DE2506814A1

DE2506814A1 - Benzoguanaminderivate

Info

Publication number: DE2506814A1
Application number: DE19752506814
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Masahiko Kitano; Hiromu Murai; Katsuya Ohata; Shinichi Tada; Satoshi Takata; Fusao Ueda
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1974-02-18
Filing date: 1975-02-18
Publication date: 1975-08-28
Also published as: GB1441904A; DE2506814B2; DE2506814C3; FR2261009A1; US3966728A; FR2261009B1

Description

PATENTANWÄLTE

körner& Qt?ey

MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 4β 1 BERLIN-DAHLEM 33 . PODBIELSKIALLEE O8

BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY

26 706

NIPPON SHINYAKU COMPANY, LIMITED
Kyoto / Japan

Benzoguanaminderivate

Die Erfindung betrifft Benzoguanaminderivate mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, insbesondere hoher antipeptischer Wirksamkeit gegen Geschwüre, und mit niedriger Toxizität, die die folgende allgemeine Formel

(II)

haben, in der X und Y Halogenatome sind, wobei die Verbindung, in der (Χ,Υ) = (3,^-dichlor) ist, ausgeschlossen ist.

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BERLIN: TELEFON (O3O) 8 31 2O88 MÜNCHEN: TELEFON (Οβί) 225S86 KABEL: PROPINDUS · TELEX OI 8+O87 KABEL: PROPlNDUS · TELEX 0824244

Im Zusammenhang mit Benzoguanamlnderlvaten, z.B» 2,4-Diamino-6-phenyl-S-triazin, ist ausser über ihre Verwendung als Zusätze zu makromolekularen Stoffen und in. der Landvirtschaft verwendeten Chemikalien auoh schon berichtet worden, dass einige Derivate diuretisch, entzündungshemmend oder antibiotisch wirken« Es war jedoch bis jetzt nicht bekannt, dass diese Derivate auch antiulcerativ oder in ähnlicher Weise pharmakologisch wirksam sind.

Als Ergebnis gründlicher und systematischer Untersuchungen über die Synthese von Benzoguanaminderivaten und ihre pharmakologisohen Wirksamkeiten wurde festgestellt, dass einige Benzoguanaminderivate in hohem Masse antiulcerativ wirken. Folglich wurde eine Reihe von analogen Verbindungen synthetisiert, die detaillierten Vergleichsversuchen unterzogen wurden. Dabei wurde festgestellt, dass Dihalοgenbenzοguanamine, nämlich die 2,4-Diamino-6-dihalogenphenyl-S-triazine, im allgemeinen hochgradig wirksame Verbindungen sind» Diese Dihalogenbenzoguanamine sind neue, bisher in der Literatur niGht genannte Verbindungen,, mit Ausnahme von 3»^~Dichlorbenzoguanamin. ^Im Rahmen der Erfindung wurden sämtliche Benzoguanaminderivate in hoher Ausbeute nach den nachstehend noch erläuterten Verfahren synthetisiert.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Werte der antiulcerativen Wirksamkeit (Shay-Ratten) und der akuten Toxizität (Mäuse), die mit zahlreichen typischen erfindtuigsgemässen Verbindungen ermittelt wurden«

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Tabelle 1

Verbindung
(Beispiel
Nr.)

Unterdrückung

Dosis

^{(rae/kg) i#Pe)}

100

2	89
3	80 33
h	78
5	100
6	86 35
7	100 77
8	96 76
10	76
11	5*
12	80

20 10	etwa 16OO
20
20 10	etwa 1000
20	etwa 500
20	etwa 850
20 10	über 1000
20 10	etwa 300
20 10
20
20
20

Die neuen Benzoguanaminderivate der Erfindung können hergestellt werden (i) durch. Umsetzung der entsprechenden Dihalogenbenzonitrile mit Dicyandiamin oder (2) durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer funktionellen Derivate mit Biguanid« Einzelheiten dieser beiden Methoden werden nachstehend erläutert.

