DE2506814C3

DE2506814C3 - Halogenierte Benzoguanaminderivate

Info

Publication number: DE2506814C3
Application number: DE2506814A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Masahiko Kitano; Hiromu Otsu Shiga Murai; Katsuya Uji Kyoto Ohata; Shinichi Joyo Tada; Satoshi Nagaokakyo Takata; Fusao Ueda
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1974-02-18
Filing date: 1975-02-18
Publication date: 1979-11-15
Also published as: GB1441904A; DE2506814B2; FR2261009A1; US3966728A; DE2506814A1; FR2261009B1

Description

Die Erfindung betrifft halogenierte Benzoguanaminderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere hoher antipeptischer Wirksamkeit gegen Geschwüre, und mit niedriger Toxizität, wie sie im obigen Anspruch definiert sind.

Im Zusammenhang mit Benzoguanaminderivaten, z. B. 2,4-Diamino-6-pheny!-S-triazin, ist außer über ihre Verwendung als Zusätze zu makromolekularen Stoffen und in der Landwirtschaft verwendeten Chemikalien auch schon berichtet worden, daß einige Derivate diuretisch, entzündungshemmend oder antibiotisch wirken. Es war jedoch bis jetzt nicht bekannt, daß diese Derivate auch antiulcerativ oder in ähnlicher Weise pharmakologisch wirksam sind.
Als Ergebnis gründlicher und systematischer Untersuchungen über die Synthese von Benzoguanaminderivaten und ihre pharmakologischen Wirksamkeiten wurde festgestellt, daß einige Benzoguanaminderivate in hohem Maße antiulcerativ wirken. Folglich wurde eine Reihe von analogen Verbindungen synthetisiert, die

ίο detaillierten Vergleichsversuchen unterzogen wurden. Dabei wurde festgestellt, daß Dihaiogenbenzoguanamine, nämlich die 2,4-Diamino-6-dihalogenphenyl-S-triazine gemäß dem Anspruch im allgemeinen hochgradig wirksame Verbindungen sind. Im Rahmen der Erfindung wurden sämtliche Benzoguanaminderivate in hoher Ausbeute nach den nachstehend noch erläuterten Verfahren synthetisiert

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Werte der antiulcerativen Wirksamkeit und der akuten Toxizität, die mit zahlreichen typischen erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelt wurden. Außerdem wurden die entsprechenden Werte von zwei anerkannt guten bekannten Wirkstoffen gleicher Anwendbarkeit ermittelt, die ebenfalls in Tabelle 1 enthalten sind. Als Versuchstiere dienten bei dem antiulcerativen Versuch Shay-Ratten (Wister-Stamm, männlich, durchschnittliches Körpergewicht 200 g) und bei der Prüfung auf akute Toxizität (LD50) Mäuse (ddY-Stamm, männlich, durchschnittliches Körpergewicht 30 bis 35 g). Alle Substanzen wurden durch intraperitoneale Injektion (i. p.) verabreicht.

Tabelle

Verbindung (Beispiel Nr.)	Unterdrückung des Geschwürindex	Dosis	LI)₃O
	(%)	(mg/kg, i.p.)	(mg/kg, i.p.)
1	100 49	20 10	1490
2	89	20
3	80 33	20 10	860
4	78	20	etwa 500
5	100	20	etwa 850
6	86 35	20 10	über 2000
7	100 77	20 10	etwa 300
8	96 76	20 10
10	76	20
11	54	20
12	80 22	20 10	etwa 710
14	92	20	etwa 500
Vergleich: Sulpirid*)	27 60	50 100	180
N-Butyl-scopolamin- bromid	30	20	79

*) N-(l-Äthyl-2-pyrrolidiii)lmethyl)-2-iriethoxy-5-suiramoylhen«imid.

