PT91113B - Processo para a producao de o/indice 2,2'-anidro-1-(b-d-arabinofurano-sil)timina - Google Patents
Processo para a producao de o/indice 2,2'-anidro-1-(b-d-arabinofurano-sil)timina Download PDFInfo
- Publication number
- PT91113B PT91113B PT91113A PT9111389A PT91113B PT 91113 B PT91113 B PT 91113B PT 91113 A PT91113 A PT 91113A PT 9111389 A PT9111389 A PT 9111389A PT 91113 B PT91113 B PT 91113B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- silyl
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- YAXGBZDYGZBRBQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine Chemical class NC1=NCCO1 YAXGBZDYGZBRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 acrylate ester Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWYJZXYVLPKDLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C=O HWYJZXYVLPKDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- UTMUIPQCQMEAEI-RLKNHCSUSA-N 1-[(2r,4r,5r)-3-bromo-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C(Br)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UTMUIPQCQMEAEI-RLKNHCSUSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N anhydro nucleoside Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2N3C=C(C(N=C3O[C@@H]1[C@@H]2F)=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- HQKAHZMYDADHPE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=CBr HQKAHZMYDADHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- UYCLMYDTNVHCAN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(Br)(C)C(O)=O UYCLMYDTNVHCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinofuranose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XEQYPQHAQCSASZ-SNAWJCMRSA-N methyl (e)-3-methoxy-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CO\C=C(/C)C(=O)OC XEQYPQHAQCSASZ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- GVLXNUSEDDXIGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(Br)CBr GVLXNUSEDDXIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical group CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 113
REQUERENTE: PFIZER INC-, norte-americana, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados UNidos da América do Norte.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE O2,2’-ANIDRO-1-(B-D-ARABINOFURANOSIL)TIMINA
INVENTORES: Charles William Murtiashaw.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte, em 12 de Julho de 1988, sob o n2. 217,906.
tNPl MOQ 113 RF 16732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a produção de uma 0· , 2'-anidro-1-(β-D-ara binofuranosi 1)timina de fórmula (I):
(I)
PFIZER INC.,
PROCESSO PARA A PRODUÇAO DE O2,2'-ΑΝ IDRO-1 -(β-D-ARABINOFURANOSIL)TIMINA
Ο Λ em que R e R são, por exemplo, hidrogénio ou sililo,por condensação de uma 2-amino-p-arabinofurano/l', 2':4,5/-2-oxazolina de fórmula (II):
(II) com um composto de fórmula
(III) em que Rj é alquilo Cj-C4; X é halogénio ou OR2, em que ê H, alquilo C-Cou fenilo; na presença de um solvente adequado de cerca de 0°C até cerca de 150°C.Agentes catalíticos com a dimeti 1 aminopiridina e trietilamina também podem ser adicionados para acelerar a reacção.
Também a revelam intermediários protegidos dos anidronuc1eosideos e dos amino-oxazo1inas.
Os nucleosídeos de pirimidina são importantes agentes anti-virus. Tem vindo a ser prestada uma atenção cada vez maior a estes compostos com a aprovação FDA de 31-azido-21,31-dideoxitimidina (AZT) como um tratamento efectivo para o Síndroma de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Desde que a sintese de AZT utiliza o nucleosideo de pirimidina timidina como substância de partida, também se têm tornado importantes novos processos de baixo custo para a produção deste intermediário sintético. Este invento inclui uma via expedita para a obtenção de nucleosídeos 0 , 2'-anidro-1-(β-Derabinofuranosi1)timina , uma classe de compostos fácilmente convertidos nos derivados-timidina. A sintese destes anidronucleosídeos está descrita nas publicações seguintes.
Japanese Kokai No. 81 49 398 divulgada 2 de Maio de 1981 refere-se à sintese de compostos de arabinofuranosiIciclotimina. 0 método de Japarese Kokai necessita que o sal de adição ácida iminoarabino /Ί',2';4,57 oxazolino seja acilado. Num artigo aparecido em J. Mol. Biol., 1970, 47, 537, os autores descrevem a utilização de um derivado de carbo-hidrato, de fácil obtenção, amino-oxazolino como um útil precursor de anidronucleosídeos.
Num artigo aparecido em Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 1974, 39, 3177. 0 autor relata a tentativa fracassada de converter o 2-amino -D-arabinofurano/Ί1 ,21 :4,57-2-oxazolino em 0^, 21-anidro-1-(β-D-arabino-furanosil)timina.
