DD292003A5 - Verfahren zum herstellen von 2-amino-oxazolin-verbindungen - Google Patents

Abstract

Durch das offenbarte Verfahren wird * hergestellt, das mit einer Verbindung mit der Formel{3-Brommethacrylsaeuremethylester; Herstellungsverfahren; b-Thymidin; O2, * * Therapeutikum; AIDS; 2-Amino-oxazolin-Verbindung; Ausgangsverbindungen; 2-Formylpropionsaeuremethylester}

Description

(IV)

mit einer Verbindung der Formel

RX (V),

worin X Halogen bedeutet und R R₃ oder R₄ wie vorstehend definiert bedeutet, umsetzt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Pyrimidinnucleoside sind wichtige Antivirusmittel. Gesteigerte Aufmerksamkeit richtete sich vor kurzem auf diese Verbindungen, als die Abteilung FDA (Food and Drurj Administration) des amerikanischen Gesundheitsamtes (Department of Health and Human Services) die Zulassung von 3'-A7ido-2',3'-Didesoxythymidin (AZT) für die wirksame Behandlung des erworbenen Immunschwäche-Syndroms (AIDS) aussprach. Da bei der Synthese von AZT das Pyrimidin-Nucleosid ß-Thymidin als Ausgangssui'stanz verwendet wird, werden nun auch neue Verfahren für die kostengünstige Produktion dieser synthetischen Zwischenverbinaing bedeutsam. Die vorliegende Erfindung umfaßt einen schnellen Syntheseweg zu den O²,2'-Anhydro-1 -(ß-D-arabinofuranosyDlhymin-Nucleosiden, einer Verbindungsklasse, dio sich leicht in die ß-Thymidin-Derivate umwandeln läßt. Die Synthese dieser Anhydronucleoside ist in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die japanische Schrift Kokai Nr.8149398, offengelegt am 2. Mai 1981, berichtet die Synthese von acylierten Arabiriofuranosylcyclothymin-Verbindungen. Das Ver'ahren der japanischen Kokai macht es notwendig, daß das Iminocarabinc'ii'^'^.Sl-oxazolin-Säura-Additionssalzacyliertwird.

In einem in J. MoI, Biol., 1970,47,53'' erschienenen Artikel beschreiben die Autoren die Verwendung eines leicht verfügbaren Amino-Oxazolin-Kohlenhydratderivates als geeigneten Vorläufer für eine Anzahl von Anhydronucleosiden. In einem in Coil. Czechoslov. Chem. Comm., 1974,39,3177 erschienenen Artikel berichten die Autoren über den erfolglosen Versuch, ein 2-Amino-ß-D-arabinofuranoI1', 2':4,5|-2-oxazolin in O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin umzuwandeln.

Ziel der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenstufen, die geeignet sind zur Synthese von Verbindungen mit der Formel

R,0

(D

R₄O

worin R3 Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI ist, das durch drei unter C|-C_e-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI ist, das durch drei unter C,-C₆-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Zwischenstufen sind Verbindungen mit der Formel:

NH,

R₃OR₄O

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI, substituiert durch drei unter C,-C_e-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten, ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI, substituiert durch drei unter C)-C₆-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten, ist, die mit einer Verbindung mit der Formel:

(IH).

worin Ri C₁-C₄-AIkYl ist und X Halogen oder OR2 ist, wobei R₂ H, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C kondensiert werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist X ein Halogen, vorzugsweise Brom.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R₂ H.

In anderen bevorzugten Ausführungsformen können basische Katalysatoren zugesetzt werden Diese umfassen die tertiären Amine und anorganischen Salze. Bevorzugte Katalysatoren sind Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und

Kombinationen hiervon. .

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel:

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI ist, das durch drei unter C)-C_e-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI ist, das durch drei unter C₁-C₆-AIRyI, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R₄ substituiertes SiIyI ist und daß, wenn R₄ Wasserstoff ist, R₃ Triphenylmethyl oder substituiertes SiIyI ist. Mit den gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen können Verbindungen mit der Formel:

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI ist, das durch drei unter C|-C_e-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI ist, das durch drei unter C,-C₆-Alkyl, Phenyl und Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R₄ substituiertes SiIyI ist, und daß, wenn R₄ Wasserstoff ist, R₃ Triphenylmethyl oder substituiertes SiIyI ist, hergestellt werden. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangsverbindung ein 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5)-2-oxazolin mit der Formel:

R₃O

(II)

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI ist, das durch drei unter C|-C₀-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI ist, das durch drei unter C,-C₆-Alkyl Phenyl und Kombinationen davon ausgewählten Si bstituenten substituiert ist, hergestellt. Das 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2', 4,5]-2-oxazolin kann nach dem in Shannanhoif, D.H. und Sanchez, R.A., J.Org. Chem. 1973,38,593 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.

