PT91113B

PT91113B - Processo para a producao de o/indice 2,2'-anidro-1-(b-d-arabinofurano-sil)timina

Info

Publication number: PT91113B
Application number: PT91113A
Authority: PT
Inventors: Charles W Murtiashaw
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1995-01-31
Also published as: AU3802089A; KR900001704A; ES2066853T3; US5008384A; PT91113A; DK342189A; CA1315776C; IL90884A0; ZA895259B; FI893364A0; FI893364A; CN1039423A; DD292003A5; IE65735B1; GR3015293T3; DK342189D0; DD284024A5; NO892821L; YU138789A; ATE117314T1

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 113

REQUERENTE: PFIZER INC-, norte-americana, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados UNidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE O²,2’-ANIDRO-1-(B-D-ARABINOFURANOSIL)TIMINA

INVENTORES: Charles William Murtiashaw.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte, em 12 de Julho de 1988, sob o n². 217,906.

tNPl MOQ 113 RF 16732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a produção de uma 0· , 2'-anidro-1-(β-D-ara binofuranosi 1)timina de fórmula (I):

(I)

PFIZER INC.,

PROCESSO PARA A PRODUÇAO DE O²,2'-ΑΝ IDRO-1 -(β-D-ARABINOFURANOSIL)TIMINA

Ο Λ em que R e R são, por exemplo, hidrogénio ou sililo,por condensação de uma 2-amino-p-arabinofurano/l', 2':4,5/-2-oxazolina de fórmula (II):

(II) com um composto de fórmula

(III) em que Rj é alquilo Cj-C₄; X é halogénio ou OR2, em que ê H, alquilo C-Cou fenilo; na presença de um solvente adequado de cerca de 0°C até cerca de 150°C.Agentes catalíticos com a dimeti 1 aminopiridina e trietilamina também podem ser adicionados para acelerar a reacção.

Também a revelam intermediários protegidos dos anidronuc1eosideos e dos amino-oxazo1inas.

Os nucleosídeos de pirimidina são importantes agentes anti-virus. Tem vindo a ser prestada uma atenção cada vez maior a estes compostos com a aprovação FDA de 3¹-azido-2¹,3¹-dideoxitimidina (AZT) como um tratamento efectivo para o Síndroma de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Desde que a sintese de AZT utiliza o nucleosideo de pirimidina timidina como substância de partida, também se têm tornado importantes novos processos de baixo custo para a produção deste intermediário sintético. Este invento inclui uma via expedita para a obtenção de nucleosídeos 0 , 2'-anidro-1-(β-Derabinofuranosi1)timina , uma classe de compostos fácilmente convertidos nos derivados-timidina. A sintese destes anidronucleosídeos está descrita nas publicações seguintes.

Japanese Kokai No. 81 49 398 divulgada 2 de Maio de 1981 refere-se à sintese de compostos de arabinofuranosiIciclotimina. 0 método de Japarese Kokai necessita que o sal de adição ácida iminoarabino /Ί',2';4,57 oxazolino seja acilado. Num artigo aparecido em J. Mol. Biol., 1970, 47, 537, os autores descrevem a utilização de um derivado de carbo-hidrato, de fácil obtenção, amino-oxazolino como um útil precursor de anidronucleosídeos.

Num artigo aparecido em Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 1974, 39, 3177. 0 autor relata a tentativa fracassada de converter o 2-amino -D-arabinofurano/Ί¹ ,2¹ :4,57-2-oxazolino em 0^, 2¹-anidro-1-(β-D-arabino-furanosil)timina.

Este invento dirige-se a um processo de produção de um composto de fórmula:

(I) em que é hidrogénio, trifenilmetilo , ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou de combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cθ, fenilo ou combinações suas;

que inclui a condensação de um composto da fórmula;

(II)

R₃° *4°

-5em que R^ é hidrogénio, trifeni Imeti 1 ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg,fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas; com um composto da fórmula:

em que Rj é alquilo C^-C^;

X é halogénio ou 0R₂, em que R₂ -é H, alquilo C^-C^ ou fenilo; na presença de um solvente inerte à temperatura de 0°C a 150°C.

Uma situação preferida é aquela em que X é halogénio, de preferencia bromo.

Noutra situação preferida R₂ é H.