Este invento dirige-se a um processo de produção de um composto de fórmula:
(I) em que é hidrogénio, trifenilmetilo , ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou de combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cθ, fenilo ou combinações suas;
que inclui a condensação de um composto da fórmula;
(II)
R3° *4°
-5em que R^ é hidrogénio, trifeni Imeti 1 ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg,fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas; com um composto da fórmula:
em que Rj é alquilo C^-C^;
X é halogénio ou 0R2, em que R2 -é H, alquilo C^-C^ ou fenilo; na presença de um solvente inerte à temperatura de 0°C a 150°C.
Uma situação preferida é aquela em que X é halogénio, de preferencia bromo.
Noutra situação preferida R2 é H.
Noutros casos preferidos podem ser adicionados catalisadores básicos. Estes incluem aminas terciárias e sais inorgânicos. Os catalisadores preferidos dimeti laminopiridina, trietilamina, N-metiImorfo 1ina e combinações suas.
presente invento também se dirige a compostos de fórmula:
em que Rg ê hidrogénio, trifeniImeti1 , ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e combinações suas, desde que quando Rg fôr hidrogénio, R^ seja sililo substituido e quando R4 fôr hidrogénio, Rg seja trifenilmetil ou sililo substituido.
Este invento também se dirige a compostos de fórmula:
em que Rg é hidrogénio, trifenilmetilo, ou sililo substitui do com três substituintes seleccionados de alquilo C^Cg, fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e combinações suas, desde que quando Rg fôr hidrogénio, R^ seja um sililo substituido e quando R^ fôr hidrogénio, Rg seja trifenilmetil ou sililo substituido. .
No processo deste invento, uma das substâncias de partida éa 2-amino-p~D-arabinofurano-/”1 1 , 2 1 :4,5j-2-oxazo 1 i na de fórmula:
(II)
Em que Rg é hidrogénio, trifenilmetil ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de entre alquilo C^-Cg, fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três subs tituintes seleccionados de alquilo G^-Cg, fenilo e suas combinações. A 2-am i ηο-β-D-arab i nof urano/jl 1 , 2 ' , 4,5joxazolina pode ser sintetizada utilizando métodos descritos em Shannanhoff, D.H. e Sanchez, R.A.,;J.0rg. Chem. 1973,38, 593 .
A outra substância de partida para o processo do presente invento ê um composto de fórmula:
t
O
(III) em que Rj é alquilo Cj-C^, X é halogénio ou 0R2 em que R2 é H, alquilo C^-C^ ou fenilo.
Os compostos de fórmula (III)em que X é halogénio podem obter-se de um éster acrilato numa sequencia envolvendo halogenação seguida por de-hidrogenação. Esta sequencia de reacções é levada a cabo sob condições convencionais para este tipo de reacções(0°C, horas, etc).
Numa situação preferida o composto de fórmula (III) é um 2-formil propionato, sendo fácilmente notado pelos experientes'na arte que quando R2 fôr Η, o composto de fórmula (III) pode existir na forma tautomérica, estando, neste caso, incluídos na fórmula (III) compostos como
O
CHO
processo deste invento inclui a reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) para dar 0 ,2'-anidro-1 -(β-D-arabinofuranosi1) timina de fórmula (I). Este processo é preferencialmente levado a cabo à temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C, de preferencia de 20° a 80°C, na presença de um solvente Inerte. Os solventes preferidos são os solventes orgânicos como os alcanóis de preferencia metanol e outros solventes adequados incluindo dimetil sulfóxido, dimeti1-formamida, dimeti1-acetamida, acetona, etc. A água também pode ser utilizada como solvente. Embora a situação pr.eferida utilize quantidades equimolares dos compostos II e III, pode utilizar-se um excesso de qualquer dos reagentes .
Para além do exposto, a reacção entre os compostos de fórmula (II) e os de fórmula (III) tanbém pode ser levada a cabo na presença de um catalisador adequado. Um catalisador particularmente preferido é dimeti 1 -am i no-p i ri d i na . Outros catalisadores preferidos são trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, diisopropiletilamina e N-metilmorfo 1 ina .
Na reacção precedente entre os compostos de fórmula (II) e de fórmula (III) a pressão não é critica. Geralmente a reacção é levada a cabo a uma pressão de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 atmosferas, de preferencia à pressão ambiente (i.e. a cerca de uma atmosfera).
Também deverá ser notado pelos peritos na arte que a substância de partida de fórmula (II), o mono-protegido 2-amino-oxazo1ino também forma uma parte do invento aqui apresentado. Estes composto tem a fórmula:
(II) em que Rg é hidrogénio, trifenilmetilo ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou suas combinações e R4 é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes.seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou suas combinações desde que quando Rg fôr hidrogénio, R^ seja sililo substituido e quando R^ fôr hidrogénio Rg seja trifenilmeti1 ou sililo substituido.
