JPH05140179A

JPH05140179A - ９，５′‐シクロヌクレオシド誘導体および該誘導体を製造するための合成中間体

Info

Publication number: JPH05140179A
Application number: JP3309467A
Authority: JP
Inventors: Fumio Yoneda; 田文郎米
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1991-11-25
Filing date: 1991-11-25
Publication date: 1993-06-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗ウィルス作用および／または細胞増殖抑制
作用を有する新規な化合物および該化合物を製造するの
に有用な新規合成中間体を提供すること。【構成】式（Ｉ）で表わされる９，５′‐シクロヌク
レオシド誘導体およびその塩、とし、ならびに（Ｉ）の
化合物を合成する有力な中間体である式（II）で表わさ
れるイソキサントシン誘導体およびその塩。〔式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す。〕〔式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウィルス作用および
／または細胞増殖抑制作用を有する９，５′‐シクロヌ
クレオシド誘導体および該誘導体を製造するのに有用な
合成中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】プリンヌクレオシドが広範な生物活性を
有することは広く知られている。また、そのなかのいく
つかの化合物は既に医薬として使用されている。しか
し、イソキサントシン（すなわち、３‐（β‐Ｄ‐リボ
フラノシル）キサンチン）誘導体および該誘導体から導
かれるヌクレオシド誘導体に関しては、それらの合成、
並びに生物活性についてほとんど報告がなされていない
のが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、イソキサントシン誘導体から導かれる新規で有用な
ヌクレオシド誘導体を提供することを目的とするもので
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、イソキサン
トシン誘導体から文献末記載の９，５′‐シクロヌクレ
オシド誘導体を合成することに成功し、また、これら化
合物が抗ウィルス作用および／または細胞増殖抑制作用
を有することを見出し、よって、これら化合物が抗ウィ
ルス剤または抗腫瘍剤としての利用が期待できるもので
あることを知見し、本発明を完成するに至った。本発明
は、式（Ｉ）

【化３】（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す）で表わされる９，５′‐シ
クロヌクレオシド誘導体（以下、本発明化合物と称する
こともある）およびその塩を提供するものである。

【０００５】また、本発明は、上記本発明化合物を製造
するのに有用な合成中間体として式（II）

【化４】（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す）で表わされるイソキサント
シン誘導体（以下、本発明の合成中間体と称することも
ある）およびその塩を提供するものである。

【０００６】Ｉ本発明化合物およびその合成中間体本発明化合物は上記式（Ｉ）で表わされるものであり、
式中のＸ、Ｒ^１およびＲ^２は上記定義のとおりである。
Ｘで表わされる低級アルキル基としては、炭素数１〜５
程度の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、具体的には
メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブ
チル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐オクチルなどを
例示することができる。Ｘで表わされるアリール基とし
ては、フェニル、またはハロゲン、アルキル、アルコキ
シなどの置換基を有する置換フェニル基を例示すること
ができる。また、アラルキル基としては、上述の低級ア
ルキル基の末端の水素原子が上述のアリール基で置換さ
れたものを例示することができる。

【０００７】Ｒ^１およびＲ^２で表わされる水酸基の保護
基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用
されているものでよく、特に限定されない。具体的に
は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ‐ブチリル、（Ｅ）‐２‐メチルブテノイル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ‐（ジブロ
モメチル）ベンゾイル、ｏ‐（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイル、ｐ‐フェニルベンゾイル、２，４，６‐トリ
メチルベンゾイル、ｐ‐トルオイル、ｐ‐アニソイル、
ｐ‐クロロベンゾイル、ｐ‐ニトロベンゾイル、α‐ナ
フトイルなどのアシル基；ベンジル、フェネチル、３‐
フェニルプロピル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロ
ベンジル、ｏ‐ニトロベンジル、ｐ‐ハロベンジル、ｐ
‐シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル（トリチル）、αもしくはβ‐ナフチルメチル、α
‐ナフチルジフェニルメチルなどのアラルキル基；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチルジ‐ｔ
‐ブチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐ブチ
ルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、テトラ
イソプロピルジシロキサニルなどのシリル基；メトキシ
メチル、エトキシメチルなどのアルコキシメチル基；イ
ソプロピリデン、エチリデン、プロピリデン、ベンジリ
デン、メトキシメチリデンなどのアセタール型もしくは
ケタール型保護基などを例示することができる。本発明
の合成中間体は前記式（II）で表わされるものであり、
式中のＸ、Ｒ^１およびＲ^２は式（Ｉ）の対応するものと
同じものが例示される。