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Gemäss der Methode (1) können die Verbindungen in hohen Ausbeuten durch Umsetzen eines Dihalogenbenzonitrils der Formel

in der X und Y gleiche oder unterschiedliche Halogenatome sind, wobei der Fall ausgenommen ist, dass (Χ,Υ) = (3#^-dichlor) ist, mit Dicyandiamid synthetisiert werden» Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen AlkobäL₉ wie Methanol, Äthanol oder Butanol, oder in einem organischen polaren (inerten) Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, Methylcellosolve, Äthylenglykoldimethyläther oder bis (2-Methjrxyäthyl) äther, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali-Katalysators, wie Alkalihydroxid oder Natriumalkoholat, durchgeführt« Die erhaltenen Benzoguanaminderivate der Erfindung bilden mit organischen oder anorganischen Säuren leicht Salze, wobei die Salze mit nichttoxischen Säuren Verbindungen darstellen, die als Medikamente ausgezeichnete Eigenschaften haben,

Gemäss der Methode (2) können die angestrebten Verbindungen durch Umsetzung einer Dihalogenbenzoesäure (mit Ausnahme von 3»^-Dichlorbenzoesäure) oder ihrer funktioneilen Derivate (wie der Säurehalogenide, Säureamide, niederen Alkylester oder 2₉x-Dihalogenbenzoylester) mit Biguanid vorzugsweise in einem niederen Alkohol oder einem organischen, polaren, inerten Lösungsmittel, wie Methyloellosolve oder bis(2-Methoxyäthyl)äther, erhalten werden« Falls es notwendig oder erwünscht ist, ist zweckmässigerweise eine äquimolare Menge einer Base zu dem Reaktionsgemische zuzusetzen«

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Es gibt noch weitere Möglichkeiten, die erfindungsgemässen Verbindungen herzustellen* Eine besteht darin, die entsprechenden Dichlorverbindungen gemäss dem folgenden Reaktionsschema zu aminieren ι

wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben«

Bei der Durchführung dieses Verfahrens ist es zweckmässig_s dass die als Ausgangsstoff eingesetzte Dichlorverbindung in einem geschlossenen Rohr etwa 1 Stunde lang bei etwa 100° C mit konzentriertem Ammoniakwasser oder mit gasförmigem Ammoniak erhitzt wird. Die Verwendung eines niederen Alkohols oder Dioxane oder eines anderen hydrophilen Lösungsmittels ist angebracht_o Selbstverständlich ist das vorstehend erläuterte Verfahren nur eine bevorzugte Ausführungsform des Aminierungsverfahrens_f so dass zahlreiche Modifikationen möglich sind*

Aus Vereinfachungsgründen ist in den nachfolgenden Beispielen diese Aminierung nicht mehr im einzelnen erläutert* Es versteht sich jedoch von selbst, dass sämtliche in den Beispielen genannten Verbindungen durch Aminierung hergestellt wurden. Die Ausbeuten waren vergleichsweise zufriedenstellend«

Die Synthese einiger erfindungs gemäss er Verbindungen wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen beschriebene

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Beispiel 1

(Χ, Y) = (2,5-dichlor)

(1) kk g 2,5-Dichlorbenzonitril₉ 25,8 g Dicyandiamid und 2,5 g Kaliumhydroxid wurden in 100 ml Methylcellosolve gelöst« Das Gemisch wurde erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten« Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 58,5 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 268 bis 269⁰ C) erhalten wurden. Diese Verbindung wird nachstehend als "Verbindung A" bezeichnete

Elementaranalyse für CqH-N-CI₂:

Berechnet: C = 42,21 #, H= 2,76 #, N = 27,35 % Gefunden: C = h2₃o6 #, H= 2,57 $>t ^N = 27,31 #«

Die erhaltene Verbindung A wurde in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzte Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht· Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der Verbindung A (Fp. bis 269⁰ C) erhalten wurde (Zersetzung bei 180° C).