De uma forma semelhante o anidronucleosideo mono protegido também constitui uma parte deste invento. Estes compostos têm a fórmula
RgO
R,0
CH.
-liem que Rg é hidrogénio, trifenilmeti1 ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo ou suas combinações, R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-Cg, fenilo e suas combinações desde que quando Rg fõr hidrogénio, R^ seja sililo substituído e quando R^ fõr hidrogénio, Rg seja trifenilmetilo ou sililo substituído.
esquema seguinte ilustra 0 esquema geral de colocação e remoção dos grupos protectores quer no amino-oxazolino, quer no anidronucleosideo.(TBS= t-but i 1 dimet i 1 s i1ilo).
NH,
Λ
NH, ct ti
I Η0_Ί Ϊ TBSO-l Λ ? TBSO-—1 °t y
HO HO T
Uma vez produzido 0 0 , 2'-anidro· - 1 -(-D-arabinofuranosi1)-timina pode ser convertido em timidina pela via seguinte;
A remoção do bromo, pode ser conseguida por diversos métodos incluindo reduções por hidrogenação e por hidretos de trialquil estanho.
Na sequência da descrição do invento em termos gerais passar-se-á à referencia de exemplos específicos. Deve ter-se presente que estes exemplos não são limitadores do invento, sendo o domínio deste determinado pelas reivindicações que o acompanham.
Exemplo I
Síntese de 2-formi Ipropionato de metilo
Num balão de um litro colocaram-se 90 ml de tetra-hidrofurano e 60,72 g(0,6 mol) de diisopropilamina. A solução foi arrefecida a -78°c e então tratada com
-13a adição gota a gota de 0,229 litros de uma solução 2,4M de n-buti(hexanos). Apôs a adição a -78°C durante 30 minutos, adicionaram-se lentamente 44,50 g (0,50 mol) de propionato de metilo e deixou-se com agitação durante mais 15 minutos antes da adição de 45,04 g (0,75 mol) de formato de metilo, gota a gota. A suspensão amarela resultante, apôs um lento aquecimento até â temperatura ambiente durante a noite, arrefeceu-se a 0°C e foi cuidadosamente temperada com 250 ml de h^SO^ 4,4M. A mistura reagente foi vazada num funil de separação e extraída duas vezes com acetato de etilo. As caradas orgânicas foram então combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e retiradas para fornecer 47,86g (82,4%) de ôleo amarelo. A destilação a 47 mm de Hg deu 23,88 g de 2-formi1propionato de metilo como maior fracção.
Exemplo 2
Síntese de 3-bromometacri1 ato de metilo (a) Após arrefecimento a 0°C trataram-se 25,03 g (0,25 mol) de metacrilato de metilo com Promo, 12,9 ml (0,25 mol), adicionado gota a gota. A mistura reagente vermelho escuro foi deixada aquecer até â temperatura ambiente, agitada durante 24 h e transferida para um funil de separação onde foi lavada uma vez com 50 ml de uma solução saturada de bissulfito de sódio. A camada aquosa foi extraída uma vez com cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram combinadas. A solução orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo fornecendo 2,3-dibromo-2-meti1propionato, de metilo como ôleo límpido e incolor (64,7 g, 99,7%).
-14(b) Adicionou-se, a uma solução de 30 g (0,115 mol) de
2,3-díbromo-2-meti1propionato de metilo sintetizado no passo a) anterior, dissolvido em 23 ml de metanol, uma solução de 4,61 g de metóxido de sódio (0,085 mol) em 46 ml de metanol. A adição foi efectuada durante 30 minutos por meio de uma bureta. Após 16 horas de agitação a solução clara foi evaporada, voltou a ser dissolvida em água e extraida duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo e então destiladas a 25 mm de Hg. 0 3-bromometacrilato de metilo (8,5g, 56% com base no metóxido de sódio) foi a principal fracção obtida.com ebulição a 70-77°C.
Exemplo 3
Síntese de 2-amino-p-D-arabinofurano/í 1 ,2':4,57-oxazolina.
método utilizado foi o de
Shannahoff, D.H. e Sancbez, R.A;J.0rg. Chem.1973, 38, 593.
Adicionaram-se uma solução de amónia concetrada (5,0 ml) e cianamida crísta 1 ina(8,4g, 0,20 ml) a uma massa, agitada, de D-arabinose(15,0 g, 0,10 mmol) em 50 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 4 h a 40-45°C e então arrefecida num banho de gelo. Depois da filtração, lavagem com metanol frio e secagem ao ar o pó branco pesou 14,1 g (81%) e fundiu a 175-176°C. 0 pKa em água foi determinado por titulação tendo sido 6,52.