【０００８】本発明化合物または本発明の合成中間体は
遊離型または塩型として存在しうる。塩型としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩；ナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩などアルカリ土類
金属塩；アンモニウム塩；シュウ酸塩、クエン酸塩、リ
ンゴ酸塩などの有機酸塩を例示することができる。これ
ら塩の中でも、本発明化合物の塩型としては、薬学的に
許容される塩が好ましい。

【０００９】II 本発明化合物の製造法本発明化合物は、たとえば、式（II）の本発明の合成中
間体を塩基性溶媒中、トシル化剤と反応させ、濃縮後、
得られた残渣をアルカリで処理することにより製造する
ことができる。反応溶媒としては、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの
塩基性溶媒単独、または上記塩基性溶媒とアセトニトリ
ル、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどとの混合溶媒を使用すること
ができる。特に、ピリジンまたはその混合溶媒を使用す
るのが好ましい。本発明の合成中間体とトシル化剤（た
とえば、ｐ‐トルエンスルホニルクロリドなど）との反
応は、０〜３０℃前後の温度で１〜５０時間程度反応さ
せることにより実施することができる。反応後、反応液
を濃縮して得られる残渣を炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの炭酸水素塩の水溶液で処理することに
より本発明化合物を得ることができる。

【００１０】本発明の合成中間体は、たとえば、下記の
フローチャートにしたがって製造することができる。

【化５】（式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義を有し、Ｒ
^１′〜Ｒ^３′は水酸基の保護基を示す。）

【００１１】式（１）の化合物は公知化合物のウリジン
であり、このウリジンを出発原料として J. Org.Chem.,
34 ,1390(1969)に記載の方法にしたがって式（３）の化
合物を得ることができる。式（３）の化合物を次いでア
ミン類（Ｘ−ＣＨ_２−ＮＨ_２：Ｘは前記と同意義）と反
応させて式（４）の化合物を得る。その際反応は、４０
〜７０℃の温度で１０〜５０時間程度反応させることに
より実施することができる。こうして得られた式（４）
の化合物の５′位の水酸基に水酸基の保護基を常法によ
り導入し、式（５）の化合物を得る。保護基としては前
記Ｒ^１およびＲ^２で例示したものと同じものを例示する
ことができる。得られた式（５）の化合物は次いで亜硝
酸またはその塩と反応させ、続けて１００〜２００℃で
加熱するかトルエン中で還流することにより式（６）の
化合物を得る。この際、式（５）の化合物と亜硝酸との
反応は、酢酸、水、などの水溶液中、１０〜４０℃で
０．１〜５時間程度反応させることにより実施すること
ができる。最後に、得られた式（６）の化合物の５′位
の水酸基保護基を常法により除去し、必要に応じて２′
位および／または３′位の水酸基の保護基も除去して式
（II）で表わされる本発明の合成中間体を得る。各保護
基の除去法は使用した保護基で常用されている方法を採
用すればよい。

【００１２】

【発明の効果】このようにして得られる本発明の合成中
間体は本発明化合物を製造する原料として有用である。
また、この合成中間体から簡便な方法で得られる本発明
化合物は、抗ウィルス作用および／または細胞増殖抑制
作用（抗腫瘍作用）を有し、よって抗ウィルス剤または
抗腫瘍剤としての開発が期待できるものである。