Elementaranalyse für C₀H-N-Cl₀«HCl:

Berechnet: C = 36,9** $>, H= 2,75 %, N = 23.94 % Gefunden: C = 36,99 #» H = 2,70 #, N= 24,15 %·

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Die Verbindung A vurde in Dloxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Bromwasserstoffsäure versetzte Das Gemisch, wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand vurde aus Isopropanol umkristallisiert₀ Es vurde das Hydrobromid der Verbindung A (Fp. 260 bis 265° C) erhalten·

Elementaranalyse für C₉H₇N Cl₂ ⁰HBr:

Berechnet: C = 32,07 #, H = 2,39 56» N = 20,78 # Gefunden: C = 32,02 #, H= 2,28 $, N= 21,01 #.

Die Verbindung A vurde in Dioxan gelöst und mit 2 Molen Methan sulf onsäure pro Mol der Verbindung A versetzt. Das Gemisch vurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand vurde aus Aceton umkristallisiert« Es wurde das Methansulfonat der Verbindung A (Fp, 160 bis 162°C) erhalten.

Elementaranalyse für C₉H₇N₁₅Cl₂ "2CHoSO-H

Berechnet: C = 29,^8 #, H= 3|38 #, N= 15,63 # Gefunden: C = 29,20 %, H= 3,50 %, N= 15,58 $_o

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Säureadditionssalze der Verbindung A hergestellt: Perchlorat (Fp₀ 265-275° C (Zers,), umkristallisiert aus Isopropanol), Halbsulfat (Fp_e 255-257° C, umkristallisiert aus Methanol), Monomethansulfat (Fp, 216-220° C, umkristallisiert aus Methanol) und Maleat (Fp, 205° C (Zers,), umkristallisiert aus Dloxan),

Weitere Ausführungsformen (2) bis (5) für die Synthese der Verbindung A werden nachstehend erläutert.

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(2) 100 mg 2,5-Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Kaliumhydroxid wurden in 5 ml Äthylenglykol gelöst· Die Lösung wurde erhitzt und 6 Stunden lang bei 110 C gehalten,, Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt* Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 80 mg einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 270° C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde,

(3) 100 mg 2,5 Dichlorbenzonitril, 100 mg Dicyandiamid und 100 mg Natriumhydroxid wurden in 6 ml Xthylenglykol 6 Stunden lang bei 110 C gehalten« Das Re akt ions gemisch wurde dann abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt· Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 50 mg einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 270 bis 272° C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung ¹A identifiziert wurde,

(4) 8,6 g 2,5-Diohlorbenzonitril und 4,8 g Dicyandiamid wurden in 150 ml Äthanol, das 1,3 S gelöstes metallisches Natrium enthielt, erhitzt und 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gehalten· Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und auf die Hälfte seines Volumens eingeengt« Das Konzentrat wurde abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12,0 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 269 bis 270° C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde«

(5) 0,86 g 2,5-Dichlorbenzonitril und 0,48 g Dicyandiamid wurden zu 50 ml Methanol zugesetzt, das 0,25 S gelöstes metallisches Natrium enthielt« Das Gemisch wurde erhitzt und

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12 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gehalten· Dann wurde das Gemisch abgekühlt, und die unlöslichen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,87 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 269⁰ C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde,

Schliesslich kann die Verbindung A noch nach folgenden Methoden hergestellt werden»

(1) 8,5 g Methyi-2,5~dichlorbenzoat und 6,4 g Biguanid wurden in 100 ml Methylcellosolve erhitzt und 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten« Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen· Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei

3 »09 g der gewünschten Verbindung A in Form von farblosen Kristallen (Fp. 27I bis 273° c) erhalten wurden·

Elementaranalyse für C₀H-N-Cl₀X

Berechnet! C = 42,21 #, H= 2,75 #, N = 27,34 $> Gefunden: C = 41,99 56, H= 2,75 #, N = 27,44 #·

(2) 2,2 g Äthyl-2,5-dichlorbenzoat und 1,1 g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol erhitzt und 12 Stunden lang am Rückfluss gehalten· Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht _% und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,26 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 268 bis 269 C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarot spektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde«