-15Exemplo 4
Sintese de 0 , 21-anidro-1-(β-D-arabinof uranos i 1) -t im i na
Aqueceu-se durante 4 dias a 80°C uma -suspensão de 0,087 g (0,5 mmol) de 2-amino- -D-arabinofurano/í21:4,57-2-oxazo 1 ina do Exemplo 3, 0,090 g (0,5 mmol) 3-bromometacrilato de metilo, 6 mg (0,05 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 1 ml de trietilamina. Após a diluição comnetanol, os sólidos foram filtrados e retirados. 0 produto final foi isolado por cromatografia sobre silica gel para dar 3 mg de 0 , 2'-anidro-l-(g-D-arabinofuranosi1)timina sob a forma de óleo.
NMR(250 MHz; ϋθ-DMSO) 7.75 (d, IH, J=1.33 Hz), 6.29 (d, IH, J=5.75 Hz), 5.88 (d, IH, J=4.52 Hz), 5.15 (d, IH, J=5.75 Hz), 4.97 (t, IH, J=5.31 Hz), 4.37 (br, s, IH), 4.06 (m, IH), 3.22 (m, 2H), 1.79 (d, 3H, J=0.9 Hz).
Exemplo 5
Sintese de 0 , 21-anidro-1-(β-D-arabinofuranos i1 )t im ina.
Aqueceu-se durante quatro dias a 80°C uma solução de 0,17 g (1,0 mmol) de 2-amino-p-D-arabinofu-16-
rano-,/Ί 1 ,2 1 :4,5J-2-oxazol ina e 0,130 g (1,0 mmol) de 3-metoxi-metacri lato de metilo em 1 ml de dimeti1su1fóxido.
Após a remoção de dimeti1su1fóxido sob pressão reduzida o 0 , 2'-anidro-l-(p-D-arabinofuranosi 1 )-timina foi Isolada por cromatografia sobre silica gel como um óleo (38 mg,
32%) contendo uma substância idêntica à preparada no Exemplo 4.
Exemplo 6 ?
Síntese de 0 , 2'-anidro-l-(p-D-arabinofuranosi1)timina
Combinaram-se num frasco pequeno equipado com um agitador magnético 0,5 ml de água, 0,5 ml de metanol, 65 mg (0,5 mmol) de 2-formi 1-propionato de etilo e 87 mg (0,5 mmol) de 21-amino-p-D-arabinofurano ΖΊ1 , 21 :4,5j-2-oxazolina. A suspensão resultante podia ser agitada, foi então tratada com 50 mg de trietilamina e deixada com agitação â temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida aquecida a 60°C durante outras 24 horas.
produto da reacção foi concentrado à secura e purificado por cromatografia de camada fina (3:1 cloreto de metileno: etanol) para produzir 10 mg (8%) do produto. Análise espectral RMN e MS mostrou que o produto era idêntico ao do Exemplo 4.
Exemplo 7
Síntese de O2, 2'-anidro-1-(β-D-arabinofuranos i1)timina
Ajustou-se o pH para 8,1 com NaOH 2,0M de uma suspensão de 2,0 g de 2-amino-p~D-arabinofurano/j1,21 :4,57-2-oxazolina (0,001 mol) e 2,0 g de formil( propionato de metilo (0,017 mol) em 23 ml de ãgua. Passadas 48 horas a solução límpida resultante foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de coluna (70-230 mesh sílica gel, 3:1 cloreto de meti leno:etanol).
As fracções límpidas foram condensadas em evaporador rotativo para produzir 1,17 g (42%) de O2, 2'-anidro-l-(g-D-arabinofuranosi1)timina como um sólido esbranquiçado. Análise espectral por RMN e MS mostrou que o produto era idêntico ao preparado no exemplo 4.
E xemp 1 o 8
2'-Bromotimidina
Aqueceu-se um recipiente de aço inox a 33-37° durante 48 horas uma mistura de 0,43g (1,8 mmol) de 0 , 2'-anidro-1-(β-D-arabinofuranosi1 ) timina em 10-15 ml de ãcido trif1uoroacético que fora saturado com brometo de hidrogénio a 0°. A solução de côr laranja foi reduzida de volume in vacuo deixando um xarope. Este foi bem triturado com éter de petróleo que em seguida foi removido e o residuo cristalizado em etanol ao qual se junta-
-18ra uma pequena quantidade de éter de petróleo, para produzir o produto em título sob a forma de pequenas agulhas incolores.p.f. 186-189°C, 0,6 água), 0,23 g (40%).