Noutros casos preferidos podem ser adicionados catalisadores básicos. Estes incluem aminas terciárias e sais inorgânicos. Os catalisadores preferidos dimeti laminopiridina, trietilamina, N-metiImorfo 1ina e combinações suas.

presente invento também se dirige a compostos de fórmula:

em que Rg ê hidrogénio, trifeniImeti1 , ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e combinações suas, desde que quando Rg fôr hidrogénio, R^ seja sililo substituido e quando R₄ fôr hidrogénio, Rg seja trifenilmetil ou sililo substituido.

Este invento também se dirige a compostos de fórmula:

em que Rg é hidrogénio, trifenilmetilo, ou sililo substitui do com três substituintes seleccionados de alquilo C^Cg, fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e combinações suas, desde que quando Rg fôr hidrogénio, R^ seja um sililo substituido e quando R^ fôr hidrogénio, Rg seja trifenilmetil ou sililo substituido. .

No processo deste invento, uma das substâncias de partida éa 2-amino-p~D-arabinofurano-/”1 ¹ , 2 ¹ :4,5j-2-oxazo 1 i na de fórmula:

(II)

Em que Rg é hidrogénio, trifenilmetil ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de entre alquilo C^-Cg, fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três subs tituintes seleccionados de alquilo G^-Cg, fenilo e suas combinações. A 2-am i ηο-β-D-arab i nof urano/jl ¹ , 2 ' , 4,5joxazolina pode ser sintetizada utilizando métodos descritos em Shannanhoff, D.H. e Sanchez, R.A.,;J.0rg. Chem. 1973,38, 593 .

A outra substância de partida para o processo do presente invento ê um composto de fórmula:

t

O

(III) em que Rj é alquilo Cj-C^, X é halogénio ou 0R₂ em que R₂é H, alquilo C^-C^ ou fenilo.

Os compostos de fórmula (III)em que X é halogénio podem obter-se de um éster acrilato numa sequencia envolvendo halogenação seguida por de-hidrogenação. Esta sequencia de reacções é levada a cabo sob condições convencionais para este tipo de reacções(0°C, horas, etc).

Numa situação preferida o composto de fórmula (III) é um 2-formil propionato, sendo fácilmente notado pelos experientes'na arte que quando R₂ fôr Η, o composto de fórmula (III) pode existir na forma tautomérica, estando, neste caso, incluídos na fórmula (III) compostos como

O

CHO

processo deste invento inclui a reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) para dar 0 ,2'-anidro-1 -(β-D-arabinofuranosi1) timina de fórmula (I). Este processo é preferencialmente levado a cabo à temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C, de preferencia de 20° a 80°C, na presença de um solvente Inerte. Os solventes preferidos são os solventes orgânicos como os alcanóis de preferencia metanol e outros solventes adequados incluindo dimetil sulfóxido, dimeti1-formamida, dimeti1-acetamida, acetona, etc. A água também pode ser utilizada como solvente. Embora a situação pr.eferida utilize quantidades equimolares dos compostos II e III, pode utilizar-se um excesso de qualquer dos reagentes .

Para além do exposto, a reacção entre os compostos de fórmula (II) e os de fórmula (III) tanbém pode ser levada a cabo na presença de um catalisador adequado. Um catalisador particularmente preferido é dimeti 1 -am i no-p i ri d i na . Outros catalisadores preferidos são trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, diisopropiletilamina e N-metilmorfo 1 ina .

Na reacção precedente entre os compostos de fórmula (II) e de fórmula (III) a pressão não é critica. Geralmente a reacção é levada a cabo a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 atmosferas, de preferencia à pressão ambiente (i.e. a cerca de uma atmosfera).

Também deverá ser notado pelos peritos na arte que a substância de partida de fórmula (II), o mono-protegido 2-amino-oxazo1ino também forma uma parte do invento aqui apresentado. Estes composto tem a fórmula:

(II) em que Rg é hidrogénio, trifenilmetilo ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou suas combinações e R₄ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes.seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou suas combinações desde que quando Rg fôr hidrogénio, R^ seja sililo substituido e quando R^ fôr hidrogénio Rg seja trifenilmeti1 ou sililo substituido.

De uma forma semelhante o anidronucleosideo mono protegido também constitui uma parte deste invento. Estes compostos têm a fórmula

RgO

R,0

CH.

-liem que Rg é hidrogénio, trifenilmeti1 ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou suas combinações, R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e suas combinações desde que quando Rg fõr hidrogénio, R^ seja sililo substituído e quando R^ fõr hidrogénio, Rg seja trifenilmetilo ou sililo substituído.

esquema seguinte ilustra 0 esquema geral de colocação e remoção dos grupos protectores quer no amino-oxazolino, quer no anidronucleosideo.(TBS= t-but i 1 dimet i 1 s i1ilo).