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(3) 1,1 g 2,5-Dichlorbenzoesäurechlorid wurden tropfenweise zu einer äthanolisehen Lösung von 500 mg Biguanid und 500 mg Triäthylamin zugesetzt» Das Gemisch wurde erhitzt und 6 Stunden lang am Rückfluss gehaltene Dann wurde das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht ₉ und der Rückstand wurde mit Äthanol aufgenommen_o Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,72 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 270° C erhalten wurden, welche durch MischschmelzpunktbeStimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde«

(4) 0,95 g 2,5-Dichlorbenzamid und 0,5 g Biguanid wurden in

20 ml Methylcellosolve erhitzt und 16 Stunden langem Rückfluss gehalten« Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 0,75 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 267 bis 269⁰ G erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestiramung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde,,

(5) 1,26 g n-Butyl-2,5-dichlorbenzoat und 500 mg Biguanid wurden in 50 ml n-Butanol erhitzt und l6 Stunden lang am Rückfluss gehaltene Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen, und das Gemisch wurde stehengelassen« Die ausgefallenen Kristalle wurden dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,46 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 269 bis 271 C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde«

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(6) 86O mg 2,5-Dichlorbenzoesäureanhydrid (Fp₀ 111 bis 112°C) und 500 mg Biguanid wurden in 20 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 12 Stunden lang am Rückfluss gehaltene Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und im Eisschrank über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei O,41 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt bis 269⁰ C erhalten wurden, welche durch Mischschmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

(7) 0,95 €> 2,5-Dichlorbenzoesäure und 500 mg Biguanid wurden in 20 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 12 Stunden lang am Rückfluss gehalten« Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die unlöslichen harzartigen Substanzen wurden abfiltriert. Dann wurde das Filtrat mit 50 ^ml Wasser versetzt und im Eisschrank über Nacht stehengelassen» Danach wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,3 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 265 bis 269 C erhalten wurden, welche durch Mischscnmelzpunktbestimmung und Infrarotspektrographie als die Verbindung A identifiziert wurde.

Beispiel 2

(Χ,Υ) = (2-fluor~5-chlor)

0,6 g 2-Fluor-5-chlorbenzonitril, 0,5 g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml sek.-Octylalkohol unter Rühren 5,5 Stunden lang auf I50⁰ C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 0,36 g der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen (Fp. 248 bis 252⁰ C) erhalten wurden.

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Elementaranalyse für CqH_N_C1F:

Berechnet: C = 45,10 #. H = 2,94 #> N = 29,23 #, F = 7,93 # Gefunden: C = 44,96$, H = 3,27 $>, N = 29,72 #, F = 7,42 °ß>.

Ausserdem kann diese Verbindung auch nach der folgenden Methode hergestellt werden:

3,2 g Methyl-2-fluor-5-chlorbenzoat und 3,0 g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol, das 1,5 g gelöstes Natriumraethoxid enthielt, erhitzt und 6 Stunden lang am Rückfluss gehaltene Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen, wobei 1,12 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 249 bis 255°C) erhalten wurden«

Elementaranalyse für CqH-N₁, ClF:

Berechnet: G = 45,10 #, H= 2,94 #, N= 29,23 # Gefunden: C = 44,89 #, H= 3,20 #, N = 29,50 96.

Beispiel 3

(X_tY) ο (2-brom-5-chlor)

6,0 g 2-Brom-5-chlorbenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und 1,5 g Kaliumhydroxid wurden in 15 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 3 Stunden lang am Rüokfluss gehaltene Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methylcellosolve

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umkristallisiert, wobei 2,4 g der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen (Pp_e 262 bis 262,5° C) erhalten wurdenβ

Elementaranalyse für C_nH^N-BrCIt

Berechnet» C = 35,97 #, H = 2,35 %» N= 23,30 %, Br = 26,59 Cl = 11,80 %

Gefunden: C = 35,97 %, H = 2_S27 #, N= 23,71 %» Br = 26,08 Cl = 12₈θ4 #.