Die Benzoguanaminderivate der Erfindung können hergestellt werden (1) durch Umsetzung der entsprechenden Dihalogenbenzonitrile mit Dicyandiamin oder (2) durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer funktioneilen Derivate mit Biguanid. Einzelheiten dieser beiden Methoden werden nachstehend erläutert

Gemäß der Methode (1) können die Verbindungen in hohen Ausbeuten durch Umsetzen eines Dihalogenbenzonitrils der Formel

Bei der Durchführung dieses Verfahrens ist es zweckmäßig, daß die als Ausgangsstoff eingesetzte Dichlorverbindung in einem geschlossenen Rohr etwa 1 Stunde lang bei etwa 100⁰C mit konzentriertem Ammoniakwasser oder mit gasförmigem Ammoniak erhitzt wird. Die Verwendung eines niederen Alkohols oder Dioxans oder eines anderen hydrophilen Lösungsmittels ist angebracht Selbstverständlich ist das vorstehend erläuterte Verfahren nur eine bevorzugte

ίο Ausführungsform des Aminierungsverfahrens, so daß zahlreiche Modifikationen möglich sind.

Aus Vereinfachungsgründen ist in den nachfolgenden Beispielen diese Aminierung nicht mehr im einzelnen erläutert. Es versteht sich jedoch von selbst, daß sämtliche in den Beispielen genannten Verbindungen durch Aminierung hergestellt wurden. Die Ausbeuten waren vergleichsweise zufriedenstellend.

Die Synthese einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen beschrieben.

in der X und Y gleiche oder unterschiedliche Halogenatome sind, wobei der Fall ausgenommen ist, daß (X, Y)=(3,4-dichlor) ist, mit Dicyandiamid synthetisiert werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, oder in einem organischen polaren (inerten) Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, Methylcellosolve, Äthylenglykoldimethyläther oder bis(2-Methoxyäthyl)äther, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali-Katalysators, wie Alkalihydroxid oder Natriumalkoholat, durchgeführt. Die erhaltenen Benzoguanaminderivate der Erfindung bilden mit organischen oder anorganischen Säuren leicht Salze, wobei die Salze mit nichttoxischen Säuren Verbindungen darstellen, die als Medikamente ausgezeichnete Eigenschaften haben.

Gemäß der Methode (2) können die angestrebten Verbindungen durch Umsetzung einer Dihalogenbenzoesäure (mit Ausnahme von 3,4-Dichlorbenzoesäure) oder ihrer funktioneilen Derivate (wie der Säurehalogenide, Säureamide, niederen Alkylester oder 2,A-Dihalogenbenzoylester) mit Biguanid vorzugsweise in einem niederen Alkohol oder einem organischen, polaren, inerten Lösungsmittel, wie Methylcellosolve oder bis(2-Methoxyäthyl)äther, erhalten werden. Falls es notwendig oder erwünscht ist, ist zweckmäßigerweise eine äquimolare Menge einer Base zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Es gibt noch weitere Möglichkeiten, die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Eine besteht darin, die entsprechenden Dichlorverbindungen gemäß dem folgenden Reaktionsschema zu aminieren:

wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Beispiel 1
(X,Y)=(2,5-dichlor)

(1) 44 g 2,5-üichlorbenzonitril, 25,8 g Dicyandiamid jo und 2,5 g Kaliumhydroxid wurden in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther gelöst. Das Gemisch wurde erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden j-) abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 58,5 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 268 bis 269°C) erhalten wurden. Diese Verbindung wird nachstehend als »Verbindung A« bezeichnet.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅Cl₂:

Berechnet: C 42,21, H 2,76, N 27,35%,
gefunden: C 42,06, H 2,57, N 27,31%.

Die erhaltene Verbindung A wurde in Dioxan gelöst

■Γ) und mit einer äquimolaren Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht.

Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der Verbindung A (Fp. 267 bis

•»ο 269⁰C) erhalten wurde (Zersetzung bei 180⁰C).