NH,

Λ

NH, ct ti

I ^Η0_Ί Ϊ TBSO-l Λ ? TBSO-—1 °t y

HO HO ^T

Uma vez produzido 0 0 , 2'-anidro· - 1 -(-D-arabinofuranosi1)-timina pode ser convertido em timidina pela via seguinte;

A remoção do bromo, pode ser conseguida por diversos métodos incluindo reduções por hidrogenação e por hidretos de trialquil estanho.

Na sequência da descrição do invento em termos gerais passar-se-á à referencia de exemplos específicos. Deve ter-se presente que estes exemplos não são limitadores do invento, sendo o domínio deste determinado pelas reivindicações que o acompanham.

Exemplo I

Síntese de 2-formi Ipropionato de metilo

Num balão de um litro colocaram-se 90 ml de tetra-hidrofurano e 60,72 g(0,6 mol) de diisopropilamina. A solução foi arrefecida a -78°c e então tratada com

-13a adição gota a gota de 0,229 litros de uma solução 2,4M de n-buti(hexanos). Apôs a adição a -78°C durante 30 minutos, adicionaram-se lentamente 44,50 g (0,50 mol) de propionato de metilo e deixou-se com agitação durante mais 15 minutos antes da adição de 45,04 g (0,75 mol) de formato de metilo, gota a gota. A suspensão amarela resultante, apôs um lento aquecimento até â temperatura ambiente durante a noite, arrefeceu-se a 0°C e foi cuidadosamente temperada com 250 ml de h^SO^ 4,4M. A mistura reagente foi vazada num funil de separação e extraída duas vezes com acetato de etilo. As caradas orgânicas foram então combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e retiradas para fornecer 47,86g (82,4%) de ôleo amarelo. A destilação a 47 mm de Hg deu 23,88 g de 2-formi1propionato de metilo como maior fracção.

Exemplo 2

Síntese de 3-bromometacri1 ato de metilo (a) Após arrefecimento a 0°C trataram-se 25,03 g (0,25 mol) de metacrilato de metilo com Promo, 12,9 ml (0,25 mol), adicionado gota a gota. A mistura reagente vermelho escuro foi deixada aquecer até â temperatura ambiente, agitada durante 24 h e transferida para um funil de separação onde foi lavada uma vez com 50 ml de uma solução saturada de bissulfito de sódio. A camada aquosa foi extraída uma vez com cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram combinadas. A solução orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo fornecendo 2,3-dibromo-2-meti1propionato, de metilo como ôleo límpido e incolor (64,7 g, 99,7%).

-14(b) Adicionou-se, a uma solução de 30 g (0,115 mol) de

2,3-díbromo-2-meti1propionato de metilo sintetizado no passo a) anterior, dissolvido em 23 ml de metanol, uma solução de 4,61 g de metóxido de sódio (0,085 mol) em 46 ml de metanol. A adição foi efectuada durante 30 minutos por meio de uma bureta. Após 16 horas de agitação a solução clara foi evaporada, voltou a ser dissolvida em água e extraida duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo e então destiladas a 25 mm de Hg. 0 3-bromometacrilato de metilo (8,5g, 56% com base no metóxido de sódio) foi a principal fracção obtida.com ebulição a 70-77°C.

Exemplo 3

Síntese de 2-amino-p-D-arabinofurano/í ¹ ,2':4,57-oxazolina.

método utilizado foi o de

Shannahoff, D.H. e Sancbez, R.A;J.0rg. Chem.1973, 38, 593.

Adicionaram-se uma solução de amónia concetrada (5,0 ml) e cianamida crísta 1 ina(8,4g, 0,20 ml) a uma massa, agitada, de D-arabinose(15,0 g, 0,10 mmol) em 50 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 4 h a 40-45°C e então arrefecida num banho de gelo. Depois da filtração, lavagem com metanol frio e secagem ao ar o pó branco pesou 14,1 g (81%) e fundiu a 175-176°C. 0 pKa em água foi determinado por titulação tendo sido 6,52.