【００１３】

【実施例】以下、実施例を示し、本発明をより具体的に
説明する。実施例１１−１：式（２）の化合物（式中、Ｒ^１′＝Ｒ^２′＝イ
ソプロピリデン）の合成
水４００mlにウリジン２５ｇを加え室温
で撹拌下、臭素（Ｂｒ_２）６．８mlを滴下して室温で一
夜放置した。得られた反応液を熱をかけずに濃縮し、得
られた残渣にエタノールを加え、再度濃縮し、析出した
結晶を濾取した。得られた粗結晶はエタノール‐ヘキサ
ン混合溶媒にて洗浄後、アセトン４００mlに加え、これ
に少量のｐ‐トルエンスルホン酸を加えて２時間還流し
た。還流終了後、減圧濃縮して析出してくる結晶を濾取
し、アセトン‐エーテル混合溶媒から結晶化させて目的
化合物２６．０ｇ（収率６９．９％）を得た。融点：２６７℃

【００１４】１−２：式（３）の化合物（式中、Ｒ^１′
＝Ｒ^２′＝イソプロピリデン）の合成
ナトリウム４．１２ｇを含む乾燥エタノ
ール４００mlに１−１で得られた化合物２６．０ｇを加
え、アルゴン気流下で１６時間還流した。還流後、減圧
濃縮し、得られた残渣に水１００mlを加え、さらに氷冷
下で酢酸を加えた後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄
した。減圧濃縮後、残渣を酸化アルミニウムカラムで精
製し、アセトン‐エーテル混合溶媒から結晶化させて目
的化合物１３．６ｇ（収率６７．２％）を得た。融点：２４０℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ（ppm
）９．４９（１，broad ｓ，ＮＨ）、６．５８（１，ｓ，
Ｈ−５）、５．４１（１，ｓ，Ｈ−１′）、４．９２
（１，ｄ，Ｈ−２′）、４．８２（１，ｄ，Ｈ−
３′）、４．５９（１，ｍ，Ｈ−４′）、４．４９、
４．０１（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−５′）、１．５３、１．
３５（６，２ｓ，イソプロピリデンのメチル）（Ｊ_{１′，２′}＝０，Ｊ_{２′，３′}＝５．８６，Ｊ
_{３′，４′}＝０，Ｊ_{４′，５′}＝１．６１，０．９６，
Ｊ_{５′，５′}＝１２．５Ｈｚ）ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：ｃｍ^-1：１７１３，１６９１，１
６３５

【００１５】１−３：式（４）の化合物（式中、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ^１′＝Ｒ^２′＝イソプロピリデン）の合成１−２で得られた化合物２．６５ｇと乾燥メチルアミン
（ＣＨ_３ＮＨ_２）２０mlをステンレススチールのボンベ
中に加え、５５℃で３６時間反応させた後、減圧乾燥
し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムで精製し、目
的化合物２．３１ｇを油状物質として得た（収率７８．
４％）。この油状物質をフリーザー中に放置することで
目的物質を結晶化させ、これを濾取した。融点：１４７℃^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１０．７（１，ｓ，ＮＨ−３）、７．０４（１，ｑ，Ｎ
Ｈ−６）、６．２４（１，ｄ，Ｈ−１′）、５．６１
（１，ｔ，ＯＨ−５′）、５．０３（１，ｄ．ｄ，Ｈ−
２′）、４．８１（１，ｄ．ｄ，Ｈ−３′）、４．５
２、（１，ｓ，Ｈ−５）、４．０６（１，ｄ，ｔ，Ｈ−
４′）、３．６４（２，ｄ．ｄ，Ｈ−５′）、２．６２
（３，ｄ，ＣＨ_３Ｎ）、１．４９、１．２８（６，２
ｓ，イソプロピリデンのメチル）（Ｊ_{１′，２′}＝３．７，Ｊ_{２′，３′}＝６．６，Ｊ
_{３′，４′}＝３．７，Ｊ_{４′，５′}＝３．７，Ｊ
_{５′，５′−ＯＨ}＝４．４，ＩＲ（ヌジョール）：ｃｍ^-1：３３０１，１７１４

