Verbindung

ED₅₀ (mg/kg)

(1)
(2)
(3)
Dimethylaminophenazon

46 (30—66)

45 (26—76)

108 (68—173)

48 (35—66)

ED₅₁, (mg/kg)

596 (227-1562)

217 (128-369)

116 (102 132)

94 (51-174)

Den beiden vorstehend wiedergegebenen Ergebniszusammenstellungen kann entnommen werden, daß die analgetischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zwar bestenfalls etwa gleich gut wie

>5 die der Vergleichsverbindung sind, jedoch ebenso wie die Vergleichsverbindung ED₅₀-WeUe zeigen, die für den praktischen klinischen Einsatz der Verbindungen gemäß der Erfindung vollauf genügen. Die Überlegenheit der Verbindungen nach der Erfindung

über die Vergleichsverbindung trotz der etwas ungünstigeren ED₅₀-Werte wird jedoch deutlich, wenn man die für die Praxis wichtigeren Werte der relativen Toxizität, den sogenannten »Index« LD₅₀/ED₅₀, berücksichtigt. Diese Indexwerte liegen Tür die Ver-

bindungen nach der Erfindung deutlich über den Werten des ,cuf dem gleichen Indikationsgebiet herkömmlicherweise verwendeten Dimethylaminophenazons, was der besseren klinischen Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-SO₂-CH₂-CH₂-Z

(I)

Eine weitere Vergleichsversuchsreihe zur Bestimmung der ED₅₀-Werte wurde bei einer Verabreichung der Verbindungen i. p. nacli der von B. A. W h i 111 e in Brit. J. Pharmacol., 22 (1964), 246_? beschriebenen Methode durchgeführt, bei der das Ausbleiben der Schmerzkrümmung von Mäusen bestimmt wird. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Ammoniak oder einer wäßrigen ammoniakalischen Ammoniumcarbonatlösung umsetzt und die erhaltene freie Base gegebenenfalls mit HCl in das Hydrochlorid überführt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

■»5 R-SO₂-CH₂-CH₂-Q

in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Q eine Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, Nicotinoylamino- oder Phthaliminogruppe bedeutet, sauer oder basisch hydrolysiert oder hydrazinolysiert und anschließend mit HCl behandelt oder ansäuert.

Der zur Reaktion verwendete Ammoniak kann direkt oder nach Lösen in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Die Reaktion kann unter normalem Druck durchgeführt werden, jedoch wird bevorzugt unter Druck gearbeitet, wobei die Reaktion dann vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. NaJ, Cu₂Cl₂ oder NH₄J, durchgerührt werden sollte.

Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen und können zum Beispiel durch Reaktion von N-Methylpiperazin, Pyrrol oder indoi mii Kalögenäthylsulfonylhalogenid dargestellt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

10 g der Verbindung der Formel (1), worin Z = Cl ist, werden im Autoklav in Gegenwart eines Katalysators entweder mit wasserfreiem Ammoniak oder mit Ammoniumcarbonat und wäßrigem Ammoniak zur Reaktion gebracht, indem man die Reaktionskomponenten erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird mit Salzsäure angesäuert, die entstehenden Niederschläge abgenutscht, das Filtrat unter ver- ι ο mindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produktes erTabelle 1

halten wurde. Alternativ wird das Filtrat mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak (bis zu einem pH-Wert von ca. 9) alkalisch gemacht, bis zur Trockne untermindertem Druck eingedampft und der Rückstand entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei das freie Endprodukt erhalten wurde. Die Schmelzpunkte und Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind in der Tabelle 2 gezeigt, während die Ergebnisse der EIcmentaranalyse in Tabelle 3 dargestellt sind. Tabelle 1 zeigt die Schmelzpunkte und Kristailformen der Reaktionsprodukte.