-15Exemplo 4

Sintese de 0 , 2¹-anidro-1-(β-D-arabinof uranos i 1) -t im i na

Aqueceu-se durante 4 dias a 80°C uma -suspensão de 0,087 g (0,5 mmol) de 2-amino- -D-arabinofurano/í2¹:4,57-2-oxazo 1 ina do Exemplo 3, 0,090 g (0,5 mmol) 3-bromometacrilato de metilo, 6 mg (0,05 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 1 ml de trietilamina. Após a diluição comnetanol, os sólidos foram filtrados e retirados. 0 produto final foi isolado por cromatografia sobre silica gel para dar 3 mg de 0 , 2'-anidro-l-(g-D-arabinofuranosi1)timina sob a forma de óleo.

NMR(250 MHz; ϋθ-DMSO) 7.75 (d, IH, J=1.33 Hz), 6.29 (d, IH, J=5.75 Hz), 5.88 (d, IH, J=4.52 Hz), 5.15 (d, IH, J=5.75 Hz), 4.97 (t, IH, J=5.31 Hz), 4.37 (br, s, IH), 4.06 (m, IH), 3.22 (m, 2H), 1.79 (d, 3H, J=0.9 Hz).

Exemplo 5

Sintese de 0 , 2¹-anidro-1-(β-D-arabinofuranos i1 )t im ina.

Aqueceu-se durante quatro dias a 80°C uma solução de 0,17 g (1,0 mmol) de 2-amino-p-D-arabinofu-16-

rano-,/Ί ¹ ,2 ¹ :4,5J-2-oxazol ina e 0,130 g (1,0 mmol) de 3-metoxi-metacri lato de metilo em 1 ml de dimeti1su1fóxido.

Após a remoção de dimeti1su1fóxido sob pressão reduzida o 0 , 2'-anidro-l-(p-D-arabinofuranosi 1 )-timina foi Isolada por cromatografia sobre silica gel como um óleo (38 mg,

32%) contendo uma substância idêntica à preparada no Exemplo 4.

Exemplo 6 ?

Síntese de 0 , 2'-anidro-l-(p-D-arabinofuranosi1)timina

Combinaram-se num frasco pequeno equipado com um agitador magnético 0,5 ml de água, 0,5 ml de metanol, 65 mg (0,5 mmol) de 2-formi 1-propionato de etilo e 87 mg (0,5 mmol) de 2¹-amino-p-D-arabinofurano ΖΊ¹ , 2¹ :4,5j-2-oxazolina. A suspensão resultante podia ser agitada, foi então tratada com 50 mg de trietilamina e deixada com agitação â temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida aquecida a 60°C durante outras 24 horas.

produto da reacção foi concentrado à secura e purificado por cromatografia de camada fina (3:1 cloreto de metileno: etanol) para produzir 10 mg (8%) do produto. Análise espectral RMN e MS mostrou que o produto era idêntico ao do Exemplo 4.

Exemplo 7

Síntese de O², 2'-anidro-1-(β-D-arabinofuranos i1)timina

Ajustou-se o pH para 8,1 com NaOH 2,0M de uma suspensão de 2,0 g de 2-amino-p~D-arabinofurano/j¹,2¹ :4,57-2-oxazolina (0,001 mol) e 2,0 g de formil( propionato de metilo (0,017 mol) em 23 ml de ãgua. Passadas 48 horas a solução límpida resultante foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de coluna (70-230 mesh sílica gel, 3:1 cloreto de meti leno:etanol).

As fracções límpidas foram condensadas em evaporador rotativo para produzir 1,17 g (42%) de O², 2'-anidro-l-(g-D-arabinofuranosi1)timina como um sólido esbranquiçado. Análise espectral por RMN e MS mostrou que o produto era idêntico ao preparado no exemplo 4.

E xemp 1 o 8

2'-Bromotimidina

Aqueceu-se um recipiente de aço inox a 33-37° durante 48 horas uma mistura de 0,43g (1,8 mmol) de 0 , 2'-anidro-1-(β-D-arabinofuranosi1 ) timina em 10-15 ml de ãcido trif1uoroacético que fora saturado com brometo de hidrogénio a 0°. A solução de côr laranja foi reduzida de volume in vacuo deixando um xarope. Este foi bem triturado com éter de petróleo que em seguida foi removido e o residuo cristalizado em etanol ao qual se junta-

-18ra uma pequena quantidade de éter de petróleo, para produzir o produto em título sob a forma de pequenas agulhas incolores.p.f. 186-189°C, 0,6 água), 0,23 g (40%).