【００１６】１−４：式（５）の化合物（式中、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ^１′＝Ｒ^２′＝イソプロピリデン、Ｒ^３′＝アセ
チル）の合成
１−３で得られた化合物１．０７ｇをピ
リジン２mlに懸濁させ、これに無水酢酸１mlを加え、室
温で４時間放置した。反応後、減圧濃縮し、残渣に炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、
水洗後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムにて精製し、アセトン‐エーテル混合溶媒から結晶
化させて目的化合物１．０２ｇ（収率８３．６％）を得
た。融点：１１６℃ 元素分析：Ｃ_１５Ｈ_２１Ｏ_７Ｎ_３として計算値（％）Ｃ：５０．７０、Ｈ：５．９６、Ｎ：１
１．８３実測値（％）Ｃ：５０．４５、Ｈ：５．８９、Ｎ：１
１．５４^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１０．７（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−３）、７．１７
（１，ｑ，ＮＨ−６）、５．８６（１，ｓ，Ｈ−
１′）、５．２０（１，ｄ，Ｈ−２′）、４．８１
（１，ｄ．ｄ，Ｈ−３′）、４．４９（１，ｓ，Ｈ−
５）、４．２６〜４．１０（３，ｍ，Ｈ−４′，
５′）、２．６５（３，ｄ，ＮＣＨ_３）、２．０１
（３，ｓ，アセチル）、１．４８、１．２８（６，２
ｓ，イソプロピリデンのメチル）（Ｊ_{１′，２′}＝０，Ｊ_{２′，３′}＝６．６，Ｊ
_{３′，４′}＝３．３，ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：ｃｍ^-1：３４０１，３００５，１
７１５，１６７７，１６１４

【００１７】１−５：式（５）の化合物（式中、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ^１′〜Ｒ^３′＝アセチル）の合成
１−４で得られた化合物７４９mgをメタ
ノール６mlに加え、室温で撹拌後、５％塩酸を２．５ml
加え、４０〜５０℃で１４時間反応させた。反応後、減
圧下濃縮して得られた残渣をピリジン（２ml）およびク
ロロホルム（１ml）の混合溶媒に加え、撹拌した。撹拌
後、無水酢酸１．５mlおよびジメチルアミノピリジンを
少量加え、０℃で２日間反応させた。反応後、反応液を
減圧濃縮して残渣を得、これを氷冷下炭酸水素ナトリウ
ム溶液に加え、クロロホルムで抽出後水洗し、減圧下で
濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムにより精
製し、アセトン‐エーテル混合溶媒から結晶化して目的
化合物５１７mg（収率６１．４％）を得た。融点：１４７℃ 元素分析：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｏ_９Ｎ_３として計算値（％）Ｃ：４８．１２、Ｈ：５．３０、Ｎ：１
０．５２実測値（％）Ｃ：４７．８４、Ｈ：５．２１、Ｎ：１
０．４４^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ（ppm
）８．７２（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−３）、６．５４
（１，ｄ，Ｈ−１′）、５．９２（１，ｑ，ＮＨ−
６）、５．５４（１，ｔ，Ｈ−２′）、５．２８（１，
ｄ．ｄ，Ｈ−３′）、４．８５（１，ｓ，Ｈ−５）、
４．５３，４．２９（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−５′）、４．
２３〜４．２０（１，ｍ，Ｈ−４′）、２．８１（３，
ｄ，ＮＣＨ_３）、２．１６，２．１２，２．０９（９，
各ｓ，アセチル）（Ｊ_{１′，２′}＝６．６，Ｊ_{２′，３′}＝７．０，Ｊ
_{３′，４′}＝５．５，Ｊ_{４′，５′}＝４．０，２．２，
Ｊ_{５′，５′}＝１２，ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：ｃｍ^-1：３３６０，３００７，１
７５０，１７１５，１６７６，１６１１

