DE2237632C3

DE2237632C3 - H4-Hydro3qr-6-methyl-2-pvrimidinyD-3-methyl-pyrazolin-5-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von l-(4-Methoxy-6methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol

Info

Publication number: DE2237632C3
Application number: DE2237632A
Authority: DE
Inventors: Tadamasa Narashinoshi Hirayama; Kiyoshi Matsudoshi Nakagawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-07-31
Filing date: 1972-07-31
Publication date: 1980-03-06
Also published as: IL40006A0; US3865825A; BG20358A3; FI55840B; DE2237632B2; DK135993B; DE2237632A1; IL40006A; AT323178B; SU535907A3; DK135993C; NO138408C; YU35128B; NO138408B; YU196072A; ES405276A1; FI55840C

Description

N N

HO CH₃

(I)

Λ,

HO CH₃

d')

10

15

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminoguanidin oder dessen Salz mit Acetoessigsäureamid in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser oder wasserhaltige niedermolekulare aliphatische Alkohole umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt mit Acetoessigsäurealkylester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von Aminoguanidin oder dessen Salzen mit Acetoessigsäureamid in Wasser bei einer Temperatur zwischen 50 und 120⁰C und die Umsetzung des erhaltenen Zwischenprodukts mit Acetoessigsäurealkylester bei einer Temperatur zwischen 50 und 8O⁰C ausführt

4. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von l-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxy-pyrazo! der folgenden Formel II

CH₃

CH₃O N

N
/

N N

CH₃O

(H)

CH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Methylierungsmittel umsetzt.

Die Erfindung betrifft l-(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-pyrazolin-5-on, dessen Herstellung aus Aminoguanidin oder dessen Salz und Acetoessigsäureamid sowie dessen Verwendung zur Weiterverarbeitung durch übliche Methylierung, z. B. mit Dimethylsulfat, zu l-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxy-pyrazol, im folgenden Epirizol genannt.

Diese Verbindung hat sich klinisch als hervorragendes fiebersenkendes Medikament bewährt.

Die erfindungsgemäße Verbindung stelli also ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von Epirizol nach einem neuen Verfahren dar, so daß im folgenden das Gesamtverfahren bis zum Endprodukt Epirizol als das erfindungsgemäße Verfahren bezeichnet wird.

Die erfindungsgemäße Zwischenverbindung 1-(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-pyrazolin-5-on (I) wird auf die nachfolgende Weise hergestellt, wobei sich die Nummern auf das später angegebene Reaktionsschema beziehen:

Aminoguanidin oder dessen Säuresalz (XII) wird mit Acetoessigsäureamid (XIII) zu einem 1-Formamidinopyrazolonderivat (XIV) umgesetzt und die erhaltene Verbindung wird weiter mit Acetoessigsäurealkylester zu 1 -(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-pyrjo azolin-5-on umgesetzt.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung (XIl) und der Verbindung (XIlI) wird durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise zwischen 40 und 50° C, ausgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser oder wäßrige organische Lösungsmittel, wie wäßriger Alkohol. Vorzugsweise wird Wasser verwendet.

Eine ähnliche Umsetzung zum Herstellen der Verbindung (XIV) unter Verwendung von Acetoessigsäurealkylester anstelle von Acetoessigsäureamid ist in C. A., Band 48, Seite 165 (1954) beschrieben.

Dieses Verfahren ist jedoch nicht zufriedenstellend für die Herstellung der Verbindung (XIV), da die

4^r> Reaktionszeit lang ist (48 Stunden) und nur eine verhältnismäßig geringe Ausbeute erzielt wird (70,5%).

Die Verbindung (I) kommt in einer tautomeren Form (Γ) vor. Der Einfachheit halber wird im Rahmen der vorliegenden Beschreibung nomenklaturmäßig lediglich

ίο auf die Formel (I) Bezug genommen.