Analise calculada para CjθΗ^gBr^Og:C, 37,40; H,4,08;

Br, 24,88;N 8,72.

Analise determinada: C, 37,42; H, 4,47; Br 25,08; N,8,82.

Exemplo 9

Conversão de 2'-bromotimidina em β-timidina

Adicionaram-se com uma seringa, 150 mg de hidreto de tributiltino, a uma solução de 55 mg (0,173 mmol) de 2-bromo-timidina, em 1,5 ml de benzeno.Adicionou-se, então, um cristal de azobisiobutiltironitrilo e aqueceu-se a solução em refluxo durante 30 minutos. Após a reroção do solvente e cromatografia obteve-se β-timidina como um sólido branco. 0 rendimento foi de 95%.

Exemplo 10 ?

Conversão de 0 , 2'-an1dro-1 -(β-D-arabinofuranosί 1)timina em 2¹-bromo-3¹ , 5'-diaceti ltimina.

Adicionaram-se 0,185 ml (2,5 mmol) de brometo de acetilo a uma solução de 200 mg (0,083 mmol) de 0 , 2'-anidro-1-β-D-arabinofuranosi1 )timina em 4,53 ml de acetato de etilo e 0,68 ml de dimeti1 formamida. A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e depois concentrada num evaporador rotativo. A cro-19-

matografia do resíduo forneceu 330 mg (97%) de 2 '-bromo-3 ' , 5'-diaceti1timidina sob a forma de um óleo claro.

_R O ^CDC7’ /'f ^<S', ^1H’^; r“ ihí , «Η* 'ccncxp /-^ei· »0,0. 334,3. u,«. -,3 .. c . as. «.«.

y, O 1 d . 20.81 cn ΑΠ produto resultante pode ser convertido em p-timidina com o procedimento do exemplo 9.

E?enp 1 o 11

Sintese de 5¹-t-buti1 dimeti 1 si 1 oxi-2-amino-β-D-arabinofuranoZ! ' , 2' :4,57-2-oxazolina

Adicionaram-se 8,66 g (0,057 mol) de cloreto de t-buti1 dimeti1si1i1 o a uma solução arrefecida (0°C) de amino-oxazolino (10 g, 0,057 mol) e imidazole (5,87 g, 0,086 mol) em DMF (100 ml) Deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente a suspensão inicialmente formada e continuou-se a agitação durante 15 horas,ao fim das quais se obteve uma solução amarelo c1 aro,1impida.

A mistura reagente foi adicionada a 1 1 de Na₂C0₃ 2%,filtrada e a substância sólida lavada com água. 0 sólido branco resultante foi dissolvido em acetato de etilo, seco sobre MgS0₄, filtrado e concentrado dando 8,5 g de um sólido

branco que foi recristalizado em 20 ml de EtOAc para originar 4,34 g (26%) de amino-oxazo1ino mono-protegido que se pretendia.p.f. 165- 166°C.¹HRMN (300 MHz, CDdCL₃) 7,20 (s, 3H), 5,82 (d, IH); 4,72 (dd, IH); 4,21 (m, 1H);3,79 (cm, 2H), 3,40 (t, IH), 0,83 (s,9H), 0,10 (s, 6H).

Exemplo 12

Sintese de 5 ¹ -t¹ -butildimetilsiloxi-0 ,2'-anidro-l-(p-D-arabinofuranosil)timina.

Aqueceu-se, em refluxo durante hora, num balão equipado com um sistema sifão e condensador

Dean-Stark, uma solução em benzeno (5,0 ml) de 300 mg de

5¹ - t-but i 1-dimet i lsi loxi-2-amino-p-D-arabinof uranoZl¹,2' :4,5/-2-oxazolina (1,04 mmol) e 181 mg de 2-formi1propionato de metilo. Após a evaporação do solvente o óleo resultante foi cromatográfado sobre silica gel (70-230 mesh,6:1

CH_?C1: etanol como eluente)para produzir 170 mg (46%) da 2 pretendida 5¹-t-buti1 dimeti1si1oxi-0 ,2'-anidro-1 -(β-Darabinofura nosi1 ) timina como um óleo ligeiramente impuro:

R_f 0,65 (3:1 CHCl^MeOH); ^TH NMR (300 MHz, CDC1₃) 7^3 (s, IH); 6.27 (d, IH, J=5,4 Hz)) 5,47 (d, IH, 5.4 Hz), 4.61 (m, IH), 4.39 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 1.94 (s, 3H) , 0.81 (s, 9H) , -0.02 (s, 3H) / (s, 3H) .