【００１８】１−６：式（６）の化合物（式中、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ^１′〜Ｒ^３′＝アセチル）の合成
１−５で得られた化合物１４４mgを酢酸
（２ml）と水（１ml）の混合液に加え、撹拌後、亜硝酸
ナトリウム３４．２ｇを加えて室温で１時間反応させ
た、反応後、氷冷下で炭酸ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出後水洗し、減圧下で濃縮して残渣を得
た。得られた残渣を１２０℃で３０分加熱し、シリカゲ
ルカラムで精製して目的化合物３９．５mg（収率２６．
６％）を油状物質として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１３．７（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−７）、１１．４
（１，ｓ，ＮＨ−１）、８．０９（１，ｓ，Ｈ−８）、
６．２６（１，ｄ，Ｈ−１′）、５．９６（１，ｄ．
ｄ，Ｈ−２′）、５．６３（１，ｔ，Ｈ−３′）、４．
３９，４．０７（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−５′）、４．２３
〜４．１４（１，ｍ，Ｈ−４′）、２．０７，１．９９
（９，２ｓ，アセチル）、（Ｊ_{１′，２′}＝３．７，Ｊ
_{２′，３′}＝６．２，Ｊ_{３′，４′}＝６．６，Ｊ
_{４′，５′}＝３．３，５．５，Ｊ_{５′，５′}＝１１．
４）ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：ｃｍ^-1：３００８，１７５０，１
７０７ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ_ｍａｘ（ｎｍ）：２０６（ε
_ｍａｘ＝１．１２×１０⁴）２６７（ε_ｍａｘ＝９．９６×１０³）

【００１９】１−７：式（II）の化合物（式中、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝イソプロビリデン）の合成１−６で得られた化合物１２０mgをメタノール（４．５
ml）と２８％アンモニア水（４．５ml）の混合溶媒に加
え、室温で１夜放置後、減圧下溶媒を留去して得られた
残渣にアセトン１５ml、２，２‐ジメトキシプロパン２
mlおよびｐ‐トルエンスルホン酸を少量加えて２時間還
流した。還流後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
により精製し、目的化合物８２．０mg（収率８６．１
％）を油状物質として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ（ppm
）１０．７（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、７．８８
（１，ｓ，Ｈ−８）、６．５０（１，ｄ，Ｈ−１′）、
５．２９（１，ｄ．ｄ，Ｈ−２′）、５．０７（１，
ｄ．ｄ，Ｈ−３′）、４．４２（１，ｍ，Ｈ−４′）、
３．９３，３．８１（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−５′）、１．
６３，１．３７（６，各ｓ，イソプロピリデンのメチ
ル）、（Ｊ_{１′，２′}＝４．４，Ｊ_{２′，３′}＝６．２
３，Ｊ_{３′，４′}＝２．２，Ｊ_{４′，５′}＝１．１，
１．３，Ｊ_{５′，５′}＝１１Ｈｚ）

【００２０】１−８：式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝イソプロビリデン）の合成１−７で得られた化合物１２７mgをピリジン（１ml）と
クロロホルム（２ml）の混合溶媒に加え、これを撹拌
後、ｐ‐トルエンスルホニルクロリド３２６mgを加え、
室温で３時間撹拌して反応させた。反応後、減圧濃縮
し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いでク
ロロホルムで抽出後希塩酸および水で洗浄し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣にアセトンおよびｐ‐ト
ルエンスルホン酸（少量）を加え、１２時間還流し、還
流後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し
たのち、メタノール‐エーテル混合溶媒から結晶化させ
て目的化合物５１．０mg（収率４２．６％）を得た。融点：３００℃以上［α］_D（ピリジン）：＋２５．３° 元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｏ_５Ｎ_４として計算値（％）Ｃ：５０．９８、Ｈ：４．６１、Ｎ：１
８．２９実測値（％）Ｃ：５１．１２、Ｈ：４．４５、Ｎ：１
８．０７^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１１．３（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、７．７２
（１，ｓ，Ｈ−８）、６．３３（１，ｓ，Ｈ−１′）（Ｊ_{１′，２′}＝０Ｈｚ）、４．７２〜４．８５（４，
ｍ，Ｈ−２′，Ｈ−３′，Ｈ−４′，Ｈ−５′）、４．
１９（１，ｄ．ｄ，Ｈ−５′）（Ｊ_{４′，５′}＝３．６６，Ｊ_{５′，５′}＝１３．２Ｈ
ｚ）、１．４５，１．２４（６，各ｓ，イソプロピリデ
ンのメチル）ＩＲ（ヌジョール）：ｃｍ^-1：１６９４ＵＶ（メタノール）：λ_ｍａｘ２０４ｎｍ（ε＝１．
３５×１０⁴）２３７ｎｍ（ε＝７．６６×１０³）２６３ｎｍ（ε＝８．７１×１０³）