CH₃-N

Schmelzpunkt des freien Produkts; Kristallbeschreibung Schmelzpunkt des Hydrochlorids

345—352⁰C

(Verfärbung und Zersetzung)

farblose Kristalle

352—356° C

(Verfärbung und Zersetzung)

farblose Kristalle 318—319°C

(Verfärbung und Zersetzung)

farblose Kristalle

319—322° C

(Verfärbung und Zersetzung)

farblose Kristalle

323—328° C

(Verfärbung und Zersetzung) 258—264° C

(Verfärbung und Zersetzung)

Ausgangsamin
(g)

Reaktions- Temperatur Ausbeute, % dauer Ia Ib

(h)

("O

Katalysator und die
I c davon zugefügte Menge

(g)

5	100	50	43	40	NaJ (0,45)
5	100	52	45	48	Cu₂Cl₂ (1,0)
8	140	38	34	38	Cu₂Cl₂ (0,4)

Wasserfreier Ammoniak (20)
Wasserfreier Ammoniak (20)
Na₂CO₃ (10) 28% NH₄OH
(20 ml)

Wenn die oben beschriebene Reaktion so wiederholt wurde, daß als Ausgangsmaterial Brom (Z = Br)oder Jod (Z = J) an Stelle von Chlor (Z = Cl) verwendet wurde, so wurden etwas geringere Ausbeuten erhalten. Ähnliche Verringerungen der Ausbeute traten auf, wenn kein Katalysator verwendet wurde.

Tabelle 3

Verbindungen

Ia

(N-Methylpiperazin)

Summenformel

C₇H₁₇N₃O₂S Berechnet Gefunden

C 40,58 C 40,65

7	21 39 288	Berechnet	8 ^
Fortsetzung		C 26,50 H 6,31 N 13,25
Verbindungen	Summenformcl	C 41,38 H 5,74 N 16,09	Gefunden
Ia (Hydrochlorid) (N-Methylpiperazin)	C₇H₂₀N₃O₂SCl₂	C 29,15 H 4,87 N 11,34	C 26,72 H 6,28 N 13,33
Ib (Pyrrol)	C₈H₁₀N₂O₂S	C 53,57 H 5,36 N 12,50	C 41,25 H 5,82 N 16,21
Ib (Hydrochlorid) (Pyrrol)	C₆H₁₂N₂O₂SCl₂	C 46,07 H 4,99	C 29,28 H 4,76 N 11,42
Ic (Indolyl)	C₁₀H₁₂N₂O₂S	C 53,63 H 5,28 N 12,63
Ic (Hydrochlorid) (Indolyl)	C₁₀H₁₃N₂O₂SCl	C 46,11 H 4,98

N 10,75 N 10,68

Das vorstehende Beispiel dient der Erläuterung für die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung durch Aminierung der entsprechenden Halogenide. Nachstehend ist eine nähere Beschreibung der Deacylierung der entsprechenden Acylamino- (oder Acylimino-)Verbindungen gegeben.

Die beschriebene Hydrolyse kann auf jede an sich bekannte Weise durchgeführt werden, wobei z.B. Säuren, Natriumalkoholate, Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallcarbonate zur Anwendung kommen können. Insbesondere werden im Rahmen der Erfindung günstige Ergebnisse erhalten, wenn eine konzentrierte Lösung eines Alkalimetallhydroxide, beispielsweise von NaOH oder KOH, verwendet wird.

Wenn die Deacylierung durch Hydrazinolyse erfolgen soll, kann beispielsweise Hydrazinhydrat in methanolischer oder äthanolischer Lösung eingesetzt und anschließend mit Salzsäure behandelt werden. Die Ausgangsmaterialien dieser Methode sind ebenfalls neue Verbindungen und können z. B. durch die Reaktion von N-Methylpiperazin, Pyrrol oder Indol mit einem Acylaminoäthansulfonylhalogenid erhalten werden.

Beispiel 2

Zum Ausgangsmaterial, bei dem Q die Phthaliminogruppe ist, wird eine 30 Gcw.-/Vol.%igc Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch anschließend unter Rückfluß 3 bis 5 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und dann durch Zufügen von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von ungefähr 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden als getrennte Fraktion gesammelt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisicrt. Die erhaltenen Kristalle werden zusammcn mit den vorher gesammelten Kristallen mehrere Maie entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisicrt, wobei das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Die Einzelheiten dieser Reaktionen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Auf ähnliche Weise wird mit einem Ausgangsmatcrial verfahren, bei dem Q eine Bcnzoylamino- oder Acctylaminogruppc ist; die Ausbeuten der entsprechend erhaltenen Produkte sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 6 zeigt die Elemcntaranalysc der so erhaltenen Produkte.