Exemplo 13

3' ,5' -di-t-butildimetilsi1ox i-0^,2¹-an idro-l-(3-D-arabinofuranosil)timina

Aqueceu-se, em refluxo durante 1 hora, num balão equipado com sifão e condensador Dean-Stark, uma solução em benzeno (5,0 ml) de 300 mg de 3',5'-di-t-butildimetilsiloxi-2-amino-p-D-arabinofuranoZ'l' ,2' : 4, 5J-2-oxazolina (1,04 mmol) e 130 mg de 2-formi1-propionato de metilo. Após a evaporação do solvente p óleo resultante foi cromatografado em silica gel (70-230 mesh, EtOAc como eluente) para produzir 120 mg (25%) da pretendida 3' ,5'-dio

-t-buti ldimetilsiloxi-0 ,2'-anidro-l-p-D-arabinofuranosil) timina sob a forma de um óleo incolor:

K_£ 0.26 (EtOAc); NMR (300 MHz, CDC1 ) _del_{ta 7} .j , IH), 6,12 <a, IH, J=8,0)/ 5,08 _(d, xhA-8.0,, „ „ s 3 3/ %’·³·³-³·⁶ <™· 1· 3H),0.₉2( '

3H ' _{0 0}3; 3 °-^{17 <S}' ^3H>' °·^{14 (S}- 0-0 3

3H), -0.02 (s, 3H).

Claims

REIVIND1CAÇ0ES

Η. - Processo para a produção de um composto de fórmula:

(I) em que Rg é hidrogénio, trifeni Imeti1 o ou sililo que é substituido com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas e R₄ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas; caracterizado por compreender a condensação de um composto de fórmula

NH,

Hg⁰ (II) em que Rg é hidrogénio, trifeniImeti 1 o , ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas, e R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Ο^-Οθ, fenilo ou combinações suas,com um composto de fórmula em que Rj é alquilo Cj-C^; X é halogênio ou ORg, em que Rg ê alquilo Cj-C^ou fenilo, na presença de um solvente inerte a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C.
2⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser alquilo Cj-C^.
3³. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R, ser metilo.

reivindicação 1 , 4-. caracterizado - Processo de acordo por X ser ha 1 ogén i o. com a reivindicação 4, 5-. caracterizado - Processo de acordo por X ser bromo. com reivindicação 3, 6-. caracterizado - Processo de acordo por X ser OH. com a
7^. reivindicação 1, caracterizado

85. reivindicação 1, caracterizado lilo e R^ ser hidrogénio.

95. reivindicação 1, caracterizado clusão de um catalisador.

Processo de acordo com a por Rg e ^R4 serem h idrogén i0 Processo de acordo com a

por Rg ser t-buti1 dimeti1siProcesso de acordo com a por compreender ainda a in105. _ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por 0 referido catalisador ser uma amina terciária.

ll⁵. _ Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida amina terciária ser trietilamina.

125. _ processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por 0 referido catalisador ser dimeti1aminopiridina.

135. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser efectuado a 80°C.

145. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser efectuado a 80°C.

155. - Processo para a produção de um composto de fórmula em que Rg ê hidrogénio trifenilmetilo ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-C^, fenilo ou combinações suas, desde que quando Rg for hidrogénio, R₄ seja um sililo substituido e quando R. for hidrogénio R_o seja trifehilmeti1 o ou sililo substituido, caracterizado por composto de fórmula (IV):

compreender a reacção de um com um composto de fórmula

RX em que X é um halogénio e R f i n i dos.

(IV) (V):

(V) é Rg ou R^ como préviamente de-2616⁵. - Processo de acordo com a reiν 1 ndicação 14, caracter1zado por R^ ser trifenilmeti1 o e R^ ser hidrogénio.

17⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R^ ser t-buti1 dimeti1sililo e R^ ser hidrogénio.

18⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:

em que R^ é hidrogénio, trifeni1meti 10 ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas, R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquile C^-Cg, fenilo ou combinações suas, desde que quando R^ for hidrogénio, R^ seja um sililo substituído e quando R₄ for hidrogénio, Rg seja trifenilmetilo ou sililo substituído.

-2719-. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R₃ ser trifenilmetilo e ser hidrogénio.

20^. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R₃ ser t-buti1 dimeti1 sililo e R^ ser hidrogénio.