【００２１】１−９：式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｒ
^１＝Ｒ^２＝Ｈ）の合成
１−８で得られた化合物１４．２mgをメタノール（２m
l）と５％塩酸（１ml）の混合溶媒に加え４５℃で２時
間反応後、析出してきた沈殿を濾取し、メタノールで洗
浄して目的化合物９．２mg（収率７４．５％）を得た。融点：３００℃以上^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ（ppm ）１１．２（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、７．７４
（１，ｓ，Ｈ−８）、６．０５（１，ｓ，Ｈ−１′）（Ｊ_{１′，２′}＝０Ｈｚ）、５．２０〜５．８０（２，
各ｂｒｏａｄｓ，ＯＨ−２′ およびＯＨ−
３′）、４．６４，４．３８（２，ｄおよびｄ．ｄ，Ｈ
−５′）（Ｊ_{４′，５′}＝０，３．６，Ｊ_{５′，５′}＝１４Ｈ
ｚ）、４．５０（１，ｍ，Ｈ−４′）、４．１４（１，
ｔ，Ｈ−３′）（Ｊ_{２′，３′}＝５．５、Ｊ_{３′，４′}
＝４．４Ｈｚ）、４．０４（１，ｄ，Ｈ−２′）（Ｊ_{２′，３′}＝５．５Ｈｚ）、ＩＲ（ヌジョール）：
ｃｍ^-1：１６６５〜１６９３ＵＶ（水）：λ_ｍａｘ２００ｎｍ（ε＝２．１２×１
０⁴）２３７ｎｍ（ε＝８．４４×１０³）２６７ｎｍ（ε＝１．０９×１０⁴）

【００２２】実施例２２−１：式（６）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ_３，Ｒ^１′
〜Ｒ^３′＝アセチル）の合成原料化合物として実施例１の１−２で調製した化合物を
使用し、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用い、
６０℃で２４時間反応させる以外は実施例１の１−３か
ら１−６と同様に反応処理して目的化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ（ppm
）１２．３（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−７）、１１．４
（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、６．４７（１，
ｄ，Ｈ−１′）（Ｊ_{１′，２′}＝２．９Ｈｚ）、６．１
１（１，ｄ．ｄ，Ｈ−２′）（Ｊ_{１′，２′}＝２．９Ｈ
ｚ、Ｊ_{２′，３′}＝６．６Ｈｚ）、５．８６（１，ｔ，
Ｈ−３′）（Ｊ_{２′，３′}＝６．６Ｈｚ、Ｊ_{３′，４′}＝７．０Ｈ
ｚ）、４．５１〜４．５５（１，ｍ，Ｈ−４′）、４．
２１〜４．３６（２，ｍ，Ｈ−５′）、２．５７（１，
ｓ，ＣＨ_３−８）２．１４，２．１１，２．０５（９，各ｓ，アセチル）ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：ｃｍ^-1：３０００，１７４６，１
７０２

【００２３】２−２：式（II）の化合物（式中、Ｘ＝Ｃ
Ｈ_３，Ｒ^１〜Ｒ^２＝Ｈ）の合成
２−１で得られた化合物７９３mgをメタノール
（６ml）と２８％アンモニア（６ml）の混合溶媒に加
え、室温で２昼夜反応させ、減圧濃縮後、メタノール‐
エーテル混合溶媒から結晶化させて目的化合物４９２mg
（収率８８．３％）を得た。融点：２７６℃（分解）［α］_D（水）：−１８．４° 元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_６Ｎ_４として計算値（％）Ｃ：４４．３０、Ｈ：４．７３、Ｎ：１
８．７９実測値（％）Ｃ：４４．５７、Ｈ：４．８０、Ｎ：１
８．５２^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１３．３（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−７）、１１．２
（１，ｓ，ＮＨ−１）、６．１２（１，ｄ，Ｈ−１′）
（Ｊ_{１′，２′}＝６．６Ｈｚ）、４．７９（１，ｔ，Ｈ
−２′）（Ｊ_{１′，２′}＝６．６Ｈｚ、Ｊ_{２′，３′}＝
５．１Ｈｚ）、４．１０（１，ｄ．ｄ，Ｈ−３′）（Ｊ
_{２′，３′}＝５．１Ｈｚ、Ｊ_{３′，４′}＝２．９Ｈ
ｚ）、３．８８（１，ｄ．ｄ．ｄ，Ｈ−４′）（Ｊ_{３′，４′}＝２．９、Ｊ_４′５′＝２．９，３．３
Ｈｚ）、３．４８，３．６３（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−
５′）（Ｊ_４′５′＝２．９，３．３、Ｊ_５′５′＝１２Ｈ
ｚ）、２．３５（３，ｓ，ＣＨ_３−８）ＩＲ（ヌジョール）：ｃｍ^-1：１６８９ＵＶ（水）：λ_ｍａｘ２００ｎｍ（ε＝２．３２×
１０⁴）２７１ｎｍ（ε＝１．４０×１０⁴）