Tabelle 4

(10 g)

I₀

10

Menge der Schmelzpunkt des gewünschten Ausbeute zugefügten Produktes Natrium-Hydroxid lösung

(ml) (Χ) (g)

H₃C-N N—

345—352 3.2

(Verfärbungund Zersetzung)

352—356 3.0

(Verfärbung und Zersetzung)

323—330 3.5

(Verfärbung und Zersetzung)

Tabelle 5

Verwendete Ausbeute Menge

CH₃-N N—

Benzoylamino
Acetylamino

10
10

4.5 4,7

Tabelle 6

Benzoylamino
Acetylamino

10
10

4,0 4,3

Benzoylamino
Acetylamino

10
10

5,5 6.2

Summcnformcl

Berechnet Gefunden

HjC N N

C₇H₁₇NjOjS

C 40.5S 40.67 H 8.21 8,18 N 20,29 20.33

Fortsetzung

Summenformel

Berechnet Gefunden

N-

C₆H₁₀N₂O₂S C 41,38 41,25
H 5,74 5,83
N 16,09 16,22

Q₀H₁₂N₂O₂S C 53,57 53,68
H 5,36 5,38
N 12,50 12,60

Beispiel 3

Dem Ausgangsmaterial, worin Q die Phthaliminogruppe darstellt, werden das Fünf- bis Achtfache seines Volumens an 95%igem Äthanol und anschließend das l,lfache seiner Molmenge an Hydrazinhydrat (ungefähr 100%ig) zugegeben. Die Mischung wird ungefähr 2 Stunden lang unter Rückfluß und ständigem Rühren erhitzt. Danach wird die Mischung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 1 eingestellt, im Wasserbad während ca. 30 Minuten erhitzt und heiß filtriert, um das niedergeschlagene Phthalsäurehydrazid zu entfernen; das Filtrat wird dann abgekühlt, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes niederzuschlagen, gefiltert und anschließend mehrere Male umkristallisiert, um es zu reinigen. (Alternativ wird das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einer Na₂CO_;i-Lösung alkalisch [pH-Wert bei ungefähr 9] gemacht, gefolgt von abermaligem Eindampfen bis zur Trockne unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mehrmals aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, um das freie Endprodukt zu erhalten.) Die Einzelheiten dieser Reaktionen sind in Tabelle 7 gezeigt. Zusätzlich sind die Elementaranalysen der entsprechenden Hydrochloride der Tabelle 8 zu entnehmen.

Nebenbei sei erwähnt, daß, wenn im Beispiel 3 Natriumcarbonat verwendet wird, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu machen, das Hydrochlorid, wie es in diesem Beispiel erhalten wird, auch dadurch erhalten werden kann, daß man weniger Natriumcarbonat zusetzt, und zwar nur so viel, daß das Reaktionsgemisch schwach sauer bleibt.

Tabelle 7

Menge des verwendeten
Ausgangsmaterials

(g)

Menge des Hydrazinhydrats

(6)

130

22

Schmelzpunkt des HCl-Salzcs Ausbeute
des gewünschten Produkts

318—319
(Verfärbung
und Zersetzung)

Lösungsmittel,
das zur Umkristallisicrung
des HCl-Salzcs
verwendet wurde

Äthanol

N-

122

22

319- 322
(Verfärbung
und Zersetzung)

Äthanol

12

258 264
(Verfärbung
und Zersetzung)

Äthanol

13

Tabelle 8 Summenformel Berechnet Gefunden

CH₃N N—

C₇H₂₀N₁O₂SCl

C 26,50 C 26,43 H 6,31 H 6,45 N 13,25 N 13,38

N-

C₆H₁₂N₂O₂SCl

C 29,15 C 29,27 H 4,87 H 4,78 N 11,34 N 11,45

C₁₀H₁₃N₂O₂SCl

C 46,07 C 46,11 H 4,99 H 4,87 N 10,75 N 10,82

Claims

Patentansprüche:

1. Aminoäthansulfonylderivate der allgemeinen Formel

R-SO₂-CH₂-CH₂-NH₂ in der R die Gruppe

Die Erfindung betrifft Aminoäthansulfonylderivat der allgemeinen Formel