Die andere Ausgangssubstanz mit der die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung umgesetzt wird ist eine Verbindung mit der Formel:

H X

worin R)C)-C₄-Alkyl ist und X Halogen oder OR₂ ist, wobei R₂ H, C)-C₄-Alkyl oder Phenyl ist.

Verbindungen mit der Formel III, in denen X Halogen ist, können aus einem Acrylsäureester durch eine Reaktionsfolge, die Halogenieren und anschließendes Abspalten von Halogenwasserstoff umfaßt, erhalten werden. Diese Reaktionsfolge wird unter für solche Umsetzungen üblichen Bedingungen (C⁰C, 24 Stunden etc.) durchgeführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung mit der Formel (III) ein 2-Formylpropionsäureester, wobei es für den Fachmann leicht erkennbar ist, daß, wenn R₂ H ist, die Verbindung mit der Formel (1!I) in ihrer tautomeren Form existieren kann, so daß dann die Formel (III) Verbindungen wie z. B.

RO

CH.

CHO

einschließt.

Eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung mit der Formel (II) kann mit einer Verbindung mit der Formel (III) umgesetzt werden, wobei man das O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-araL'no-furanosyl) thymin mit der Formel (I) erhält. Dieses Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 150⁰C, vorzugsweise bei 2O⁰C bis 8O⁰C, in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens' durchgeführt. Bevorzugte Solvenzen sind organische Solventen wie z. B. C)-C₄-Alkanole, vorzugsweise Methanol, und andere geeignete Solvention einschließlich Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton etc. Wasser kann ebenfalls als Solvens verwendet werden. Obwohl bei der bevorzugten Ausführung äquimolare Mengon der Verbindungen Il und III eingesetzt werden, kann auch ein Überschuß des einen oder anderen Reaktionspartners verwendet werden.

Zusätzlich kann die Umsetzung zwischen Verbindungen mit der Formel (II) und denen mit der Formel (III) auch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ausgeführt werden. Ein besonders bevorzugter Katalysator ist Dimethylaminopyridin. Andere bevorzugte Katalysatoren schließen Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin ein. In der voranstehend erläuterten U nsetzung zwischen den Verbindungen mit der Formel (II) und der Formel (III) ist der Druck nicht entscheidend. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einem Druck von etwa 0,5 bis 2,0 Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (d.h. bei etwa einer Atmosphäre) durchgeführt.

Die Fachleute werden außerdem erkennen, daß die einfach-geschützten 2-Amino-oxazolin-Ausgangsverbindung mit der Formel (II) ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung ist. Diese Verbindung besitzt die Formel:

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI ist, das durch drei unter C|-C₆-A!kyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI ist, das durch drei unter C|-C₆-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R₄ substituiertes SiIyI ist, und daß, wenn R₄ Wasserstoff ist, R₃ Triphenylmethyl oder substituiertes SiIyI ist. Auf ähnliche Weise können auch die einfach geschützten AnhydronucleosicJe hergestellt werden. Diese Verbindungen besitzen die Formel

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder SiIyI ist, das durch drei unter C₁-C₆-AIkYl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R₄ Wasserstoff oder SiIyI ist, das durch drei unter Ci-C_e-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählte η Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R₄ substituiertes SiIyI ist, und daß, wenn R₄ Wasserstoff ist, R₃ Triphenylmethyl oder substituiertes SiIyI ist. Das folgende Schema erläutert das allgemeine Vorgehen beim Plazieren und Entfernen der Schutzgruppen an entweder dem Amino- Oxazolin oder dem Anhydronucleosid. (TBS = t-Butyldimethylsilyl).

NH₂

HO-

TBS TBSC!

HO

HO

Wenn dasO²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin gebildet worden ist, kann es auf dem folgenden Weg in ß-Thymidin umgewandelt werden:

HO

Die Abspaltung des Broms kann durch eine Reihe von Verfahren durchgeführt werden, einschließlich durch Reduktionen durch Hydrierung und Trialky'zinnhydride.