Beispiel 4

(X,Y) = (2-brom-5-fluor)

2,34 g 2-Brom-5-fluorbenzonitril, 2,94 g Dicyandiamid und 0_e3 g Kaliumhydroxid wurden in 30 ml sek.-Butanol gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden largunter Rühren auf 120 C erhitzte Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit Wasser versetzt« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 1,5 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp, 219 bis 225° C) erhalten wurden«

Elementaranalyse für C-H₇N BrFt

Berechnet: C = 38,05 %, H= 2,48 9ε, N= 24,65 # Gefundent C = 38,22 #, H = 2,36 96, N = 24,47 #.

Beispiel 5

(X,Y) = (2,5-dibrom)

3,5 g 2,5-Dibrombenzonitril, 1,35 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt

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und 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten« Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,2 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp* 272,5 bis 274° C) erhalten wurden»

Elementaranalyse für C_oH_N_eBr_o:

Berechnet! C = 31,33 #» H= 2,05 #» N= 20,30 #, Br = 46,32 # Gefunden! C = 31,53 #, He 1,92 Ji₁ N = 20,45 #» Br = 46,37 %·

Diese Verbindung kann auch auf folgende Weise hergestellt werden:

1 ,2 g Methyl-2_f5-dibrombenzoat und 0,6 g Biguanid wurden in 10 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 10 Stunden läng am Rückfluss gehalten« Das Reaktionsgemisch wurde, abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und über Nacht im Bisschrank stehengelassen« Das ausgefallene hellgelbe Pulver wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,41 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle (Fp₀ 271 bis 273° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für

Berechnet: C = 31,33 #» H= 2,05 #, N= 20,30 % Gefunden: C = 31,08 #, H= 2,29 #, N= 20,11 #.

Beispiel 6

(Χ,Υ) = (2-chlor-5-brom)

6,0 g 2-Chlor-5-brombenzonitril, 2,79 g Dicyandiamid und I₉Og Kaliumhydroxid wurden in 15 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch

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wurde abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzte Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan-Äthanol umkristallisiert, wobei 2,3 S der gewünschten Verbindung in Form von hellgelben Kristallen (Fp, 280 bis 281,5° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C_gH„N_BrClt

Berechnet: C = 35»97 %* H= 2,35 %, N = 23,30 #, Br = 26,59

Cl = 11,80 #
Gefunden! C = 36,01 #, H = 2,3*l· #, N = 23,19 #» Br = 26,86 Cl =11,37 9έ.

Beispiel 7

(Χ,Υ) = (2,4-dichlor)

9,0 g 2,4-Dichlorbenzonitrilj 5,5 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Methylcellosolve erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten· Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 50 ^ml Wasser versetzt« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 5»9 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp· 204 bis 206° c) erhalten wurden«

Elementaranalyse für C_QH_N_Cl₂i

Berechnet: C = 42,20 96, H = 2,76 %, N = 27,35 $ Gefunden: C = k2₉k-{_sfi_t H = 2,70 #, N = 27,02 #.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure versetzt« Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne ge-

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bracht, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der obigen Verbindung mit dem Schmelzpunkt 200 bis 205° C erhalten wurde (Zersetzung bei 180° C).

Elementaranalyse für C_QH_N_KC1_O°HC1:

Berechnet» C = 36,94 #, H = 2,75 $>, N = 23_t94 $ Gefunden» C = 36,68 #, H= 2,77 $_f N= 24,27 ⁰Jo*

Ausserdem wurde die obige Verbindung in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt«, Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei das p-Toluolsulfonat der obigen Verbindung mit dem Schmelzpunkt 224 bis 227° C erhalten wurde.

Element ar analyse für C₉H₇N₁₅Cl₂'CH₃CgH^SO₃H:

Berechnet: C = 44,87 #, H= 3,53 °J>, N= 16,35 $ Gefunden: C = 44,62 #, H = 3,62 °/o, N = 16,34 °/>.