Elementaranaly-e für C₉H₇N₅Cl₂ · HCl:
Berechnet: C 36,94, H 2,75, N 23,94%,
gefunden: C 36,99, H 2,70, N 24,15%.

v, Die Verbindung A wurde in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurde das Hydrobro-

bo mid der Verbindung A (Fp. 260 bis 265°C) erhalten.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅Cl₂ · HBr:
Berechnet: C 32,07, H 2,39, N 20,78%,
gefunden: C 32,02, H 2,28, N 21,01%.

b^r) Die Verbindung A wurde in Dioxan gelöst und mit 2 Molen Methansulfonsäure pro Mol der Verbindung A ve ■ tzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand

wurde aus Aceton umkristallisiert Es wurde das Methansulfonat der Verbindung A (Fp. 160 bis 162° C) erhalten.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅Cl₂ · 2 CH₃SO₃H
Berechnet: C 29,48, H 3,38, N 15,63%,
gefunden: C 29,20, H 3,50, N 15,58%.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Säureadditionssalze der Verbindung A hergestellt: Perchlorat (Fp. 265—275°C (Zers.), umkristallisiert aus Isoprc.panol), HalbsuKat (Fp. 255-257°C, umkristallisiert aus Methanol), Monomethansulfat (Fp. 216—220°C, umkristallisiert aus Methanol) und Maleat (Fp. 205°C (Zers.), umkristallisiert aua Dioxan).

Weitere Ausführungsformen (2) bis (5) für die Synthese der Verbindung A werden nachstehend erläutert.

(2) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Kaliumhydroxid wurden in 5 ml Äthylenglykol gelöst Die Lösung wurue erhitzt und 6 Stunden lang bei IJO⁰C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 80 mg einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 27O⁰C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(3) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Natriumhydroxid wurden in 6 ml Äthylenglykol 6 Stunden lang bei 11O⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 50 mg einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(4) 8,6 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 4,8 g Dicyandiamid wurden in 150 ml Äthanol, das 1,3 g gelöstes metallisches Natrium enthielt, erhitzt und 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Das Konzentrat wurde abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12,0 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 269 bis 270⁰C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunk !bestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(5) 0,86 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 0,48 g Dicyandiamid wurden zu 50 ml Methanol zugesetzt, das 0,25 g gelöstes metallisches Natrium enthielt. Das Gemisch wurde erhitzt und 12 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, und die unlöslichen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,87 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 269°C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

Schließlich kann die Verbindung A noch nach folgenden Methoden hergestellt werden:

(1) 8,5 g Methyl-2,5-dichlorbenzoat und 6,4 g Biguanid wurden in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther erhitzt und 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,09 g der gewünschten Verbindung A in Form von farblosen Kristallen (Fp. 27! bis 273° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₉HrNjCb:
Berechnet: C 42,21, H 2,75, N 27,34%,
gefunden: C 41,99, H 2,75. N 27,^4%.

κι (2) 2,2 g Äthyl-2,5-dichlorbenzoat und 1,1 g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol erhitzt und 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Da^c flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,26 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 268 bis 269⁼C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(3) J,l g 2,5-Dichlorbenzoesäurechlorid wurden tropfenweise zu einer äthanoiischen Lösung von 500 mg Biguanid und 500 mg Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt und 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Dann wurde das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Äthanol aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristalüsien,

j(i wobei 0,72 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 27O°C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(4) 0,95 g 2,5-Dichlorbenzamid und 0,5 g Biguanid wurden in 20 ml Äthylenglykolmonomethyläther erhitzt und 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 0,75 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 269⁰C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(5) 1,26 g n-Butyl-2,5-dichlorbenzoat und 500 mg Biguanid wurden in 50 ml n-Butanol erhitzt und 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, der Rückstand wurde mit

so Methanol aufgenommen, und das Gemisch wurde stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,46 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 269 bis 271⁰C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(6) 860 mg 2,5-Dichlorbenzoesäureanhydrid (Fp. 111 bis 112⁰C) und 500 mg Biguanid wurden in 20 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 12 Stunden lang

bo am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und im Eisschrank über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,41 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt

h^r, .""66 bis 269°C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(7) 0,95 g 2.5-Dichlorbenzoesäure und 500 mg Bigua-

nid wurden in 20 ml bis (2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die unlöslichen harzartigen Substanzen wurden abfiltriert. Dann wurde das Filtrat mit 50 ml Wasser versetzt und im Eisschrank über Nacht stehengelassen. Danach wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,3 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 265 bis 269°C erhlaten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