Bisher wurde Epirizol nach einem langen und umständlichen Verfahren hergestellt, wobei Harnstoff oder Thioharnstoff als Ausgangsmaterial verwendet wurde (vgl. US 34 26 023):

	CH₃COCH₂COOR	SH	^NCH,	ClCOOH	HO	OH	CH₃	(VII)
S Il H₂NCNH₂	(V) HO	A kl			A
(ΠΙ)		(Vl)		/
O il H₇NCNH,	CHjCOCH₂COOR

(V)

POCl₃

3	O	NaOCH₃	3	r=pCHa	22 37 632 4	H₂N-NH₂	NHNH₂
Cl I			NH Λ / N	Cl	CH₃ CH₃O'	J\ N N
λ N N	CH₃O	N N	J\ N N		ΛΛ CH₃
/Vx Cl CH		Κλ CH₃	/ V\	Ii—n~^CH3	Pi)
(VIII)		P(I)	(IX)	JT CH₃O N
			J\ N N
	ΛΛ CH₃O CH₃
(CH₃J₂SO₄	(H)

Dieses bekannte Verfahren läßt sich aber nur schwierig in technischem Maßstab ausführen, da lange und umständliche Verfahrensstufen auszuführen und teure Reagenzien erforderlich sind. Beispielsweise sind eine Alkoxylierungsstufe (VIII), (IX) und eine Alkylierungsstufe (XI) (II) auszuführen. Da insbesondere eine selektive Monoalkoxylierung in der 6-Stellung des Pyrimidinrings der Verbindung (VIII) zur Herstellung der Verbindung (IX) erforderlich ist, muß die Herstellung der Verbindung (IX) aus der Verbindung (VIII) unter sehr strengen Bedingungen ausgeführt werden und es ist unmöglich, die Bildung einer geringen Menge Nebenprodukte in Form des dialkoxylierten Produkts der Verbindung (VIII) zu vermeiden.

Es bestand also ein Bedarf an einem technischen brauchbaren Verfahren zur Herstellung von Epirizol, nämlich durch Methylieren der erfindungsgemäßen Zwischen verbindung (I).

Erfindungsgemäß läßt sich Epirizol über die erfindungsgemäße Verbindung (I) gemäß den folgenden Formelgleichungen herstellen:

=T-CH₃

NH

O N

NHNH₂

C H

y \

HN NH₂ HA

(XII)

CH₃COCH₂CONH₂-,

P(III)

(KlV)

O N

CH₃

CH₃COCH₂COOR

P(V)

HO

CH₃O N

N
/

CH₃

(D N N

x"

CH₃O CH₃

(H)

In diesen Gleichungen bedeutet HA eine anorganische Säure, wie HCI, HNO₃, H₂SO₄ oder H₂CO₃ und R eine niedermolekulare Alkylgruppe.

Verwendet man anstelle von Acetoessigsäurealkylester Acetoessigsäureamid als Reaktionspartner unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen gemäß der Erfindung, so ist die Umsetzung praktisch im Verlauf von 1 bis 5 Stunden beendet und man erhält die Verbindung (XIV) in großer Ausbeute (über 95%). Ein weiterer Vorteil dieser Umsetzung beruht auf der Tatsache, daß man die erhaltene Verbindung (XIV) in Form der freien Base abtrennen kann, die dann in der nächsten Verfahrensstufe weiter umgesetzt werden kann.

Insbesondere wird durch das bei der Kondensationsreaktion der Verbindung (XH) mit der Verbindung (XIII) freiwerdende Ammoniak der Säureanteil HA des eingesetzten Aminoguanidins neutralisiert, so daß die i lösliche freie Base der Verbindung (XIV) erhalten wird.

Setzt man dagegen Acetoessigsäurealkylcster mit der

Verbindung (XIlI) um, so erhält man das Säuresalz der Verbindung (XIV), das in dem wäßrigen Reaktionsgemisch sehr leicht löslich ist In diesera Fall ist daher ein Abtrennverfahren erforderlich, um die erhaltene Verbindung in Form der freien Base- (XIV) abzutrennen, da die weitere Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen und in alkoholischem Medium ausgeführt werden muß.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung (XIV) und der Verbindung (XV) wird durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel auf 20 bis 100° C, vorzugsweise 50 bis 80° C, in Gegenwart eines basischen Katalysators ausgeführt

Als Lösungsmittel eignet sich jedes beliebige Lösungsmitlei, das nicht mit den Verbindungen (XIV) oder (XV) reagiert und in welchem sich die Reaktions- is partner lösen. Als Beispiele seien niedermolekulare Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropylalkohol genannt

Als basische Katalysatoren eignen sich Alkoholate, Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen sowie anorganische oder organische Basen, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethy!- amin, Trimethylamin oder Piperidin.

Die für die Umsetzung erforderliche Katalysatormenge beträgt 0,5 bis 3,0 Mol, vorzugsweise die 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung (XIV).