Die obige Verbindung kann auch, auf die folgende Weise hergestellt werden:

2,1 g Methyl-2,4-Dichlorbenzoat und 1,1 g Biguanid wurden in 50 ml Methanol, das 0,25 S gelöstes metallisches Natrium enthielt, erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,2 g der gewünschten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 206 bis 207° C erhalten wurden»

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Elementaranalyse für C₉H₇N₁₅Cl₂:

Berechnet: C = 42,21 #, H= 2,76 #, N = 27,35 $> Gefunden: C = 42,12 #, H = 2,65 56_f N = 27,34 #.

Eine weitere Ausführungsform des Herstellungsverfahrens 1st wie folgt:

2,4 g n-Propyl-2,4-dichlorbenzoat.und 1_S1 g Biguanid wurden in 10 ml Äthylenglykol 6 Stunden lang auf 14O° C erhitzt» Das Re alct ions geraisch, wurde abgekühlt _s mit 30 ml Wasser versetzt und über Nacht im Eisschrank stehengelassen« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristalli— siert, wobei 1,4 g der Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp, 202 bis 204° C) erhalten wurden.

Beispiel 8

(Χ,Υ) = (2-brom-4-chlor)

1,0 g 2-Brom-4-chlorbenzonitril, 0,52g Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxid wurden in 5 ^ml bis(2-Methoxyäthyl)äther 5 Stunden lang auf 110 bis 120° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol um— kristallisiert, wobei 1,27 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp, 215 bis 2l6° c) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CgH₇N₁₅BrCl:

Berechnet: C = 35,96 #, H= 2,35 %» N = 23,30 # Gefunden: C = 35,69 # H = 2,16 96, N = 23»07 #·

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Beispiel 9

(Χ,Υ) = (2-fluor-4-chlor)

0,4 g 2-Fluor-4-chlorbenzonitril, O₉33 Dicyandiamid und 0,1 g Kaliumhydroxid wurden in 2 ml bis(2-Methoxyäthyl)äther erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 3 ml Wasser versetzt» Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert j wobei 165 mg der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 307 C (Zers.) erhalten wurden«

Elementaranalyse für C₉H₇N₁₅ClFj

Berechnet: C = 45,10 #, H= 2,94 #, N = 29,23 % Gefunden« C = 45,40 jt_t H= 2,73 #, N= 28,90 #.

Beispiel 10

(Χ,Υ) = (2,3-dichlor)

0,8 g 2,3-Dichlorbenzonitril, 1,25 g Dicyandiamid und 0,4 g Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Methylcellosolve erhitzt und 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten* Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,5 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 240 bis 242° C erhalten wurden,

Elementaranalyse für C₉H₇N-Cl₂:

Berechnet: C = 42,20 #, H= 2,76 96, N= 27,35 % Gefunden: C * 42,38 #, H= 2„53 fi, N= 26,93 Jt·

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Beispiel 11

(Χ,Υ) = (2,6-dichlor)

8,6 g 2,6-Dichlorbenzonitril, 5»3 g Dicyandiamid und 3₉G g Kaliumhydroxid wurden in 100 ml Äthylcellosolve erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch, ■wurde abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzte Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,18 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fp. 261 bis 265 C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C-H-N-Cl₂*

Berechnet:	C	= 42	,20 #,	H =	2	«76 %,	N m 27	»35
Gefunden»	C	= 42	,48 %_t	H =	2	»55 #,	N - 27	,65
Beispiel 12

X»Y) = (3»5-dichlor)

1f93 g 3»5-Diohlorbenzonitril, 1,18 g Dicyandiamid und 0,98 g Kaliumhydroxid wurden in 35 ml Methylcellosolve erhitzt und 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 1,1 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem über 300° C liegenden Schmelzpunkt erhalten wurden.

Elementaranalyse für C_QH_N_C1₉ χ

Berechnet» C = 42,20 #, H= 2,76 #, N = 27,35 $> Gefunden» C = 42,56 56, H= 2,49 #, N = 27,50 %.