Beispiel 2
(X,Y)=(2-fluor-5-chlor)

0,6 g 2-Fluor-5-chlorbenzonitril, 0,5 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml sek.-Octylalkohol unter Rühren 5,5 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 0,36 g der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen (Fp. 248 bis 252°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für G)H₇NsCIF:
Berechnet: C 45,10, H 2,94, N 29,23, F 7,93%,
gefunden: C 44,96, H 3,27, N 29,72, F 7,42%.

Außerdem kann diese Verbindung auch nach der folgenden Methode hergestellt werden:

3,2 g Methyl-2-fluor-5-chlorbenzoat und 3,0 g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol, das 1,5 g gelöstes Natriummethoxid enthielt, erhitzt und 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen, wobei 1,12 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 249 bis 255°C) erhalten wurden.

Eleiiienlaranalyse ^rCgH₇NsClF:

Berechnet: C 45,10 H 2,94, N 29,23%,
gefunden: C 44,89, H 3,20, N 29,50%.

Beispiel 3
(X₁Y) = (2-brom-5-chlor)

6,0 g 2-Brom-5-chlorbenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,5 g Kaliumhydroxid wurden in 15 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 50 mi Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthylenglykolmonomethyläther umkristallisiert, wobei 2,4 g der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen (Fp. 262 bis 262,5° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für

Berechnet:

C 35,97, H 2,35, N 2330, Br 26,59, Cl 11,80%,

gefunden:

C 35,97, H 2,27, N 23,71, Br 26,08, CI 12,04%.

Beispiel 4
(X,Y)=(2-brom-5-fIuor)

2,34 g 2-Brom-5-fluorbenzon!tril, 2,94 g Dicyandiamid und 0,3 g Kaliumhydroxid wurden in 30 ml sek.-Butanol gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden lang untei Rühren auf 120⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurd( dann abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefalle nen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthano gewaschen, wobei 1,5 g der gewünschten Verbindung ir Form von farblosen Kristallen (Fp. 219 bis 225⁰C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CgH₇N₅BrF:

Berechnet: C 38,05, H 2,48, N 24,65%,
gefunden: C 38,22, H 2,36, N 24,47%.

Beispiel 5

(X,Y) = (2,5-dibrom)

3,5 g 2,5-Dibrombenzonitril, 1,35 g Dicyandiamid unc 1,0 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 4 Stunden lang am RückfluC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt unc mit 30 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltrierl und aus Dioxan umkristallisiert wobei 1,2 g der gewünschten Verbindung in Form vor farblosen Kristallen (Fp. 272,5 bis 274°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse KJrCgH₇NsB^:
Berechnet: C 31,33, H 2,05, N 20,30, Br 46,32%,
gefunden: C 31,53, H 1,92, N 20,45, Br 46,37%.

Diese Verbindung kann auch auf folgende Weise hergestellt werden:

1,2 g Methyl-2,5-dibrombenzoat und 0,6 g Biguanic wurden in 10 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und IC Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt unc über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Das ausgefal

3". lene hellgelbe Pulver wurde abfiltriert und au; Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,41 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle (Fp 271 bis 273°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse PUrCgH₇NsB^:
⁴⁽¹ Berechnet: C 31,33, H 2,05, N 20,30%,
gefunden: C 31,08. H 2,29, N 20,11 %.

Beispiel 6
(X,Y)=(2-chlor-5-brom)

6,0 g 2-Chlor-5-brombenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxid wurden in 15 ml bis(2-Methoxyäthyljäther erhitzt und 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan-Äthanol umkristallisiert, wobei 2,3 g der gewünschten Verbindung in Form von heiigeiben Kristallen (Fp. 280 bis 281,5°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CgH₇N₅BrCl:
Berechnet:

C 35,97, H 2,35, N 23,30, Br 26,59, Cl 11,80%,
gefunden:
C 36,01, H 2,34, N 23,19, Br 26,86, Cl 1137%.