Analise calculada para CjθΗ^gBr^Og:C, 37,40; H,4,08;
Br, 24,88;N 8,72.
Analise determinada: C, 37,42; H, 4,47; Br 25,08; N,8,82.
Exemplo 9
Conversão de 2'-bromotimidina em β-timidina
Adicionaram-se com uma seringa, 150 mg de hidreto de tributiltino, a uma solução de 55 mg (0,173 mmol) de 2-bromo-timidina, em 1,5 ml de benzeno.Adicionou-se, então, um cristal de azobisiobutiltironitrilo e aqueceu-se a solução em refluxo durante 30 minutos. Após a reroção do solvente e cromatografia obteve-se β-timidina como um sólido branco. 0 rendimento foi de 95%.
Exemplo 10 ?
Conversão de 0 , 2'-an1dro-1 -(β-D-arabinofuranosί 1)timina em 21-bromo-31 , 5'-diaceti ltimina.
Adicionaram-se 0,185 ml (2,5 mmol) de brometo de acetilo a uma solução de 200 mg (0,083 mmol) de 0 , 2'-anidro-1-β-D-arabinofuranosi1 )timina em 4,53 ml de acetato de etilo e 0,68 ml de dimeti1 formamida. A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e depois concentrada num evaporador rotativo. A cro-19-
matografia do resíduo forneceu 330 mg (97%) de 2 '-bromo-3 ' , 5'-diaceti1timidina sob a forma de um óleo claro.
R O CDC7’ /'f <S', 1H’; r“ ihí , «Η* 'ccncxp /-ei· »0,0. 334,3. u,«. -,3 .. c . as. «.«.
y, O 1 d . 20.81 cn ΑΠ produto resultante pode ser convertido em p-timidina com o procedimento do exemplo 9.
E?enp 1 o 11
Sintese de 51-t-buti1 dimeti 1 si 1 oxi-2-amino-β-D-arabinofuranoZ! ' , 2' :4,57-2-oxazolina
Adicionaram-se 8,66 g (0,057 mol) de cloreto de t-buti1 dimeti1si1i1 o a uma solução arrefecida (0°C) de amino-oxazolino (10 g, 0,057 mol) e imidazole (5,87 g, 0,086 mol) em DMF (100 ml) Deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente a suspensão inicialmente formada e continuou-se a agitação durante 15 horas,ao fim das quais se obteve uma solução amarelo c1 aro,1impida.
A mistura reagente foi adicionada a 1 1 de Na2C03 2%,filtrada e a substância sólida lavada com água. 0 sólido branco resultante foi dissolvido em acetato de etilo, seco sobre MgS04, filtrado e concentrado dando 8,5 g de um sólido
branco que foi recristalizado em 20 ml de EtOAc para originar 4,34 g (26%) de amino-oxazo1ino mono-protegido que se pretendia.p.f. 165- 166°C.1HRMN (300 MHz, CDdCL3) 7,20 (s, 3H), 5,82 (d, IH); 4,72 (dd, IH); 4,21 (m, 1H);3,79 (cm, 2H), 3,40 (t, IH), 0,83 (s,9H), 0,10 (s, 6H).
Exemplo 12
Sintese de 5 1 -t1 -butildimetilsiloxi-0 ,2'-anidro-l-(p-D-arabinofuranosil)timina.
Aqueceu-se, em refluxo durante hora, num balão equipado com um sistema sifão e condensador
Dean-Stark, uma solução em benzeno (5,0 ml) de 300 mg de
51 - t-but i 1-dimet i lsi loxi-2-amino-p-D-arabinof uranoZl1,2' :4,5/-2-oxazolina (1,04 mmol) e 181 mg de 2-formi1propionato de metilo. Após a evaporação do solvente o óleo resultante foi cromatográfado sobre silica gel (70-230 mesh,6:1
CH?C1: etanol como eluente)para produzir 170 mg (46%) da 2 pretendida 51-t-buti1 dimeti1si1oxi-0 ,2'-anidro-1 -(β-Darabinofura nosi1 ) timina como um óleo ligeiramente impuro:
Rf 0,65 (3:1 CHCl^MeOH); TH NMR (300 MHz, CDC13) 7^3 (s, IH); 6.27 (d, IH, J=5,4 Hz)) 5,47 (d, IH, 5.4 Hz), 4.61 (m, IH), 4.39 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 1.94 (s, 3H) , 0.81 (s, 9H) , -0.02 (s, 3H) / (s, 3H) .