BO 9 835 / 1 01 1

Beispiel 13

(Χ,Υ) = ^-chlor^-fluor)

1,0 g 2-Chlor-5-fluorbenzonitril und 1,1 g Dicyandiamid wurden in 10 ml sek.-Octylalkohol, der 0,1 g Kaliumhydroxid enthielt₉ gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden lang auf 150° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt* Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,4 g der gewünschten Verbindung (Fp. 215 bis 216° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CqH₇N_C1F:

Berechnet» C = 45,10 #, H= 2,94 ⁰J,, N = 29,23 $> Gefunden» C = 45,01 #, H = 2,66 %, N= 29,50 #.

Beispiel 14

(Χ,Υ) = (3-chlor-4-brom)

1,3 g 3-Chlor-4-brombenzonitril (Fp. 79 bis 80° C) und 0,8 g Dicyandiamid wurden in 10 ml Methylcellosolve, die 0,2 g Natriumhydroxid enthielt, gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden lang auf 110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,8 g der gewünschten Verbindung (Fp. 269 bis 272° C) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CgH₇N₁₅BrCIi

Berechnet: G = 35»96 #, H = 2,35 #» N = 23,30 %, Br = 26,59 ⁰A Gefunden: C = 36,37 #, H = 2,37 #* N = 22,57 fit ^B* = 26,02 #<>

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Beispiel 15

(Χ,Υ) = (2-fluor-5-brom)

1,65 g Methyl-2-fluor-5-brombenzoat und 1,5 g Biguanid wurden in 100 ml Methanol erhitzt und 8 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht_s und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser aufgenommene Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert_t wobei 0,9 S der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen (Fpβ 268 bis 272° C) erhalten wurden»

Elementaranalyse für CgH₇N-BrF:

Berechnet : C = 38,05 #, H= 2,48 %₉ N = 24_β65 <fc Gefunden: C = 37,77 #» H= 2,50 56, N= 24,35 #.

Beispiel 16

(Χ,Υ) = (2,5-difluor)

0,3 g Äthyl-2,5-difluorbenzoat und O₈3 g Biguanid wurden in 50 ml Methanol erhitzt und 19 Stunden lang am Rückfluss gehalten« Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen« Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,15 g der gewünschten Verbindung (Fp, 241 bis 243° C) erhalten wurden,

Elementaranalyse für CgH₇N-F₂:

Berechnet: C = 48,43 56 , H = 3,16 56_f N = 31,38 % Gefunden: C = 48,41 °/o_t H = 3,35 %, N = 31,69 56.

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Beispiel 17

(Χ,Υ) = ^-brom-^-chlor)

1,1 g Methyl-2-brom-4-chlorbenzoat und 0,9 g Biguanid wurden in 20 ml n-Propanol erhitzt und 16 Stunden lang am Rückfluss gehalten« Das Re akt ions gemi sch wurde abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt. Ein brauner Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Das ausgefallene gelbe Pulver wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,66 g der gewünschten Verbindung (Fp. 215 bis 217° C) erhalten wurden,

Elementaranalyse für C_qH_N BrCl:

Berechnet: C = 35,96 $, H = 2,35 °/>, N= 23,30 % Gefunden: C = 35»86 ⁰Jo, H = 2,11 %, N = 23,61 ^c/o,

Beispiel 18

(Χ,Υ) = (2-chlor-5-fluor)

1,0 g Äthyl-2-chlor-5-fluorbenzoat und 1,0g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol erhitzt und 8 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,4 g der gewünschten Verbindung (Fp. 21k bis 216 c) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CqH N ClF:

Berechnet: C = 45,10 #, H= 2,9^ °/>₉ N = 29,23 ⁰A Gefunden: C = 45,31 °/>, H= 2,90 #, N= 28,92 %.

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Claims

P at ent anspruch

Benzoguanaminderivate der folgenden allgemeinen Formel

in der X und Y gleiche oder unterschiedliche Halogenatome sind, wobei die Verbindung mit (Χ#Υ) = (3|4-dichlor) ausgeschlossen ist, sowie ihre nichttoxischen Säureadditionssalze,

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ORIGINAL INSPECTED