Beispiel 7
(X₁Y)=(2,4-dichlor)

9,0 g 2,4-Dichlorbenzonitril, 5,5 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Äthylenglykol-

monomethyläther erhitzt und 5 Stunden lang am

Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt Die

ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 5,9 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 204 bis 206⁰C) erhalten wurden.

Elenientaranalyse für CgH₇N₅CI₂:

Berechnet: C 42,20, H 2,76, N 27,35%,
gefunden: C 42,41, H 2,70, N 27,02%.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der obigen Verbindung mit dem Schmelzpunkt 200 bis 205°C erhalten wurde (Zersetzung bei 180°C).

Elementaranalyse für C₉H₇N₅CI₂ · HCI:
Berechnet: C 36,94, H 2,75, N 23,94%,
gefunden: C 36,68, H 2,77, N 24,27<>/o.

Außerdem wurde die obige Verbindung in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei das p-Toluolsulfonat der obigen Verbindung mit dem Schmelzpunkt 224 bis 227°C erhalten wurde.

Elementar?nalyse fürC₉H₇N₅CI₂ - CH₃C₆H₄SO₃H:
Berechnet: C 44,87, H 3,53, N 16,35%,
gefunden: C 44,62, H 3,62, N 16,34%.

Die obige Verbindung kann auch auf die folgende Weise hergestellt werden:

2,1 g Methyl-2,4-Dichiorbenzoat und 1,1 g Biguanid wurden in 50 ml Methanol, das 0,25 g gelöstes metallisches Natrium enthielt, erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,2 g der gewünschten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 206 bis 2O7°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CgH₇N₅Cl₂:

Berechnet: C 42,21, H 2,76, N 27,35%,
gefunden: C 42,12, H 2,65, N 27,34%.

Eine weitere Ausführungsform des Herstellungsverfahrens ist wie folgt:

2,4 g n-Propyl-2,4-dichlorbenzoat und 1,1 g Biguanid wurden in 10 ml Äthylenglykol 6 Stunden lang auf 14Q°C erhitzt Das Resktions^emisch wm-n*» nHcr^Wihit mit 30 ml Wasser versetzt und über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wobei 1,4 g der Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 202 bis 204⁰C) erhalten wurden.

Beispiel 8
(X₁Y)=(2-brom-4-chIor)

1,0 g 2-Brom-4-chlorbenzonitril, 0,52 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxid wurden in 5 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther 5 Stunden lang auf 110 bis 120° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,27 g

der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 215 bis 216°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse MJrC)H₇N₅BrCI:

Berechnet: C 35,96, H 2,35, N 23,30%,
gefunden: C 35,69, H 2,16, N 23,07%.

Beispiel 9
(X,Y) = (2-fluor-4-chlor)

0,4 g 2-Fluor-4-chlorbenzonitril, 0,33 Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxid wurden in 2 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 3 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 165 mg der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 307⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Elcmentaranalyse für CgH₇N₅ClF:

Berechnet: C 45,10, H 2,94, N 29,23%,
gefunden: C 45,40, H 2,73, N 28,90%.

Beispiel 10
(X₁Y) = (2,3-dichlor)

0,8 g 2,3-Dichlorbenzonitril, 1,25 g Dicyandiamid und 0,4 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Äthylenglykolmonomethyläther erhitzt und 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiitriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,5 der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 240 bis 242°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CgH₇N₅CI₂:
Berechnet: C 42,20, H 2,76, N 27,35%,
gefunden: C 42,38, H 2,53, N 26,93%.

Beispiel 11
(X,Y) = (2,6-dichlor)

8,6 g 2,6-Dichlorbenzonitril, 5,3 g Dicyandiamid und 3,6 g Kaliumhydroxid wurden in 100 ml Äthylenglykolmonoäthyläther erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,18 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristaiien (Fp. 26! bis 265° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse fü

Berechnet: C 42,20, H 2,76, N 27,35%,
gefunden: C 42,48, H £55, N 27,65%.