Exemplo 13
3' ,5' -di-t-butildimetilsi1ox i-0^,21-an idro-l-(3-D-arabinofuranosil)timina
Aqueceu-se, em refluxo durante 1 hora, num balão equipado com sifão e condensador Dean-Stark, uma solução em benzeno (5,0 ml) de 300 mg de 3',5'-di-t-butildimetilsiloxi-2-amino-p-D-arabinofuranoZ'l' ,2' : 4, 5J-2-oxazolina (1,04 mmol) e 130 mg de 2-formi1-propionato de metilo. Após a evaporação do solvente p óleo resultante foi cromatografado em silica gel (70-230 mesh, EtOAc como eluente) para produzir 120 mg (25%) da pretendida 3' ,5'-dio
-t-buti ldimetilsiloxi-0 ,2'-anidro-l-p-D-arabinofuranosil) timina sob a forma de um óleo incolor:
K£ 0.26 (EtOAc); NMR (300 MHz, CDC1 ) delta 7 .j , IH), 6,12 <a, IH, J=8,0)/ 5,08 (d, xhA-8.0,, „ „ s 3 3/ %’·3·3-3·6 <™· 1· 3H),0.92( '
3H ' 0 03; 3 °-17 <S' 3H>' °·14 (S- 0-0 3
3H), -0.02 (s, 3H).
Claims (4)
- REIVIND1CAÇ0ESΗ. - Processo para a produção de um composto de fórmula:(I) em que Rg é hidrogénio, trifeni Imeti1 o ou sililo que é substituido com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas e R4 é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas; caracterizado por compreender a condensação de um composto de fórmulaNH,Hg0 (II) em que Rg é hidrogénio, trifeniImeti 1 o , ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas, e R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Ο^-Οθ, fenilo ou combinações suas,com um composto de fórmula em que Rj é alquilo Cj-C^; X é halogênio ou ORg, em que Rg ê alquilo Cj-C^ou fenilo, na presença de um solvente inerte a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C.
- 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser alquilo Cj-C^.
- 33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R, ser metilo.
reivindicação 1 , 4-. caracterizado - Processo de acordo por X ser ha 1 ogén i o. com a reivindicação 4, 5-. caracterizado - Processo de acordo por X ser bromo. com reivindicação 3, 6-. caracterizado - Processo de acordo por X ser OH. com a - 7^. reivindicação 1, caracterizado85. reivindicação 1, caracterizado lilo e R^ ser hidrogénio.95. reivindicação 1, caracterizado clusão de um catalisador.
Processo de acordo com a por Rg e R4 serem h idrogén i0 Processo de acordo com a por Rg ser t-buti1 dimeti1siProcesso de acordo com a por compreender ainda a in105. _ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por 0 referido catalisador ser uma amina terciária.ll5. _ Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida amina terciária ser trietilamina.125. _ processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por 0 referido catalisador ser dimeti1aminopiridina.135. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser efectuado a 80°C.145. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser efectuado a 80°C.155. - Processo para a produção de um composto de fórmula em que Rg ê hidrogénio trifenilmetilo ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas e R^ é hidrogénio ou sililo substituido com três substituintes seleccionados de alquilo Cj-C^, fenilo ou combinações suas, desde que quando Rg for hidrogénio, R4 seja um sililo substituido e quando R. for hidrogénio Ro seja trifehilmeti1 o ou sililo substituido, caracterizado por composto de fórmula (IV):compreender a reacção de um com um composto de fórmulaRX em que X é um halogénio e R f i n i dos.(IV) (V):(V) é Rg ou R^ como préviamente de-26165. - Processo de acordo com a reiν 1 ndicação 14, caracter1zado por R^ ser trifenilmeti1 o e R^ ser hidrogénio.175. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R^ ser t-buti1 dimeti1sililo e R^ ser hidrogénio.185. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:em que R^ é hidrogénio, trifeni1meti 10 ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-Cg, fenilo ou combinações suas, R^ é hidrogénio ou sililo substituído com três substituintes seleccionados de entre alquile C^-Cg, fenilo ou combinações suas, desde que quando R^ for hidrogénio, R^ seja um sililo substituído e quando R4 for hidrogénio, Rg seja trifenilmetilo ou sililo substituído.-2719-. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R3 ser trifenilmetilo e ser hidrogénio.20^. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R3 ser t-buti1 dimeti1 sililo e R^ ser hidrogénio.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/217,906 US5008384A (en) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91113A PT91113A (pt) | 1990-02-08 |