Nachdem nun die Erfindung allgemein beschrieben wurde, wird sie nun anhand einzelner Beispiele erläutert. Es sollte klar sein, daß diese Beispiele die vorliegende Erfindung nicht einengen soll.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Synthese von 2-Formylpropionsfturemethylester

In einen Einliter-Dreihalskolben wurden 90ml Tetrahydrofuran und 60,72g (0,6 mol) Diisopropylamin gegeben. Die Lösung wurde auf -78⁰C gekühlt und dann tropfenweise mit 0,229 Litern 2,4M n-BuLi-Lösung (in Hexanen) versetzt. Nachdem sie 30 Minutenlang bei -78°C gerührt worden war, setzte man langsam 44,50g (0,50 mol) Propionsäuremethylesterzu undlie^ dann weitere 15 Minuten lang rühren, bevor man45,04g (0,75 mol) Ameisensäuremethylester Tropfen für Tropfen zusetzte. Die gebildete gelbe Suspension wurde, nachdem sie übar Nacht langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt war, auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit 250 ml 4,4 M H₂SO₄ abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Solvens befreit, wobei 47,86g (82/ %) gelbes Öl anfielen. Destillieren bei 47 mm Hg erbrachte 23,88g 2-Forniylpropionsäuremethylester als Hauptfraktion.

Beispiel 2

Synthese von 3-Brommethacrylsauremethylester

(a) Nach Abkühlen auf O⁰C wurden 25,03g (0,25 mol) Methacrylsäuremethylester tropfenweise mit 12,9ml (0,25 mol) Brom

ve setzt. Mai» ließ die tiefrote Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und 24 Stunden lang rühren und überführte sie dann in einen ocheidetrichter, in dem sie einmal mit 50ml gesättigtem Natriumhydrogensulfit gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt. Die gebildete organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2,3-Dibrom-2-methylpropionsäuremethylester in Form eines klaren, farblosen Öls (64,7g, 99,7%) anfiel.

(b) Zu einer Lösung aus 30g (0,115 mol) 2,3-Dibrom-2-methyl-propionsäuremethylester, in Stufe (a) oben synthetisiert und in 23ml Methanol gelöst, wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten durch eii.tn Tropftrichter jine Lösung aus 4,61 g Natriummethanolat (0,085 mol) in 46ml Methanol zugegeben. Nach sechzehnstündigem Rühren wurde die klare Lösung eingedampft, der Rückstand wurde in H₂O wieder aufgelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereidigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und dann bei 25mm Hg destilliert. Der gewünschte 3-Brommethacrylsäureme:hylester (8,5g, 56%, bezogen auf das Natriummethanolat) wurde als Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von 70-77⁰C erhalten.

Beispiel 3

Synthese von 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolin

Benutzt wurde das Verfahren von Shannahoff, D.H., und Sanchez, R. Α.; J. Org. Chem. 1973,38, 593.

Eine konzentrierte Ammoniak-Lösung (5,0ml) und kristallines Cyanamid (8,4g, 0,20 mol) wurden ;;u einer gerührten Suspension von D-Arabinose (15,0g, 0,10 mol) in 50ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 40-45⁰C gerührt und dann in einem Eisbad abgeschreckt. Nachdem man es abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet hatte, wog das weiüe Pulver 14,1 g (81 %) und schmolz bei 175-177⁰C. Der pKa in Wasser wurde titrimetrisch mit 6,52 bestimmt.

Beispiel 4

Synthese von O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arablnofuranosyl)thymln

Eine Suspension aus 0,087 g (0,5 mmol) des 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5l-2-oxazolins aus Beispiel 3,0,090g (0,5 mmol) S-Brommethacrylsäuremethylester, 6mg (0,05 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 1 ml Triethylamin wurde vier Tage lang auf 8O⁰C r.rhitzt. Nach Verdünnen mit Methanol wurden die Feststoffe abfiltriert und verworfen. Das Endprodukt wurde durch Chron.atographieren über Silicagel isoliert, wobei man 3mg Oⁱ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin in Form eines Öls erhielt.

NMR (2EOMHz; D₆-DMSO) 7,75 (d, 1H, J = 1,33Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 5,75Hz), 5,88 (d, 1 H, J = 4,52Hz), 5,15 (d, 1H, J = 5,75Hz), 4,97 (t, 1H, J = 5,31 Hz), 4,37 (br, s, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 1,79 (d, 3H, J = 0,9Hz).