Beispiel 12
(X₁Y) = (3,5-dichlor)

1,93 g 3,5-DichIorbenzonitril, 1,18 g Dicyandiamid und 0,98 g Kaliumhydroxid wurden in 35 ml Äthylenglykolmonomethyläther erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiitriert und aus Dioxan umkristallisiert wobei 1,1 g der gewünschten

Br 26,59%,
Br 26,02%.

15

Beispiel
(X,Y)=(2-fluor-5-brom)

1,65 g Methyl-2-fluor-5-brombenzoat und 1,5 g Biguanid wurden in 100 ml Methanol erhitzt und 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,9 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 268 bis 272°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse TOrC₉H₇NsBrF:

Berechnet: C 38,05, H 2,48, N 24,65%,
gefunden: C 37,77, H 2,50, N 24,35%.

Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem über 300°C liegenden Schmelzpunkt erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅CIi:
Berechnet: C 42,20, H 2,76, N 27,35%,
gefunden: C 42,56, H 2,49, N 27,50%.

Beispiel 13
(X,Y)=(2-chlor-5-fluor)

1,0 g 2-Chlor-5-fluorbenzonitril und 1,1g Dicyandiamid wurden in 10 ml sek.-Octylalkohol, der 0,1g Kaliumhydroxid enthielt, gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,4 g der gewünschten Verbindung(Fp. 215 bis216°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅ClF:

Berechnet: C 45,10, H 2,94, N 29,23%,
gefunden: C 45,01, H 2,66, N 29,50%.

Beispiel 14
(X,Y)=(3-chlor-4-brom)

1,3 g 3-Chlor-4-brombenzonitril (Fp. 79 bis 80⁰C) und 0,8 g Dicyandiamid wurden in 10 ml Äthylenglykolmonomethyläther, die 0,2 g Natriumhydroxid enthielt, ge'öst, und die Lösung wurde 4 Stunden lang auf 110⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen jo Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,8 g der gewünschten Verbindung (Fp. 269 bis 272° C) erhalten wurden.

Eiementaranalyse TUrC₉H₇N₅BrCl:
Berechnet: C 35,96, H 2,35, N 23,30,
gefunden: C 36,37, H 2,37, N 22,57,

Beispiel 16

(X,Y) = (2,5-difluor)

0,3 g Äthyl-2,5-difluorbenzoat und 0,3 g Biguanid wurden in 50 ml Methanol erhitzt und 19 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,15 g der gewünschten Verbindung (Fp. 241 bis 243° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅F₂:
Berechnet: C 48,43, H 3,16, N 31,38%,
gefunden: C 48,41, H 3,35, N 31,69%.

Beispiel 17
(X,Y) = (2-brorn-4-chlor)

1,1 g Methyl-2-brom-4-chlorbenzoat und 0,9 g Biguanid wurden in 20 ml n-Propanol erhitzt und 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 20 m! Wasser versetzt. Ein brauner Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Das ausgefallene gelbe Pulver wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,66 g der gewünschten Verbindung(Fp. 215 bis 217°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅BrCl:

Berechnet: C 35,96, H 2,35, N 23,30%,
.gefunden: C 35,86, H 2,1!, N 23,61%.

Beispiel 18
(X,Y) = (2-chlor-5-fluor)

1,0 g Äthyl-2-chlor-5-fluorbenzoal und 1,0 g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol erhitzt und 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,4 g der gewünschten Verbindung (Fp. 214 bis 216°C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₉H₇N₅CIF:

Berechnet: C 45,10, H 2,94, N 29,23%,
gefunden: C 45,31, H 2,90, N 28,92%.

Claims

Patentanspruch:

Halogenierte Benzoguanaminderivate der folgenden allgemeinen Formel

H, N

in der X und Y gleiche oder unterschiedliche Halogenatome sind, wobei die Verbindung mit (X, Y) = (3,4-dichlor) ausgeschlossen ist, sowie ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.