| PT91113B true PT91113B (pt) | 1995-01-31 |
Family
ID=22812966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT91113A PT91113B (pt) | 1988-07-12 | 1989-07-10 | Processo para a producao de o/indice 2,2'-anidro-1-(b-d-arabinofurano-sil)timina |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008384A (pt) |
| EP (1) | EP0351126B1 (pt) |
| JP (1) | JPH075626B2 (pt) |
| KR (1) | KR910008112B1 (pt) |
| CN (1) | CN1039423A (pt) |
| AT (1) | ATE117314T1 (pt) |
| AU (1) | AU603042B2 (pt) |
| CA (1) | CA1315776C (pt) |
| DD (2) | DD292003A5 (pt) |
| DE (1) | DE68920648T2 (pt) |
| DK (1) | DK342189A (pt) |
| ES (1) | ES2066853T3 (pt) |
| FI (1) | FI893364A7 (pt) |
| GR (1) | GR3015293T3 (pt) |
| HU (1) | HUT50843A (pt) |
| IE (1) | IE65735B1 (pt) |
| IL (1) | IL90884A0 (pt) |
| NO (1) | NO892821L (pt) |
| PT (1) | PT91113B (pt) |
| YU (1) | YU138789A (pt) |
| ZA (1) | ZA895259B (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009599A1 (fr) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | PROCEDE DE PRODUCTION DE 1-(2,3-DIDESOXY-β-D-GLYCERO-PENT-2-ENOFURANOSYL)THYMINE |
| US5596087A (en) * | 1994-05-20 | 1997-01-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of beta thymidine |
| US7125983B2 (en) | 2000-11-29 | 2006-10-24 | Mitsui Chemicals, Inc. | L-nucleic acid derivatives and process for the synthesis thereof |
| ES2243726T3 (es) * | 2001-03-30 | 2005-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Procedimiento de preparacion de 2'-halo-beta-l-arabinofuranosil nucleosidos. |
| DE10216426A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'Deoxy-Thymidin |
| US7595390B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-09-29 | Novartis Ag | Industrially scalable nucleoside synthesis |
| EP1639121A4 (en) | 2003-06-30 | 2008-04-16 | Idenix Cayman Ltd | SYNTHESIS OF BETA-L-2-DESOXYNUCLEOSIDES |
| BRPI0709401A2 (pt) | 2006-03-15 | 2011-07-05 | Novartis Ag | processo para a preparação de derivados de ácido beta-nucléico e intermediários dos mesmos |
| US7998967B2 (en) | 2008-03-03 | 2011-08-16 | Tosk, Incorporated | Methotrexate adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
| US11446303B2 (en) | 2019-06-21 | 2022-09-20 | Tosk, Inc. | Uridine phosphorylase (UPase) inhibitors for treatment of liver conditions |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322747A (en) * | 1965-04-01 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Thionocarbonate nucleosides |
| US3463850A (en) * | 1967-01-03 | 1969-08-26 | Merck & Co Inc | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof |
| US3658788A (en) * | 1969-06-06 | 1972-04-25 | Salk Inst For Biological Studi | Aminooxazolines and products thereof and processes for synthesizing same |
| US3812098A (en) * | 1970-03-19 | 1974-05-21 | Syntex Inc | O2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosine derivatives and methods of making and related procedures |
| US3792040A (en) * | 1970-03-19 | 1974-02-12 | Syntex Corp | Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing |
| US3709874A (en) * | 1970-03-19 | 1973-01-09 | Syntex Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl cytosine derivatives and methods of preparing |
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
| SE391183B (sv) * | 1971-04-15 | 1977-02-07 | Asahi Chemical Ind | 2',3'-0-sulfinylcytidin och syraadditionssalter derav till anvendning som mellanprodukt for framstellning av 2,2'-anhydro-(1-beta-d-arabinofuranosyl) cytosin |
| US3978042A (en) * | 1975-01-31 | 1976-08-31 | The Upjohn Company | Process for preparing cyclocytidine derivatives |
| US4140850A (en) * | 1977-08-29 | 1979-02-20 | The Upjohn Company | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same |
| JPS5649398A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of 1-beta-d-arabinofuranosyl-2,2'-cyclothymine |
| JPS636557A (ja) * | 1986-06-26 | 1988-01-12 | Sharp Corp | 微細パタ−ン形成方法 |
-
1988
- 1988-07-12 US US07/217,906 patent/US5008384A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-05 DE DE68920648T patent/DE68920648T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-05 ES ES89306820T patent/ES2066853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-05 EP EP89306820A patent/EP0351126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-05 IL IL90884A patent/IL90884A0/xx unknown