Beispiel 5

Synthese von O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arablnofuranosyl)thyrnln

Eine Lösung aus 0,17g (1,0 mmol) 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5!-2-oxazolin und 0,130g (1,0 mmol) 3-Methoxymethacrylsäuremethylester in 1 ml Dimethylsulfoxid wurde vier Tage lang auf 80°C erhitzt. Nach Entfernen des Dimethylsulfoxids unter vermindertem Druck wurde das O',2'-Anhydrol-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin durch Chromatographieren über Silicagel in Form eines Öls (38mg, 32%) isoliert, das Substanz enthielt, die mit der in Beispiel 4 hergestellten identisch war.

Baispiel 6

Synthese von O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymln

In einem kleinen Glasfläschchen, das mit einem Magnetrührfisch versehen war, wurden 0,5ml Wasser, 0,5ml Methanol, 6F,mg (0,5 mmol) 2-Formylpropionsaureethylester und 87mg (0,5 mmol) 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolin zusammengegeben. Die entstandene, rührbare Suspension .ersetzte man dann mit 50mg Triethylamin und ließ sie bei Raumtemperatur 24 Stunden rühren, worauf man sie für einen weiteren 24stündigen Zeitraum auf 6O⁰C erhitzte. Das Reaktionsprodukt wurde dann zur Trockne eingeengt und mittels Punnschichtchromatographie (3;1 MethylenchloridiEthanol) gereinigt, wobei man 10mg (8%) Produkt erhielt. NMR- und MS-Spektrenanalyse zeigte Substanz, die mit der in Beispiel 4 hergestellten identisch war.

Beispiel 7 Synthese von O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arablnofuranosyl)thyrnin

Eine Suspension aus 2,0g 2-Amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolin (0,001 mol) und 2,0g Formylpropionsäuromothylester (0,017 mol) in 23 ml Wasser wurde mit 2,OM NaOH auf pH 8,1 eingestellt. Nach 48 Stunden wurde die entstandene klare Lösung im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie (70-230 mesh Silicagel, 3:1 Methylenchlorid:Ethanol als Laufmittel) gereinigt. Die klaren Fraktionen wurden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers eingeengt, wobei 1,17g (42%) des O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-thymins in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs anfielen. NMR- und MS-Spektrenanalyse zeigten Substanz, die mit der in Beispiel 4 hergestellten identisch war.

Beispiel 8

2'-Bromthymidin

Eine Mischung aus 0,43g (1,8 mmol)O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin in 10-15mlTrifluoressigsäure, die bei O⁰C mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt worden war, wurde in einem Behälter aus rostfreiem Stahl 48 Stunden lang auf 33-37⁰C erwärmt. Die orangefarbene Lösung wurde im Vakuum im Volumen reduziert, wobei ein Sirup zurückblieb. Dieser würde gut mit Petrolether ausgeführt, der Petrolether wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethanol, dem eine kleine Menge Petrolether zugesetzt worden war, zur Kristallisation gebracht, wobei das Titelprodukt in Form schmaler, farbloser Nadeln anfiel, Smp. 186-189⁰C Zers., [alpha)gM° (c 0,6 in Wasser), 0,23g (40%).

Analyse berechnet für C₁₀H₁₃BrN₂O₆: C 37,40; H 4,08; Br 24,88; N 8,72%. Gefunden: C 37,42; H 4,47; Br 25,08; N 8,82%.

Beispiel 9

Umwandlung von 2'-BromthymldIn In ß-Thymldln

Zu einer Lösung aus 55mg (0,173 mol) 2-Bromthymidin in 1,5ml Benzol gab man mit Hilfe einer Spritze 150mg Tributylzinnhydrid. Dann wurde ein Kristall Azobisisobuty ronitril zugesetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Solvens' und Chromatographieren erhielt man ß-Thymidin in Form eines weißen Feststoffs in 95%iger Ausbeute.

Beispiel 10

Umwandlung von

0²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin zu 2'-Brom-3',5'-diacylthymin Zu einer Lösung aus 200mg (0,083 mmol) O²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin in 4,53 ml Ethylacetat und 0,68ml Dimethylformamid gab man 0,185ml (2,5 mmol) Acetylbromid. Die gebildete Lösung wurde zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Chromatographieren des Rückstands ergab 330mg (97%) des 2'-Brom-3',5'-diacetylthymidins in Form eines klaren Öls.