【００２４】２−３：式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｃ
Ｈ_３，Ｒ^１〜Ｒ^２＝Ｈ）の合成
２−２で得られた化合物３２５mg、２，２‐ジ
メトキシプロパン（４ml）、アセトン（６ml）およびｐ
‐トルエンスルホン酸（少量）を混合し、これを２４時
間還流させた後減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムで精製後アセトン‐エーテル混合溶媒から結晶
化させて、式（II）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ_３、Ｒ^１＝Ｒ^２＝イソプロピリデン）
（融点：１７７℃）を得た。この化合物を次いで実施例
１の１−８および１−９と同様に反応させて目的化合物
を得た。融点：３００℃以上^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１１．３（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、６．０２
（１，ｓ，Ｈ−１）（Ｊ_{１′，２′}＝０Ｈｚ）、４．５
１（１，ｍ，Ｈ−４′）、４．４９，４．３２（２，ｄ
およびｄ．ｄ，Ｈ−５′）（Ｊ_{４′，５′}＝０，３．７、Ｊ_５′５′＝１４Ｈ
ｚ）、４．２０（１，ｔ，Ｈ−３′）（Ｊ_{２′，３′}＝
５．１Ｈｚ、Ｊ_{３′，４′}＝５．１Ｈｚ）、４．０４
（１，ｄ，Ｈ−２′）（Ｊ_{２′，３′}＝５．１Ｈｚ）、２．４１（３，ｓ，Ｃ
Ｈ_３−８）、ＩＲ（ヌジョール）：ｃｍ^-1：１６７８ＵＶ（水）：λ_ｍａｘ１９９ｎｍ（ε＝２．１０×
１０⁴）２３７ｎｍ（ε＝９．０７×１０³）２７０ｎｍ（ε＝１．０８×１０⁴）

【００２５】実施例３３−１：式（６）の化合物（式中、Ｘ＝ベンジル、Ｒ
^１′〜Ｒ^３′＝アセチル）の合成原料化合物として実施例１の１−２で調製した化合物を
使用し、メチルアミンの代わりにフェネチルアミンを用
い、６０℃で３３時間反応させる以外は実施例１の１−
３から１−６と同様に反応させて目的化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ（ppm
）１２．０（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−７）、１０．４
（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、７．２８〜７．３
６（５，ｍ，ベンゼンのプロトン）、６．４４（１，
ｄ，Ｈ−１′）（Ｊ_{１′，２′}＝３．３Ｈｚ）、６．０
９（１，ｄ．ｄ，Ｈ−２′）（Ｊ_{１′，２′}＝３．３Ｈ
ｚ、Ｊ_{２′，３′}＝６．２Ｈｚ）、５．８２（１，ｔ，
Ｈ−３′）（Ｊ_{２′，３′}＝６．２Ｈｚ、Ｊ_{３′，４′}＝６．２Ｈ
ｚ）、４．１１，４．４３（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−５′）（Ｊ_{４′，５′}＝３．３，７．０Ｈｚ、Ｊ_{５′，５′}＝
１１Ｈｚ）、４．２６〜４．３５（１，ｍ，Ｈ−４′）４．１６（３，ｓ，ＣＨ_２−８）２．０４，２．１２，２．１２（９，各ｓ，アセチル）ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：ｃｍ^-1：３０００，１７４５，１
７０３