- 1989-07-05 AT AT89306820T patent/ATE117314T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 NO NO89892821A patent/NO892821L/no unknown
- 1989-07-10 CN CN89104789A patent/CN1039423A/zh active Pending
- 1989-07-10 CA CA000605243A patent/CA1315776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 PT PT91113A patent/PT91113B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-10 JP JP1177876A patent/JPH075626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 IE IE223389A patent/IE65735B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893364A patent/FI893364A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 DK DK342189A patent/DK342189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 DD DD89337873A patent/DD292003A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 HU HU893491A patent/HUT50843A/hu unknown
- 1989-07-11 DD DD89330684A patent/DD284024A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 KR KR1019890009853A patent/KR910008112B1/ko not_active Expired
- 1989-07-11 AU AU38020/89A patent/AU603042B2/en not_active Ceased
- 1989-07-11 YU YU01387/89A patent/YU138789A/xx unknown
- 1989-07-11 ZA ZA895259A patent/ZA895259B/xx unknown
-
1995
- 1995-03-03 GR GR950400471T patent/GR3015293T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910008112B1 (ko) | 1991-10-10 |
| DD292003A5 (de) | 1991-07-18 |
| ZA895259B (en) | 1991-02-27 |
| JPH075626B2 (ja) | 1995-01-25 |
| NO892821D0 (no) | 1989-07-07 |
| DE68920648D1 (de) | 1995-03-02 |
| US5008384A (en) | 1991-04-16 |
| DD284024A5 (de) | 1990-10-31 |
| PT91113A (pt) | 1990-02-08 |
| HUT50843A (en) | 1990-03-28 |
| IL90884A0 (en) | 1990-02-09 |
| YU138789A (en) | 1990-12-31 |
| DK342189A (da) | 1990-01-15 |
| DK342189D0 (da) | 1989-07-11 |
| KR900001704A (ko) | 1990-02-27 |
| EP0351126B1 (en) | 1995-01-18 |
| AU603042B2 (en) | 1990-11-01 |
| CN1039423A (zh) | 1990-02-07 |
| EP0351126A2 (en) | 1990-01-17 |
| DE68920648T2 (de) | 1995-05-18 |
| NO892821L (no) | 1990-01-15 |
| GR3015293T3 (en) | 1995-06-30 |
| FI893364A7 (fi) | 1990-01-13 |
| ATE117314T1 (de) | 1995-02-15 |
| EP0351126A3 (en) | 1990-10-24 |
| JPH0259598A (ja) | 1990-02-28 |
| IE892233L (en) | 1990-01-12 |
| CA1315776C (en) | 1993-04-06 |
| ES2066853T3 (es) | 1995-03-16 |
| IE65735B1 (en) | 1995-11-15 |
| AU3802089A (en) | 1990-04-26 |
| FI893364A0 (fi) | 1989-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2264824C (en) | A process for preparing 2-amino malonic acid derivatives and 2-amino-1,3-propanediol derivatives, and intermediates for preparing the same | |
| WO2008144980A1 (fr) | Procédé de préparation et intermédiaires de la capécitabine | |
| PT91113B (pt) | Processo para a producao de o/indice 2,2'-anidro-1-(b-d-arabinofurano-sil)timina | |
| JPS61204193A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| US6326491B1 (en) | Process to prepare pyrimidine nucleosides | |
| US5633366A (en) | Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| JP3029806B2 (ja) | コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 | |
| US6043364A (en) | Regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides | |
| US3742015A (en) | Process for the preparation of aminomethylene malononitrile | |
| JPH03227997A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JP2850719B2 (ja) | ジフェノール酸第三級ブチルエステルの製造方法 | |
| KR810001172B1 (ko) | N²-치환-2,6-디아미노네불라린의 제조방법 | |
| JPH0269469A (ja) | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 | |
| TW202506652A (zh) | 製備４－羥基－４，５－二氫噻唑－２－甲腈及其衍生物之方法 | |
| CA2012093C (en) | Process for producing 2,2'-cyclocytidine and analogues thereof | |
| HK40129258A (zh) | 用於制备4-羟基-4，5-二氢噻唑-2-甲腈及其衍生物的方法 | |
| JPH0692964A (ja) | ビスヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体の新規製造法及びその中間体 | |
| CN1324800A (zh) | 制备2',3'－二脱氢－3'－脱氧胸苷的新方法 | |
| JPS6021149B2 (ja) | 環状尿素誘導体及びその製造法 | |
| JPS636557B2 (pt) | ||
| JPH0559088A (ja) | ２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法 | |
| JPH0344397A (ja) | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 | |
| JPS6027657B2 (ja) | １−アルコキシカルボニルトリシクロ〔４．３．１．１↑２’↑５〕ウンデカン及びその製造法 | |
| JPS637200B2 (pt) | ||
| JPH08119989A (ja) | ６−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940721 |
|
| NF3A | Restitutio in integrum |
Free format text: 20020315 RESTITUTIO IN INTEGRUM |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20070122 |