Vergleichsversuche ergaben, daß bei der Methylierung der Verbindung XI gemäß dem Verfahren der US-PS 34 26 023 nur eine Ausbeute an reinen Epirizol-Kristallen von 21,0% erhalten wurde, während bei der jo Erfindung eine Ausbeute von 45,3% an reinen Kristallen erhalten wurde. Die geringe Ausbeute an reinen Kristallen bei der Methylierung gemäß dem bekannten Verfahren ist auf die schwierige Abtrennung des Epirizols von dem bei der Methylierung als Nebenprodukt anfallenden 1 -(4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3,4-dimethyl-pyrazolin-5-on zurückzuführen.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht demgegenüber darin, daß sich von vorneherein nur sehr geringe Mengen an diesem Nebenprodukt bilden.

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert:

Beispiel 1

Etwa 13,6 g Aminoguanidinbicarbonat wurden zu einer wäßrigen Lösung von Acetoessigsäureamid zugegeben, die aus 18 g 10%igem Ammoniakwasser und 8,40 g Ketendimeren hergestellt worden war. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden auf 60 bis 70° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 13,6 g l-Formamidino-3-methyl-5-pyrazolon erhalten. Dann wurden 2,10 g 1-Formamidino-3-methyl-5-pyrazolon und 1,74 g Acetoessigsäuremethylester zu einer Natriummethylatlösung zugegeben, die aus 0,35 g metallischem Natrium und 10 ml Methanol hergestellt worden war.

Die so erhaltene Lösung wurde 4 Stunden auf einem Wasserbad am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol im Vakuum aus der Reaktionslösung abgedampft. Der Rückstand wurde in 35 ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert wurde mit 10%iger Salzsäure auf 3 eingestellt.

Die hierbei ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 2,79 g l-(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyI-pyrazolin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 202⁰C (Zers.) erhaltea Die Ausbeute betrag 90,3%.

Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einer wäßrigen Methanollösung betrug der Schmelzpunkt der Kristalle 204 bis 205° C
Elementaranalyse auf C9H10N4O2:

Berechnet: C 52,42, H 4,89, N 27,17%;

gefunden: C 52,47, H 5,01, N 26,94%.

Durch Methylieren mit einem Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat erhält man aus dieser Verbindung das Epirizol.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 8,40 g einer 50%igen wäßrigen Lösung von Cyanamid und 203 g einer 40%igen wäßrigen Lösung von Hydrazinsulfat wurde auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dann wurde die Lösung 1 Stunde auf 70° C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde eine aus 8,40 g ICetendimerem und 18 g 10%igem wäßrigem Ammoniak hergestellte Lösung von Acetoessigsäureamid zu der Lösung zugegeben und anschließend 4 Stunden auf 50°C erhitzt

Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 13,5 g l-Formamidino-3-methyl-5-pyrazolon mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233° C (zers.) erhalten. Die Ausbeute betrug 96,3%.

2,1g l-Formamidino-3-methyl-5-pyrazolon, 2,07 g Kaliumcarbonat und 2,15 g Acetoessigsäureäthylester wurden zu 25 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden auf einem Wasserbad am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Lösung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet. Dabei wurden 2,63 g l-(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methylpyrazolin-5-on vom Schmelzpunkt 204 bis 205° C (Zers.) erhalten. Die Ausbeute betrug ca. 85%.

Durch Methylieren mit einem Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, erhält man dann Epirizol.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 5,15 g 1-(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-pyrazolin-5-on, 5,40 g Natriummethylat und 50 ml Dimethylacetamid wurde 30 Minuten bei 30° C gerührt. Zu der Lösung wurden etwa 12,6 g Dimethylsulfat zugegeben und die Lösung dann 2 Stunden lang gerührt.

(Hierbei wurde l-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol in einer Ausbeute von 65% in dem Reaktionsgemisch erhalten).

Das Lösungsmittel wurde bei einer Temperatur unter 60° C aus der Reaktionslösung entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser aufgelöst und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wurde aus dem Extrakt entfernt und der hierbei erhaltene Rückstand wurde auf einer Tonerdekolonne absorbiert.

bo Die Fraktion wurde mit Cyclohexan eluiert. Das hierbei erhaltene Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert. Dabei wurden 2,6 mg l-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol mit einem Schmelzpunkt von 88—89°C erhalten. Die Ausbeute betrug 44,4%.

Durch Methylieren mit einem Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, erhält man aus dieser Verbindung das Epirizol.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -(4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyIpyrazolin-5-on der Formel

O N

NH
/

HO N

N
/