【００２６】３−２：式（II）の化合物（式中、Ｘ＝ベ
ンジル、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ）の合成
３−１で得られた化合物を実施例２の２−２
と同様に反応させて目的化合物を得た。融点：２１６℃（分解）［α］_D（水）：−１７．１° 元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｏ_６Ｎ_４として計算値（％）Ｃ：５４．５４、Ｈ：４．８５、Ｎ：１
４．９７実測値（％）Ｃ：５４．３６、Ｈ：４．８１、Ｎ：１
４．６７^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１３．６（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−７）、１１．２
（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、７．３０（５，ｎ
ａｒｒｏｗｍ，ベンゼンのプロトン）、６．１０
（１，ｄ，Ｈ−１′）（Ｊ_{１′，２′}＝６．２Ｈｚ）、
４．７４（１，ｔ，Ｈ−２′）（Ｊ_{１′，２′}＝６．２
Ｈｚ、Ｊ_{２′，３′}＝４．８Ｈｚ）、４．１１（１，
ｄ．ｄ，Ｈ−３′）（Ｊ_{２′，３′}＝４．８Ｈｚ、Ｊ
_{３′，４′}＝３．３Ｈｚ）、３．９９（２，ｓ，ＣＨ_２
−８）、３．８５（１，ｄ．ｄ．ｄ，Ｈ−４′）（Ｊ
_{３′，４′}＝３．３Ｈｚ、Ｊ_４′５′＝２．２，３．６
Ｈｚ）、３．４５，３．６２（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−
５′）（Ｊ_４′５′＝２．２，３．６Ｈｚ、Ｊ_５′５′＝１２
Ｈｚ）、ＩＲ（ヌジョール）：ｃｍ^-1：３３２０，１７
８５ＵＶ（水）：λ_ｍａｘ２００ｎｍ（ε＝３．５３×
１０⁴）２７３ｎｍ（ε＝１．５８×１０⁴）

【００２７】３−３：式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ベ
ンジル、Ｒ^１＝Ｒ^２＝イソプロピリデン）の合成３−１で得られた化合物を用い、実施例１の１−７およ
び１−８と同様に反応させて目的化合物を得た。融点：１７１℃ ［α］_D（ピリジン）：＋４３．３° 元素分析：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｏ_５Ｎ_４・Ｈ_２Ｏとして計算値（％）Ｃ：５７．９６、Ｈ：５．３５、Ｎ：１
３．５２実測値（％）Ｃ：５７．５９、Ｈ：５．０６、Ｎ：１
３．１９^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ
（ppm ）１１．２（１，ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ−１）、７．２０
〜７．３７（５，ｍ，ベンゼンのプロトン）、６．３４
（１，ｓ，Ｈ−１′）（Ｊ_{１′，２′}＝０Ｈｚ）、４．
８３（１，ｄ，Ｈ−２′）（Ｊ_{１′，２′}＝０Ｈｚ、Ｊ
_{２′，３′}＝５．５Ｈｚ）、４．７４（１，ｎａｒｒｏ
ｗｍ，Ｈ−４′）、４．７３（１，ｄ，Ｈ−３′）
（Ｊ_{２′，３′}＝５．５Ｈｚ）、３．８８，４．６０
（２，各ｄ．ｄ，Ｈ−５′）（Ｊ_{４′，５′}＝０，３．０、Ｊ_{５′，５′}＝１４Ｈ
ｚ）、４．１５（２，ｓ，ＣＨ_２−８）、１．２３，
１．４３（６，各ｓ，イソプロピリデンのメチル）ＩＲ（ヌジョール）：ｃｍ^-1：１６９０ＵＶ（メタノール）：λ_ｍａｘ２０６ｎｍ（ε＝
２．１５×１０⁴）２４０ｎｍ（ε＝１．３２×１０⁴）２６４ｎｍ（ε＝１．１１×１０⁴）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す）で表わされる９，５′‐シ
クロヌクレオシド誘導体およびその塩。
【請求項２】式（II）【化２】（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す）で表わされるイソキサント
シン誘導体およびその塩。