R, 0,53 (EtOAc); ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) 9,91 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H, J = 6,1 Hz), 5,12 (m, 1 H), 4,52 (t, 1 H, J = 5,7Hz), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 1 H); "C NMR (CDCI₃) 170,19,169,79,163,87,150,50,134,71,111,85, 90,33,80,00, 77,15, 76,73, 71,06, 60,40,48,14,20,81, 20,63,1.2,66.

Das gebildete Produkt kann nach dem Verfahren des Beispiels 9 in ß-Thymidin überführt wercf n.

Beispiel 11

Synthese von 5'-t-Butyldimethylslloxy-2-amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolln Zu einer (auf O⁰C) gekühlten Lösung aus Amino-oxazolin (10g, 0,057 mol) und Imidazol (5,87g, 0,086 mol) in DMF (100ml) gab man 8,66g (0,057 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid. Die anfänglich gebildete Suspension ließ man langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und weitere 15 Stunden lang rühren, und nun erhielt man eine klare, schwach gelbe Lösung. Die Reaktionsmischung wurde darauf in 1 Liter 2%iges Na₂CO₃ gegossen und filtriert, und die feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen. Der gebildete weiße Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu 8,5g weißem Feststoff eingeengt, der aus 20ml heißem EtOAc umkristallisiert wurde, worauf man 4,34g (26%) des gewünschten einfach-geschützten .Amino-oxazolins erhielt, Smp. 165-166⁰C.

'¹HNMR:

(300MHz, CDdCL₃) 7,20 (s, 3H), 5,82 (d, 1 H), 4,72 (dd, 1 H) 4,21 (m, 1 H), 3,79 (cm, 2H), 3,40 (t, 1 H), 0,83 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Beispiel 12 ,

Synthese von

5'-t-Butyldimethylsiloxy-0²,2'-anhydro-1-(ß-D-arablnofuranosyl)thymin

Eine Benzollösung (5,0ml) von 300mg 5'-t-Butyldimethylsiloxy-2-amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolin (1,04 mmol) und 181 mg 2-Formylpropionsäuremethylester wurde 1 Stunde lang in einem mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflußkühler versehenen Kolben zum Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Solvens wurde das entstandene Öl über Silicagel (70-230mesh, 6:1 CH₂CI₂:£thanol als Elutionsmittel) chromatographiert, und man erhielt 170mg (46%) des gewünschten 5'-t-Butyldimethylsiloxy-0²,2'-anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymins in Form eines leicht verunreinigten Öls:

R,0,65 (3:1 CHCI₃:MeOH); Ή NMR (300MHz, CDCI₃) 7,3 (s, 1 H), 6,27 (d, 1 H, J = 5,4Hz), 5,47 (d, 1 H, 5,4Hz), 4,61 (m, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 1,94 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,03 (s, 3H).

Beispiel 13 Synthese von

3',5'-Di-t-butyldimethylsiloxy-O²,2'-anhydrol-(ß-D-arnbinofuranosyl)thymln

Eine Benzollösung (5,0ml) von 300mg 3',5'-Di-t-butyldirnethylsiloxy-2-amino-ß-D-arabinofurano-[1',2':4,5]-2-oxazolin (1,04 mmol) und 130mg 2-Formylpropionsäuremethylester wurde 1 Stunde lang in einem mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflußkühler versehenen Kolben zum Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Solvens v/urde das entstandene Öl über Silicagul

(70-230 mesh, EtOAc als Elutionsmittel) chromatographiert, und man erhielt 120mg (26%) des gewünschten 3',5'-Di-I-butyldimethylsiloxy-0²,2'-anhydro-1-(ß-D-arabinofiiranosyl)thymins in Form eines farblosen Öls:

R, 0,26 (EtOAc); ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) delta 7,21 (s, 1 H), 6,12 (d, 1 H, J = 8,0), 5,08 (d, 1 H, J = 8,0), 4,61 (s, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,3-3,6cm, 1,90 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,0 (s, 3H), -0,02 (s, 3H).

Claims (2)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung einer
2. 2-Amino-oxazolin-Verbindung der Formel

   NH.

   (ID,

   worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mit 3 Substituenten ausgewählt unter C₁-C₆-AIRyI, Phenyl oder Kombinationen davon substituiertes SiIyI bedeutet und R₄ Wasserstoff oder mit 3 Substituenten ausgewählt unter C₁-C₄-AIRyI, Phenyl oder Kombinationen davon substituiertes SiIyI bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R₄ substituiertes SiIyI bedeutet und wenn R₄ Wasserstoff ist, R₃ Triphenylmethyl oder substituiertes. SiIyI bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel