JPH0673086A - 立体選択的な陰イオングリコシル化法 - Google Patents
立体選択的な陰イオングリコシル化法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 αアノマーに富む２−デオキシ−フルオロ−
１−ハロゲン炭水化物を少なくとも等モル量の核塩基の
塩と不活性溶媒中で反応させることにより、βアノマー
に富む２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロヌクレオシ
ドを製造するための立体選択的な陰イオングリコシル化
法が提供される。 【効果】 本発明の方法により、βヌクレオシド化合物
を高収率で製造することができる。
１−ハロゲン炭水化物を少なくとも等モル量の核塩基の
塩と不活性溶媒中で反応させることにより、βアノマー
に富む２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロヌクレオシ
ドを製造するための立体選択的な陰イオングリコシル化
法が提供される。 【効果】 本発明の方法により、βヌクレオシド化合物
を高収率で製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２'−デオキシフルオ
ロ−β−ヌクレオシドを製造するための立体選択的な陰
イオングリコシル化法に関する。
ロ−β−ヌクレオシドを製造するための立体選択的な陰
イオングリコシル化法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】２'−デオキシフルオ
ロヌクレオシドおよびその類似体の合成における継続し
た興味は、これらがウイルス性および癌性の疾病を治療
するための治療薬として使用されて成功していることに
基づいている。特に興味ある化合物はゲムシタビン(gem
citabine)である(欧州特許明細書番号２１１３５４およ
び米国特許番号４,５２６,９８８を参照)。これらの化
合物はβヌクレオシドであるから、そのような化合物を
高収率で得る必要がある。
ロヌクレオシドおよびその類似体の合成における継続し
た興味は、これらがウイルス性および癌性の疾病を治療
するための治療薬として使用されて成功していることに
基づいている。特に興味ある化合物はゲムシタビン(gem
citabine)である(欧州特許明細書番号２１１３５４およ
び米国特許番号４,５２６,９８８を参照)。これらの化
合物はβヌクレオシドであるから、そのような化合物を
高収率で得る必要がある。
【０００３】２'−デオキシフルオロヌクレオシドの合
成における必須の工程は、Ｎ−グリコシド結合を形成す
るための核塩基と炭水化物の縮合またはグリコシル化で
ある。しかし、２'−デオキシヌクレオシドを合成する
ための方法は通常は立体選択的ではなく、αおよびβヌ
クレオシドの混合物を与える。例えば、米国特許４,５
２６,９８８では２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−β
−ヌクレオシドは立体選択的に製造されておらず、α対
βのアノマー比が４：１である２−デオキシ−２,２−
ジフルオロヌクレオシドが製造される。保護基を最適な
ものにしても、α対βの比は１：１をこえることはでき
なかった(ベンゾイル保護基を使用した米国特許番号４,
９６５,３７４を参照)。
成における必須の工程は、Ｎ−グリコシド結合を形成す
るための核塩基と炭水化物の縮合またはグリコシル化で
ある。しかし、２'−デオキシヌクレオシドを合成する
ための方法は通常は立体選択的ではなく、αおよびβヌ
クレオシドの混合物を与える。例えば、米国特許４,５
２６,９８８では２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−β
−ヌクレオシドは立体選択的に製造されておらず、α対
βのアノマー比が４：１である２−デオキシ−２,２−
ジフルオロヌクレオシドが製造される。保護基を最適な
ものにしても、α対βの比は１：１をこえることはでき
なかった(ベンゾイル保護基を使用した米国特許番号４,
９６５,３７４を参照)。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、βアノ
マーに富む次の式で示されるヌクレオシド：
マーに富む次の式で示されるヌクレオシド：
【化５】 {式中、Ｔはフルオロおよび水素から選択され、Ｒは以
下の式からなる群から選択される核塩基である：
下の式からなる群から選択される核塩基である：
【化６】 [式中、Ｒ1は水素、アルキル、置換されたアルキルおよ
びハロゲンからなる群から選択され；Ｒ2はヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、アジド、第一アミノおよび第二
アミノからなる群から選択され；Ｒ3は水素、アルキ
ル、置換されたアルキルおよびハロゲンからなる群から
選択され；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ2、Ｎ(アルキル)、ハロゲン、シアノ、アジ
ド、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から選択
され；Ｒ7は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チオカ
ルボキサミドおよびカルボキサミドからなる群から選択
され；ＱはＣＨ、ＣＲ8およびＮからなる群から選択さ
れる(ここで、Ｒ8はハロゲン、カルボキサミド、チオカ
ルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびニトリルか
らなる群から選択される)]}を製造するための立体選択
的な陰イオングリコシル化法であって、以下の式で示さ
れるαアノマーに富むフルオロ炭水化物：
びハロゲンからなる群から選択され；Ｒ2はヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、アジド、第一アミノおよび第二
アミノからなる群から選択され；Ｒ3は水素、アルキ
ル、置換されたアルキルおよびハロゲンからなる群から
選択され；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ2、Ｎ(アルキル)、ハロゲン、シアノ、アジ
ド、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から選択
され；Ｒ7は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チオカ
ルボキサミドおよびカルボキサミドからなる群から選択
され；ＱはＣＨ、ＣＲ8およびＮからなる群から選択さ
れる(ここで、Ｒ8はハロゲン、カルボキサミド、チオカ
ルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびニトリルか
らなる群から選択される)]}を製造するための立体選択
的な陰イオングリコシル化法であって、以下の式で示さ
れるαアノマーに富むフルオロ炭水化物：
【化７】 [式中、Ｔは上記に定義した通りであり；Ｘはヒドロキ
シ保護基であり；そしてＹはヨードおよびブロモから選
択される]を少なくとも等モル量の以下の式からなる群
から選択される核塩基の塩(Ｒ')：
シ保護基であり；そしてＹはヨードおよびブロモから選
択される]を少なくとも等モル量の以下の式からなる群
から選択される核塩基の塩(Ｒ')：
【化８】 [式中、Ｒ1からＲ7およびＱは上記に定義した通りであ
り；Ｚはヒドロキシ保護基であり；Ｗはアミノ保護基で
あり；そしてＭ+は陽イオンである]と不活性溶媒中で反
応させ；そして脱ブロックして式(Ｉ)の化合物を得る方
法が提供される。
り；Ｚはヒドロキシ保護基であり；Ｗはアミノ保護基で
あり；そしてＭ+は陽イオンである]と不活性溶媒中で反
応させ；そして脱ブロックして式(Ｉ)の化合物を得る方
法が提供される。
【０００５】本明細書中、特に示さない限り、全ての温
度は摂氏で、全ての割合、百分率等は重量単位で、全て
の混合物は容量単位で表す。アノマーの混合物は重量／
重量比またはパーセントで表す。"キシレン"の用語は単
独または組み合わせで、キシレンの全ての異性体および
その混合物を示す。"ラクトール"の用語は単独または組
み合わせで、２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノースまたは２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−リボフラノースを示す。"炭水化物"の用語は単独また
は組み合わせで、Ｃ−１位のヒドロキシ基が所望の脱離
基で置換されているラクトールを示す。"ハロ"もしく
は"ハロゲン"の用語は単独または組み合わせで、クロ
ロ、ヨード、フルオロおよびブロモを示す。"アルキル"
の用語は単独または組み合わせで、直鎖、環式および分
岐鎖の脂肪族炭化水素基であって炭素原子を７個まで含
むもの、より好ましくは炭素原子を４個まで含むもの、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、３−メチルペンチル基等または置換された直鎖お
よび分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエチル、１,
２−ジクロロエチル等を示す。"アルコキシ"の用語は単
独または組み合わせで、一般式ＡＯ(Ａはアルキル)を示
す。"アリール"の用語は単独または組み合わせで、炭素
環式または複素環式の基、例えばフェニル、ナフチル、
チエニルおよびその置換された誘導体を示す。"チオア
ルキル"の用語は単独または組み合わせで、一般式ＢＳ
(Ｂはアルキルまたは水素)を示す。"エステル"の用語は
単独または組み合わせで、一般式ＥＯＯＣ(Ｅはアルキ
ルまたはアリール)を示す。"芳香族"の用語は単独でま
たは組み合わせで、(４ｎ＋２)π非局在化電子を有する
ベンゼン様の構造を示す。"スルホネート"または"スル
ホニルオキシ"の用語は単独でまたは組み合わせで、一
般式ＧＳＯ3(Ｇはアルキル、置換されたアルキル、アリ
ールまたは置換されたアリール)を示す。"置換された"
という用語は単独または組み合わせで、シアノ、ハロゲ
ン、カルボアルコキシ、トルオイル、ニトロ、アルコキ
シ、ヒドロキシおよびジアルキルアミノから選択された
少なくとも１またはそれ以上の基による置換を示す。"
アノマーに富む"という用語は単独でまたは組み合わせ
で、明記されたアノマーの比が１：１より大きいアノマ
ー性混合物を示し、実質的に純粋なアノマーを含む。
度は摂氏で、全ての割合、百分率等は重量単位で、全て
の混合物は容量単位で表す。アノマーの混合物は重量／
重量比またはパーセントで表す。"キシレン"の用語は単
独または組み合わせで、キシレンの全ての異性体および
その混合物を示す。"ラクトール"の用語は単独または組
み合わせで、２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノースまたは２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−リボフラノースを示す。"炭水化物"の用語は単独また
は組み合わせで、Ｃ−１位のヒドロキシ基が所望の脱離
基で置換されているラクトールを示す。"ハロ"もしく
は"ハロゲン"の用語は単独または組み合わせで、クロ
ロ、ヨード、フルオロおよびブロモを示す。"アルキル"
の用語は単独または組み合わせで、直鎖、環式および分
岐鎖の脂肪族炭化水素基であって炭素原子を７個まで含
むもの、より好ましくは炭素原子を４個まで含むもの、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、３−メチルペンチル基等または置換された直鎖お
よび分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエチル、１,
２−ジクロロエチル等を示す。"アルコキシ"の用語は単
独または組み合わせで、一般式ＡＯ(Ａはアルキル)を示
す。"アリール"の用語は単独または組み合わせで、炭素
環式または複素環式の基、例えばフェニル、ナフチル、
チエニルおよびその置換された誘導体を示す。"チオア
ルキル"の用語は単独または組み合わせで、一般式ＢＳ
(Ｂはアルキルまたは水素)を示す。"エステル"の用語は
単独または組み合わせで、一般式ＥＯＯＣ(Ｅはアルキ
ルまたはアリール)を示す。"芳香族"の用語は単独でま
たは組み合わせで、(４ｎ＋２)π非局在化電子を有する
ベンゼン様の構造を示す。"スルホネート"または"スル
ホニルオキシ"の用語は単独でまたは組み合わせで、一
般式ＧＳＯ3(Ｇはアルキル、置換されたアルキル、アリ
ールまたは置換されたアリール)を示す。"置換された"
という用語は単独または組み合わせで、シアノ、ハロゲ
ン、カルボアルコキシ、トルオイル、ニトロ、アルコキ
シ、ヒドロキシおよびジアルキルアミノから選択された
少なくとも１またはそれ以上の基による置換を示す。"
アノマーに富む"という用語は単独でまたは組み合わせ
で、明記されたアノマーの比が１：１より大きいアノマ
ー性混合物を示し、実質的に純粋なアノマーを含む。
【０００６】本発明の陰イオングリコシル化法に従い、
βアノマーに富む式(Ｉ)で示される２'−デオキシ−
２',２'−ジフルオロヌクレオシドおよび２'−デオキシ
−２'−フルオロヌクレオシドを、以下の反応式で示す
様に、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物を少
なくとも等モル量の核塩基の塩と不活性溶媒中で反応さ
せることにより製造する：
βアノマーに富む式(Ｉ)で示される２'−デオキシ−
２',２'−ジフルオロヌクレオシドおよび２'−デオキシ
−２'−フルオロヌクレオシドを、以下の反応式で示す
様に、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物を少
なくとも等モル量の核塩基の塩と不活性溶媒中で反応さ
せることにより製造する：
【化９】 [式中、Ｘ、Ｔ、Ｙ、Ｒ'およびＲは上記に定義した通り
である]。
である]。
【０００７】グリコシル化反応はＳN２置換を経て進行
する。従って、本発明のβアノマーに富むヌクレオシド
はαアノマーに富む炭水化物から得られる。
する。従って、本発明のβアノマーに富むヌクレオシド
はαアノマーに富む炭水化物から得られる。
【０００８】本発明の陰イオングリコシル化法における
使用に適したラクトール出発物質は当技術分野で通常知
られており、当業者により通常用いられる標準的な方法
により容易に合成することができる。例えば、米国特許
４,５２６,９８８により、次の式で示される２,２−ジ
フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース：
使用に適したラクトール出発物質は当技術分野で通常知
られており、当業者により通常用いられる標準的な方法
により容易に合成することができる。例えば、米国特許
４,５２６,９８８により、次の式で示される２,２−ジ
フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース：
【化１０】 [式中、Ｘはヒドロキシ保護基である]の合成が教示され
ている。さらに、Ｒeichmanら, Ｃarbohydr. Res., 42,
233(1975)により、次の式で示される２−デオキシ−２
−フルオロ−Ｄ−リボフラノース：
ている。さらに、Ｒeichmanら, Ｃarbohydr. Res., 42,
233(1975)により、次の式で示される２−デオキシ−２
−フルオロ−Ｄ−リボフラノース：
【化１１】 [式中、Ｘはヒドロキシ保護基である]の合成が教示され
ている。本発明の好ましい態様において、２−デオキシ
−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース−３,５−ジ
ベンゾエートをラクトール出発物質として用いる。
ている。本発明の好ましい態様において、２−デオキシ
−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース−３,５−ジ
ベンゾエートをラクトール出発物質として用いる。
【０００９】グリコシル化反応は通常式(III)および(I
V)で示されるラクトールのヒドロキシ基を保護して、ヒ
ドロキシ基が核塩基誘導体と反応するかまたは何らかの
方法で分解するのを妨げることを必要とする。本発明の
グリコシル化法における使用に適したヒドロキシ保護基
(Ｘ)は、合成有機化学において用いられる既知の保護基
から選択することができる。選択されるヒドロキシ保護
基は、ラクトール上に効率良く配置することができ、か
つグリコシル化反応の完了時にそこから容易に除去でき
るものが好ましい。当技術分野で既知のヒドロキシ保護
基は、「有機化学における保護基」, McOmie編，Plenum
Press, New York (1973)の第3章および「有機合成にお
ける保護基」, Green, John, J. WileyおよびSons, New
York (1981)の第2章に記述されており、好ましい保護
基はエステル形成基、例えばホルミル、アセチル、置換
されたアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバルア
ミド、２−クロロアセチル、ベンゾイル、置換されたベ
ンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチル；
炭酸エステル誘導体、例えばフェノキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニル；アルキルエーテ
ル形成基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−メ
トキシエトキシメチル；およびシリルエーテル形成基、
例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプ
ロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジアルキルシ
リルおよび１,１,３,３−テトライソプロピルジスロキ
サニル；カルバメート、例えばＮ−フェニルカルバメー
トおよびＮ−イミダゾイルカルバメートであるが、より
好ましい保護基はベンゾイル、一置換されたベンゾイ
ル、および二置換されたベンゾイル、アセチル、ピバロ
イル、トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエー
テル形成基、特にｔ−ブチルジメチルシリルであり、最
も好ましい保護基はベンゾイルである。
V)で示されるラクトールのヒドロキシ基を保護して、ヒ
ドロキシ基が核塩基誘導体と反応するかまたは何らかの
方法で分解するのを妨げることを必要とする。本発明の
グリコシル化法における使用に適したヒドロキシ保護基
(Ｘ)は、合成有機化学において用いられる既知の保護基
から選択することができる。選択されるヒドロキシ保護
基は、ラクトール上に効率良く配置することができ、か
つグリコシル化反応の完了時にそこから容易に除去でき
るものが好ましい。当技術分野で既知のヒドロキシ保護
基は、「有機化学における保護基」, McOmie編，Plenum
Press, New York (1973)の第3章および「有機合成にお
ける保護基」, Green, John, J. WileyおよびSons, New
York (1981)の第2章に記述されており、好ましい保護
基はエステル形成基、例えばホルミル、アセチル、置換
されたアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバルア
ミド、２−クロロアセチル、ベンゾイル、置換されたベ
ンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチル；
炭酸エステル誘導体、例えばフェノキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニル；アルキルエーテ
ル形成基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−メ
トキシエトキシメチル；およびシリルエーテル形成基、
例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプ
ロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジアルキルシ
リルおよび１,１,３,３−テトライソプロピルジスロキ
サニル；カルバメート、例えばＮ−フェニルカルバメー
トおよびＮ−イミダゾイルカルバメートであるが、より
好ましい保護基はベンゾイル、一置換されたベンゾイ
ル、および二置換されたベンゾイル、アセチル、ピバロ
イル、トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエー
テル形成基、特にｔ−ブチルジメチルシリルであり、最
も好ましい保護基はベンゾイルである。
【００１０】ヒドロキシ保護基のラクトールへの結合に
おいては、通常の反応条件が用いられ、それは選択され
た保護基の性質に依存する。適当な反応条件は本明細書
の一部を構成する米国特許４,５２６,９８８に開示され
ている。
おいては、通常の反応条件が用いられ、それは選択され
た保護基の性質に依存する。適当な反応条件は本明細書
の一部を構成する米国特許４,５２６,９８８に開示され
ている。
【００１１】核塩基の塩および炭水化物の効率の良い反
応を得るために、適当な脱離基を立体選択的にラクトー
ルのＣ−１位に結合させてラクトールを活性化し、αア
ノマーに富む式(II)で示される炭水化物を生産する。適
当な脱離基(Ｙ)はヨードおよびブロモから選択し、より
好ましいのはヨードである。
応を得るために、適当な脱離基を立体選択的にラクトー
ルのＣ−１位に結合させてラクトールを活性化し、αア
ノマーに富む式(II)で示される炭水化物を生産する。適
当な脱離基(Ｙ)はヨードおよびブロモから選択し、より
好ましいのはヨードである。
【００１２】αアノマーに富む式(II)で示される炭水化
物の製造は、ＵＳＳＮ ０７／９０２,３０６に開示され
ており、ヒドロキシ保護された２−デオキシー２,２ー
ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−スルホネー
トをハロゲン化物の供給源と不活性溶媒中で接触させて
αアノマーに富む２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−
Ｄ−１−α−ハロ−リボフラノシルを形成することを必
要とする。
物の製造は、ＵＳＳＮ ０７／９０２,３０６に開示され
ており、ヒドロキシ保護された２−デオキシー２,２ー
ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−スルホネー
トをハロゲン化物の供給源と不活性溶媒中で接触させて
αアノマーに富む２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−
Ｄ−１−α−ハロ−リボフラノシルを形成することを必
要とする。
【００１３】本発明で用いられる核塩基は、通常有機化
学者に既知のものであり、それらの合成についての記述
は必要としない。しかし、本発明のグリコシル化方法に
おいて有用なものとするために、核塩基、またはアミノ
もしくはヒドロキシ基を有するそれらの互変異性等価物
は、選択される核塩基誘導体の性質に従い、例えばアミ
ノ保護基(Ｗ)および／またはヒドロキシ保護基(Ｚ)等の
保護基を含むのが好ましい。保護基は、ヒドロキシまた
はアミノ基がαアノマーに富む式(II)で示される炭水化
物に対して競合反応部位を提供するのを妨げる。保護基
は、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物と反応
させる前に核塩基に結合させ、後に除去可能である。核
塩基を保護するための方法は、米国特許４,５２６,９８
８に開示されている。
学者に既知のものであり、それらの合成についての記述
は必要としない。しかし、本発明のグリコシル化方法に
おいて有用なものとするために、核塩基、またはアミノ
もしくはヒドロキシ基を有するそれらの互変異性等価物
は、選択される核塩基誘導体の性質に従い、例えばアミ
ノ保護基(Ｗ)および／またはヒドロキシ保護基(Ｚ)等の
保護基を含むのが好ましい。保護基は、ヒドロキシまた
はアミノ基がαアノマーに富む式(II)で示される炭水化
物に対して競合反応部位を提供するのを妨げる。保護基
は、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物と反応
させる前に核塩基に結合させ、後に除去可能である。核
塩基を保護するための方法は、米国特許４,５２６,９８
８に開示されている。
【００１４】ピリミジン核塩基のための好ましいアミノ
保護基(Ｗ)は、シリルエーテル形成基、例えばトリアル
キルシリル、ｔ−ブチルジアルキルシリルおよびｔ−ブ
チルジアリールシリル；カルバメート、例えばｔ−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル；ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ルおよびピバルアミド；エーテル形成基、例えばメトキ
シメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アリルおよびテトラ
ヒドロピラニルからなる群から選択されるが、トリメチ
ルシリルがより好ましい。プリン核塩基のための好まし
いアミノ保護基(Ｗ)は、アルキルカルボキサミド、ハロ
アルキルカルボキサミドおよびアリールカルボキサミ
ド、例えば２−トリアルキルシリルエトキシメチル、４
−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｔ
−ブチル、フタルアミド、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニル、メトキシメチルエーテル、メトキシ
チオメチル、トリチル、ピバルアミド、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、トリクロロエトキシカルボニル、トリフ
ルオロアセチル、ナフトイル、ホルミル、アセチル；ス
ルホンアミド、例えばアルキルスルホンアミドおよびア
リールスルホンアミドからなる群から選択されるが、ピ
バルアミドがより好ましい。アミノ保護基として機能す
る他に、ピバルアミド保護基は不溶性であることが周知
であるプリン核塩基誘導体の溶解性を上昇させ、プリン
塩基のＮ−グリコシド性の結合を７レジオアイソマーに
対して９レジオアイソマーにする。
保護基(Ｗ)は、シリルエーテル形成基、例えばトリアル
キルシリル、ｔ−ブチルジアルキルシリルおよびｔ−ブ
チルジアリールシリル；カルバメート、例えばｔ−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル；ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ルおよびピバルアミド；エーテル形成基、例えばメトキ
シメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アリルおよびテトラ
ヒドロピラニルからなる群から選択されるが、トリメチ
ルシリルがより好ましい。プリン核塩基のための好まし
いアミノ保護基(Ｗ)は、アルキルカルボキサミド、ハロ
アルキルカルボキサミドおよびアリールカルボキサミ
ド、例えば２−トリアルキルシリルエトキシメチル、４
−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｔ
−ブチル、フタルアミド、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニル、メトキシメチルエーテル、メトキシ
チオメチル、トリチル、ピバルアミド、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、トリクロロエトキシカルボニル、トリフ
ルオロアセチル、ナフトイル、ホルミル、アセチル；ス
ルホンアミド、例えばアルキルスルホンアミドおよびア
リールスルホンアミドからなる群から選択されるが、ピ
バルアミドがより好ましい。アミノ保護基として機能す
る他に、ピバルアミド保護基は不溶性であることが周知
であるプリン核塩基誘導体の溶解性を上昇させ、プリン
塩基のＮ−グリコシド性の結合を７レジオアイソマーに
対して９レジオアイソマーにする。
【００１５】ピリミジン核塩基のための好ましいヒドロ
キシ保護基(Ｚ)は、シリルエーテル形成基、例えばトリ
アルキルシリル；カルバメート、例えばｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル；炭素環式エステル、例えばホルミル、ア
セチル、およびピバルアミドから選択されるが、好まし
くはトリメチルシリルである。プリン核塩基のための好
ましいヒドロキシ保護基(Ｚ)は、エーテル形成基、例え
ばベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、トリチ
ル；エステル、例えばホルミル、アセチルプロピオニ
ル、ピバルアミド、ベンゾイル、置換されたベンゾイ
ル；炭酸エステル、例えばカルボベンゾキシ、ｔ−ブト
キシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボニ
ル；カルバメート、例えばＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモ
イル；トリアルキルシリルエーテル、例えばｔ−ブチル
トリメチルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル、トリ
イソプロピルシリルからなる群から選択されるが、より
好ましくはピバルアミドである。
キシ保護基(Ｚ)は、シリルエーテル形成基、例えばトリ
アルキルシリル；カルバメート、例えばｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル；炭素環式エステル、例えばホルミル、ア
セチル、およびピバルアミドから選択されるが、好まし
くはトリメチルシリルである。プリン核塩基のための好
ましいヒドロキシ保護基(Ｚ)は、エーテル形成基、例え
ばベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、トリチ
ル；エステル、例えばホルミル、アセチルプロピオニ
ル、ピバルアミド、ベンゾイル、置換されたベンゾイ
ル；炭酸エステル、例えばカルボベンゾキシ、ｔ−ブト
キシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボニ
ル；カルバメート、例えばＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモ
イル；トリアルキルシリルエーテル、例えばｔ−ブチル
トリメチルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル、トリ
イソプロピルシリルからなる群から選択されるが、より
好ましくはピバルアミドである。
【００１６】本発明の方法の核塩基への保護基の供給に
おいて、保護基それ自体が保護されていてもよい。
おいて、保護基それ自体が保護されていてもよい。
【００１７】さらに、核塩基上のケト酸素原子を保護さ
れたエノール型に変換することが望ましいことが多い。
これにより、核塩基はより求核性となり、αアノマーに
富む式(II)で示される炭水化物との核塩基の反応性は増
強される。ケト酸素をエノール化し、それらのためにシ
リル保護基を供給するのが最も好都合である。
れたエノール型に変換することが望ましいことが多い。
これにより、核塩基はより求核性となり、αアノマーに
富む式(II)で示される炭水化物との核塩基の反応性は増
強される。ケト酸素をエノール化し、それらのためにシ
リル保護基を供給するのが最も好都合である。
【００１８】本発明の方法において用いられる核塩基を
陰イオン(塩)に変換して、さらにαアノマーに富む式(I
I)で示される炭水化物との反応性を増強させる。核塩基
陰イオンの形成は、溶媒中で塩基を核塩基に加えること
からなる。塩基はナトリウムｔ−ブトキシド、水酸化カ
リウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム
および水素化カリウムからなる群から選択してよい。別
法では、塩基はトリアルキルアミンまたはテトラアルキ
ルアンモニウムから選択される。溶媒は、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル
ピロリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、お
よびそれらの混合物からなる群から選択してよい。核塩
基を製造するのに用いられる溶媒は、グリコシル化反応
の前に除去するか、または混合物がグリコシル化反応に
対して不活性であることを条件として反応溶媒と混合す
ることができる。
陰イオン(塩)に変換して、さらにαアノマーに富む式(I
I)で示される炭水化物との反応性を増強させる。核塩基
陰イオンの形成は、溶媒中で塩基を核塩基に加えること
からなる。塩基はナトリウムｔ−ブトキシド、水酸化カ
リウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム
および水素化カリウムからなる群から選択してよい。別
法では、塩基はトリアルキルアミンまたはテトラアルキ
ルアンモニウムから選択される。溶媒は、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル
ピロリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、お
よびそれらの混合物からなる群から選択してよい。核塩
基を製造するのに用いられる溶媒は、グリコシル化反応
の前に除去するか、または混合物がグリコシル化反応に
対して不活性であることを条件として反応溶媒と混合す
ることができる。
【００１９】本発明のグリコシル化法における使用に適
した反応溶媒は、グリコシル化反応条件に対して不活性
でなければならない。好ましい反応溶媒は、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタ
ン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメトキシメタン、１,２−ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合
物からなる群から選択される。
した反応溶媒は、グリコシル化反応条件に対して不活性
でなければならない。好ましい反応溶媒は、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタ
ン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメトキシメタン、１,２−ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合
物からなる群から選択される。
【００２０】本発明の方法に従い、用いる炭水化物の全
量に対して核塩基を少なくとも等モル量用いる。しか
し、１当量以上約１０当量までの過剰の核塩基の塩を用
いるのが好ましく、約２当量から約４当量用いるのがよ
り好ましい。
量に対して核塩基を少なくとも等モル量用いる。しか
し、１当量以上約１０当量までの過剰の核塩基の塩を用
いるのが好ましく、約２当量から約４当量用いるのがよ
り好ましい。
【００２１】本発明の方法において用いられるグリコシ
ル化反応の温度は、約２３℃から約１７０℃であり；よ
り好ましくは約２３℃から約１３０℃であり、最も好ま
しくは約２３℃から約５０℃である。グリコシル化反応
は大気中の条件下で行うのが好ましく、実質的には約５
分から約６時間で終了する。
ル化反応の温度は、約２３℃から約１７０℃であり；よ
り好ましくは約２３℃から約１３０℃であり、最も好ま
しくは約２３℃から約５０℃である。グリコシル化反応
は大気中の条件下で行うのが好ましく、実質的には約５
分から約６時間で終了する。
【００２２】必須ではないが、αアノマーに富む式(II)
で示される炭水化物と核塩基の塩の間の反応を乾燥大気
中、例えば乾燥空気、窒素、またはアルゴンの存在下で
行うのが望ましい。これは一部の核塩基の塩が湿気に敏
感だからである。
で示される炭水化物と核塩基の塩の間の反応を乾燥大気
中、例えば乾燥空気、窒素、またはアルゴンの存在下で
行うのが望ましい。これは一部の核塩基の塩が湿気に敏
感だからである。
【００２３】本発明のグリコシル化法の進行は、当業者
に周知の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)および薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により
追跡することができ、これらを用いてヌクレオシド生成
物の存在を検出することができる。
に周知の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)および薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により
追跡することができ、これらを用いてヌクレオシド生成
物の存在を検出することができる。
【００２４】本発明のグリコシル化法に従い、βアノマ
ーに富むヌクレオシドをβ対αのアノマー比が１：１よ
り大きく約１０：１までのものを製造する。
ーに富むヌクレオシドをβ対αのアノマー比が１：１よ
り大きく約１０：１までのものを製造する。
【００２５】一連の反応の最後の段階は、ブロックされ
た式(II)で示されるヌクレオシドからの保護基Ｘ、Ｚお
よび／またはＷの除去である。同じアノマー比の保護さ
れていないヌクレオシドが保護基の除去により得られ
る。
た式(II)で示されるヌクレオシドからの保護基Ｘ、Ｚお
よび／またはＷの除去である。同じアノマー比の保護さ
れていないヌクレオシドが保護基の除去により得られ
る。
【００２６】シリルおよびシリル−アミノ保護基の大部
分は、プロトン性溶媒、例えば水またはアルコールの使
用により容易に切断される。アシル保護基、例えばベン
ゾイルおよびアシル−アミノ保護基は強塩基を用いた約
０℃から約１００℃までの温度での加水分解により除去
される。この反応における使用に適した強いまたはやや
強い塩基は、pＫa(２５℃において)が約８.５から約２
０.０の塩基である。そのような塩基には、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド；アルカリ金属
アミド；アミン、例えばジエチルアミン、ヒドロキシル
アミン、アンモニア等；および他の通常の塩基、例えば
ヒドラジン等が含まれる。少なくとも１当量の塩基が各
保護基に対して必要である。
分は、プロトン性溶媒、例えば水またはアルコールの使
用により容易に切断される。アシル保護基、例えばベン
ゾイルおよびアシル−アミノ保護基は強塩基を用いた約
０℃から約１００℃までの温度での加水分解により除去
される。この反応における使用に適した強いまたはやや
強い塩基は、pＫa(２５℃において)が約８.５から約２
０.０の塩基である。そのような塩基には、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド；アルカリ金属
アミド；アミン、例えばジエチルアミン、ヒドロキシル
アミン、アンモニア等；および他の通常の塩基、例えば
ヒドラジン等が含まれる。少なくとも１当量の塩基が各
保護基に対して必要である。
【００２７】さらにアシル保護基は酸触媒、例えばメタ
ンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸を用いて、また
は酸性のイオン交換樹脂を用いて除去することができ
る。このような加水分解は比較的高温、例えば混合物の
還流温度で行うのが好ましいが、特に強い酸を用いる場
合には周囲と同じ低温を用いることができる。
ンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸を用いて、また
は酸性のイオン交換樹脂を用いて除去することができ
る。このような加水分解は比較的高温、例えば混合物の
還流温度で行うのが好ましいが、特に強い酸を用いる場
合には周囲と同じ低温を用いることができる。
【００２８】エーテル保護基の除去は既知の方法によ
り、例えばエタンチオールおよび塩化アルミニウムを用
いて行う。
り、例えばエタンチオールおよび塩化アルミニウムを用
いて行う。
【００２９】ｔ−ブチルジメチルシリル保護基は、その
除去のために酸条件、例えば気体のハロゲン化水素との
接触を必要とする。
除去のために酸条件、例えば気体のハロゲン化水素との
接触を必要とする。
【００３０】保護基の除去は、アルコール性の溶媒、特
にメタノール等の水性アルカノール中で好都合に行うこ
とができる。しかし、脱ブロック反応は任意の好都合な
溶媒中で、例えばエチレングリコールを含むポリオー
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトンおよび
メチルエチルケトン等のケトン、またはジメチルスルホ
キシド中で行うことができる。
にメタノール等の水性アルカノール中で好都合に行うこ
とができる。しかし、脱ブロック反応は任意の好都合な
溶媒中で、例えばエチレングリコールを含むポリオー
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトンおよび
メチルエチルケトン等のケトン、またはジメチルスルホ
キシド中で行うことができる。
【００３１】好ましい態様においては、脱ブロック反応
にアンモニアを用いてベンゾイルヒドロキシ保護基を約
１０℃の温度で除去する。しかし、この反応において過
剰の塩基を用いるのが好ましいが、用いられる過剰塩基
の量はさほど重要ではない。
にアンモニアを用いてベンゾイルヒドロキシ保護基を約
１０℃の温度で除去する。しかし、この反応において過
剰の塩基を用いるのが好ましいが、用いられる過剰塩基
の量はさほど重要ではない。
【００３２】本発明のβアノマーに富むヌクレオシド
は、本明細書の一部を構成する米国特許４,９６５,３７
４のＣhouに記載の方法により、または当分野で既知の
常法、例えば抽出、結晶化等により反応混合物から抽出
および／または単離することができる。
は、本明細書の一部を構成する米国特許４,９６５,３７
４のＣhouに記載の方法により、または当分野で既知の
常法、例えば抽出、結晶化等により反応混合物から抽出
および／または単離することができる。
【００３３】
【実施例】以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明
するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲
を限定することを意図しておらず、またそのように解釈
すべきではない。
するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲
を限定することを意図しておらず、またそのように解釈
すべきではない。
【００３４】実施例１ β−アノマーに富む１−(２'−
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−４−(Ｎ−ピバルアミ
ド)アミノピリミド−２−オンのアセトニトリル中での
製造 Ｎ−ピバロイルシトシン(０.０９８g、０.５mmol)をア
セトニトリル(１.５ml)中に懸濁し、カリウムｔ−ブト
キシド(０.０６２g、０.５５mmol)で処理し、窒素雰囲
気下２５℃で撹拌してＮ−ピバロイルシトシンのカリウ
ム塩を得た。アセトニトリル(１.５ml)中の２−デオキ
シ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５−
ジベンゾイル−１−α−ヨード(０.２４４g、０.５mmo
l)を上記の塩に加え、全混合物を６０℃で２４時間反応
させてブロックされたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分
析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比は
１.１３：１であることが示された。
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−４−(Ｎ−ピバルアミ
ド)アミノピリミド−２−オンのアセトニトリル中での
製造 Ｎ−ピバロイルシトシン(０.０９８g、０.５mmol)をア
セトニトリル(１.５ml)中に懸濁し、カリウムｔ−ブト
キシド(０.０６２g、０.５５mmol)で処理し、窒素雰囲
気下２５℃で撹拌してＮ−ピバロイルシトシンのカリウ
ム塩を得た。アセトニトリル(１.５ml)中の２−デオキ
シ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５−
ジベンゾイル−１−α−ヨード(０.２４４g、０.５mmo
l)を上記の塩に加え、全混合物を６０℃で２４時間反応
させてブロックされたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分
析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比は
１.１３：１であることが示された。
【００３５】実施例２ β−アノマーに富む１−(２'−
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−１,２,４−トリアゾ
ール−３−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 １,２,４−トリアゾール−３−カルボニトリル(０.１０
１g、１.０３mmol)をアセトニトリル(１０ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(０.０４４５g、１.１２mmol)で
処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌してトリアゾールの
対応するナトリウム塩を得た。アセトニトリル(１０ml)
中の２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラ
ノシル−３,５−ジベンゾイル−１−α−ブロモ(０.４
５１g、１.０２mmol)を上記の塩に加え、全混合物を８
２℃で７８時間反応させてブロックされたヌクレオシド
を得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が確認され、β
対αのアノマー比は１.２：１であることが示された。
ヌクレオシド生成物を単離するために、反応混合物を蒸
発させて油状の固体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した。残留物をエタノールから結晶化して標記生成物
(３０mg)を６％の収率で得た。 融点：２２５〜２２６℃。 ＭＳ(ＦＤ) Ｍ／Ｚ ４５５(Ｍ＋１)。
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−１,２,４−トリアゾ
ール−３−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 １,２,４−トリアゾール−３−カルボニトリル(０.１０
１g、１.０３mmol)をアセトニトリル(１０ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(０.０４４５g、１.１２mmol)で
処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌してトリアゾールの
対応するナトリウム塩を得た。アセトニトリル(１０ml)
中の２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラ
ノシル−３,５−ジベンゾイル−１−α−ブロモ(０.４
５１g、１.０２mmol)を上記の塩に加え、全混合物を８
２℃で７８時間反応させてブロックされたヌクレオシド
を得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が確認され、β
対αのアノマー比は１.２：１であることが示された。
ヌクレオシド生成物を単離するために、反応混合物を蒸
発させて油状の固体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した。残留物をエタノールから結晶化して標記生成物
(３０mg)を６％の収率で得た。 融点：２２５〜２２６℃。 ＭＳ(ＦＤ) Ｍ／Ｚ ４５５(Ｍ＋１)。
【００３６】実施例３ β−アノマーに富む１−(２'−
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−１,２,４−トリアゾ
ール−３−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 １,２,４-トリアゾール-３-カルボニトリル(０.２７２
g、２.８９mmol)をアセトニトリル(２０ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(０.０９４g、２.７mmol)で処理
し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌してトリアゾールのナト
リウム塩を得た。アセトニトリル(２０ml)中の２−デオ
キシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５
−ジベンゾイル−１−α−ヨード(０.９４１g、１.９mm
ol)を上記の塩に加え、全混合物を８２℃で４８時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は３.５：１であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を蒸発させて油状の固
体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をエ
タノールから結晶化して標記生成物(０.４２１g)を４８
％の収率で得た。 融点：２２５〜２２６℃。 ＭＳ(ＦＤ) Ｍ／Ｚ ４５５(Ｍ＋１)。
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−１,２,４−トリアゾ
ール−３−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 １,２,４-トリアゾール-３-カルボニトリル(０.２７２
g、２.８９mmol)をアセトニトリル(２０ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(０.０９４g、２.７mmol)で処理
し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌してトリアゾールのナト
リウム塩を得た。アセトニトリル(２０ml)中の２−デオ
キシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５
−ジベンゾイル−１−α−ヨード(０.９４１g、１.９mm
ol)を上記の塩に加え、全混合物を８２℃で４８時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は３.５：１であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を蒸発させて油状の固
体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をエ
タノールから結晶化して標記生成物(０.４２１g)を４８
％の収率で得た。 融点：２２５〜２２６℃。 ＭＳ(ＦＤ) Ｍ／Ｚ ４５５(Ｍ＋１)。
【００３７】実施例４ (９)レジオアイソマー−β−ア
ノマーに富む１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオ
ロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシ
ル)−６−シアノプリンのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
中での製造 ６−シアノプリン(０.９２g、６.３５mmol)をＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド(１２ml)中に懸濁し、水素化ナトリ
ウム(０.３９６g、８.２５mmol)で処理し、窒素雰囲気
下２５℃で撹拌して６−シアノプリンのナトリウム塩を
得た。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(４ml)中の２−デ
オキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,
５−ジベンゾイル−１−α−ヨード(３.０９g、６.３５
mmol)を上記の塩に加え、全混合物を７０℃で５時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は１.２：１であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を冷却し、溶媒を真空
下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０.２Ｍ塩
化リチウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル ９：１)により標記生成物(０.２１
g)を６.５％の収率で得た。 ＭＳ(ＦＤ) ５０６(Ｍ＋１)。
ノマーに富む１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオ
ロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシ
ル)−６−シアノプリンのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
中での製造 ６−シアノプリン(０.９２g、６.３５mmol)をＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド(１２ml)中に懸濁し、水素化ナトリ
ウム(０.３９６g、８.２５mmol)で処理し、窒素雰囲気
下２５℃で撹拌して６−シアノプリンのナトリウム塩を
得た。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(４ml)中の２−デ
オキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,
５−ジベンゾイル−１−α−ヨード(３.０９g、６.３５
mmol)を上記の塩に加え、全混合物を７０℃で５時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は１.２：１であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を冷却し、溶媒を真空
下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０.２Ｍ塩
化リチウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル ９：１)により標記生成物(０.２１
g)を６.５％の収率で得た。 ＭＳ(ＦＤ) ５０６(Ｍ＋１)。
【００３８】実施例５ (９)レジオアイソマー−β−ア
ノマーに富む１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオ
ロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシ
ル)−２,６−(ジピバルアミド)ジアミノプリンのアセト
ニトリル中での製造 ２,６−(ジピバルアミド)ジアミノプリン(０.１５９g、
０.５mmol)をアセトニトリル(１.５ml)中に懸濁し、カ
リウムｔ−ブトキシド(０.０６２g、０.５５mmol)で処
理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌して２,６−(ジピバル
アミド)ジアミノプリンのカリウム塩を得た。アセトニ
トリル(１.５ml)中の２−デオキシ−２,２−ジフルオロ
−Ｄ−リボフラノシル−３,５−ジベンゾイル−１−α
−ヨード(０.２４４g、０.５mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を６０℃で１６時間反応させてブロックされた
ヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が
確認され、β対αのアノマー比は２.２：１であること
が示された。ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分離し、濃
縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、トルエン／酢酸エチル １：１)に続いて再結晶
化を行い、標記生成物(０.０８５g)を２５％の収率で得
た。 ＭＳ(ＦＤ) ６７９(Ｍ＋１)。
ノマーに富む１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオ
ロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシ
ル)−２,６−(ジピバルアミド)ジアミノプリンのアセト
ニトリル中での製造 ２,６−(ジピバルアミド)ジアミノプリン(０.１５９g、
０.５mmol)をアセトニトリル(１.５ml)中に懸濁し、カ
リウムｔ−ブトキシド(０.０６２g、０.５５mmol)で処
理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌して２,６−(ジピバル
アミド)ジアミノプリンのカリウム塩を得た。アセトニ
トリル(１.５ml)中の２−デオキシ−２,２−ジフルオロ
−Ｄ−リボフラノシル−３,５−ジベンゾイル−１−α
−ヨード(０.２４４g、０.５mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を６０℃で１６時間反応させてブロックされた
ヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が
確認され、β対αのアノマー比は２.２：１であること
が示された。ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分離し、濃
縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、トルエン／酢酸エチル １：１)に続いて再結晶
化を行い、標記生成物(０.０８５g)を２５％の収率で得
た。 ＭＳ(ＦＤ) ６７９(Ｍ＋１)。
【００３９】実施例６ β−アノマーに富む１−(２'−
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−４−(ベンジルアミ
ノ)ピリミド−２−オンのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
中での製造 Ｎ−ベンジルシトシン(０.０９９g、０.４９３mmol)を
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２.０ml)中に懸濁し、水
素化ナトリウム(０.０２５６g、０.５３４mmol)で処理
し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌してＮ−ベンジルシトシ
ンのナトリウム塩を得た。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド(１.５ml)中の２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ
−リボフラノシル−３,５−ジベンゾイル−１−α−ヨ
ード(０.２０１g、０.４１１mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を２３℃で５時間反応させてブロックされたヌ
クレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が確
認され、β対αのアノマー比は１.９：１であることが
示された。反応溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。カラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル ９：
１)により標記生成物(０.０１５mg)を６.５％の収率で
得た。 ＭＳ(ＦＤ) ５６２(Ｍ＋２)。
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−４−(ベンジルアミ
ノ)ピリミド−２−オンのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
中での製造 Ｎ−ベンジルシトシン(０.０９９g、０.４９３mmol)を
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２.０ml)中に懸濁し、水
素化ナトリウム(０.０２５６g、０.５３４mmol)で処理
し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌してＮ−ベンジルシトシ
ンのナトリウム塩を得た。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド(１.５ml)中の２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ
−リボフラノシル−３,５−ジベンゾイル−１−α−ヨ
ード(０.２０１g、０.４１１mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を２３℃で５時間反応させてブロックされたヌ
クレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完了が確
認され、β対αのアノマー比は１.９：１であることが
示された。反応溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。カラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル ９：
１)により標記生成物(０.０１５mg)を６.５％の収率で
得た。 ＭＳ(ＦＤ) ５６２(Ｍ＋２)。
【００４０】実施例７ β−アノマーに富む１−(２'−
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−１,２,４−トリアゾ
ール−３−カルボン酸エチルのＮ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド中での製造 １,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル(０.７
２３g、５.１３mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
(２.５ml)中に懸濁し、水素化ナトリウム(０.１２３g、
５.１３mmol)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌して
トリアゾールのナトリウム塩を得た。Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド(２.５ml)中の２−デオキシ−２,２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５−ジベンゾイル−
１−α−ヨード(２.０g、４.１１mmol)を上記の塩に加
え、全混合物を２３℃で２４時間反応させてブロックさ
れたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完
了が確認され、β対αのアノマー比は３：１であること
が示された。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル ９：１)
を用いることにより粗反応混合物を精製した。αおよび
βレジオアイソマー(以下のＡおよびＢ)の理論的な収率
の合計は６７％であった。 Ａ．１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',
５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル)−
１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル(４３
６mg、収率：２１.２％）
デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシル)−１,２,４−トリアゾ
ール−３−カルボン酸エチルのＮ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド中での製造 １,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル(０.７
２３g、５.１３mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
(２.５ml)中に懸濁し、水素化ナトリウム(０.１２３g、
５.１３mmol)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌して
トリアゾールのナトリウム塩を得た。Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド(２.５ml)中の２−デオキシ−２,２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５−ジベンゾイル−
１−α−ヨード(２.０g、４.１１mmol)を上記の塩に加
え、全混合物を２３℃で２４時間反応させてブロックさ
れたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完
了が確認され、β対αのアノマー比は３：１であること
が示された。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル ９：１)
を用いることにより粗反応混合物を精製した。αおよび
βレジオアイソマー(以下のＡおよびＢ)の理論的な収率
の合計は６７％であった。 Ａ．１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',
５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル)−
１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル(４３
６mg、収率：２１.２％）
【化１２】 酢酸エチル−イソオクタンからの”Ａ"の再結晶化によ
り、純粋なβ−アノマー(２６７mg)が収率１３％で得ら
れた。 Ｂ．１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',
５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル)−
１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸エチル(８５
５mg、収率：４１.５％)
り、純粋なβ−アノマー(２６７mg)が収率１３％で得ら
れた。 Ｂ．１−(２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロ−３',
５'−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル)−
１,２,４−トリアゾール−５−カルボン酸エチル(８５
５mg、収率：４１.５％)
【化１３】
【００４１】実施例８ β−アノマーに富む２−デオキ
シ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−(２−アミノ−６−クロロプリン)のジメチルアセトア
ミド中での製造 ジメチルアセトアミド(９００ml)中の２−アミノ−６−
クロロプリン(８２.６mmol、１４.０g)の懸濁液に粉末
状の水酸化カリウム(９９.１２mmol、５.５５ｇ）を窒
素下０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌して溶液
を得た。ジメチルアセトアミド（４５０ml)中の２−デ
オキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,
５−ジベンゾイル−１−α−ヨード(８２.６mmol、４
０.３１g)を加えた。反応物を室温まで暖めて窒素下で
一晩撹拌した。酢酸エチルおよび塩水を加えることによ
り生成物を抽出した。有機層を１ＮＨＣl、飽和重炭酸
ナトリウム溶液、Ｈ2Ｏ、および塩水で順に洗浄した。
次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、β対αのアノマー比が３：１である２−デオキ
シ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５−
ジベンゾイル−１−(２−アミノ−６−クロロプリン)を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ)：δ４.６８(m,２
Ｈ,４'−Ｈ,５'a−Ｈ)、４.９０(m,１Ｈ,５'b−Ｈ)、
６.０２(m,１Ｈ,３'−Ｈ)、６.２９(m,１Ｈ,１'−Ｈ)、
７.５３(m,６Ｈ,Ｂz)、７.９２(s,１Ｈ,８'−Ｈ)、８.
０５(m,４Ｈ,Ｂz)。 ジベンゾイル中間体(０.４９mmol、２６０mg)をメタノ
ール中、０℃で懸濁させ、その混合物を無水アンモニア
で飽和させることにより脱保護した。得られた溶液を室
温まで暖めて一晩撹拌した。次いでその溶液を窒素でパ
ージして蒸発させた。次いで標記生成物を塩化メチレン
等の非極性溶媒で洗浄することによりベンゾエート副産
物を除去して精製した。βアノマーを逆層ＨＰＬＣによ
り分離した。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ)：δ３.９０(m,３
Ｈ,４'−Ｈ,５'−Ｈ)、４.５８(m,１Ｈ,３'−Ｈ)、６.
２７(dd,１Ｈ,１'−Ｈ)、８.３１(s,１Ｈ,８−Ｈ)。
シ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−(２−アミノ−６−クロロプリン)のジメチルアセトア
ミド中での製造 ジメチルアセトアミド(９００ml)中の２−アミノ−６−
クロロプリン(８２.６mmol、１４.０g)の懸濁液に粉末
状の水酸化カリウム(９９.１２mmol、５.５５ｇ）を窒
素下０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌して溶液
を得た。ジメチルアセトアミド（４５０ml)中の２−デ
オキシ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,
５−ジベンゾイル−１−α−ヨード(８２.６mmol、４
０.３１g)を加えた。反応物を室温まで暖めて窒素下で
一晩撹拌した。酢酸エチルおよび塩水を加えることによ
り生成物を抽出した。有機層を１ＮＨＣl、飽和重炭酸
ナトリウム溶液、Ｈ2Ｏ、および塩水で順に洗浄した。
次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、β対αのアノマー比が３：１である２−デオキ
シ−２,２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３,５−
ジベンゾイル−１−(２−アミノ−６−クロロプリン)を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ)：δ４.６８(m,２
Ｈ,４'−Ｈ,５'a−Ｈ)、４.９０(m,１Ｈ,５'b−Ｈ)、
６.０２(m,１Ｈ,３'−Ｈ)、６.２９(m,１Ｈ,１'−Ｈ)、
７.５３(m,６Ｈ,Ｂz)、７.９２(s,１Ｈ,８'−Ｈ)、８.
０５(m,４Ｈ,Ｂz)。 ジベンゾイル中間体(０.４９mmol、２６０mg)をメタノ
ール中、０℃で懸濁させ、その混合物を無水アンモニア
で飽和させることにより脱保護した。得られた溶液を室
温まで暖めて一晩撹拌した。次いでその溶液を窒素でパ
ージして蒸発させた。次いで標記生成物を塩化メチレン
等の非極性溶媒で洗浄することによりベンゾエート副産
物を除去して精製した。βアノマーを逆層ＨＰＬＣによ
り分離した。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ)：δ３.９０(m,３
Ｈ,４'−Ｈ,５'−Ｈ)、４.５８(m,１Ｈ,３'−Ｈ)、６.
２７(dd,１Ｈ,１'−Ｈ)、８.３１(s,１Ｈ,８−Ｈ)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/24 (72)発明者 コーラ・スー・グロスマン アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5838番 (72)発明者 ラリー・ウェイン・ハーテル アメリカ合衆国46239インディアナ州イン ディアナポリス、クワイエット・コート 2313番 (72)発明者 リチャード・エルマー・ホームズ アメリカ合衆国46226インディアナ州イン ディアナポリス、ローレル・サークル4848 番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 トーマス・エドワード・メイブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ−ブ・ドライブ8104 番
Claims (5)
- 【請求項１】 βアノマーに富む次の式で示されるヌク
レオシド： 【化１】 {式中、Ｔはフルオロまたは水素から選択され、Ｒは以
下の式からなる群から選択される核塩基である： 【化２】 [式中、Ｒ1は水素、アルキル、置換されたアルキルおよ
びハロゲンからなる群から選択され；Ｒ2はヒドロキ
シ、ハロゲン、アジド、第一アミノおよび第二アミノか
らなる群から選択され；Ｒ3は水素、アルキルおよびハ
ロゲンからなる群から選択され；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は
独立して水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｎ(アルキル)、ハロ
ゲン、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から選
択され；Ｒ7は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チオ
カルボキサミドおよびカルボキサミドからなる群から選
択され；ＱはＣＨ、ＣＲ8およびＮからなる群から選択
される(ここで、Ｒ8はハロゲン、カルボキサミド、チオ
カルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびニトリル
からなる群から選択される)]}を製造するための立体選
択的な陰イオングリコシル化法であって、αアノマーに
富む次の式で示されるフルオロ炭水化物： 【化３】 [式中、Ｔは上記に定義した通りであり；Ｘはヒドロキ
シ保護基であり；そしてＹはヨードおよびブロモから選
択される]を少なくとも等モル量の以下の式からなる群
から選択される核塩基の塩(Ｒ')： 【化４】 [式中、Ｒ1からＲ7およびＱは上記に定義した通りであ
り；Ｚはヒドロキシ保護基であり；Ｗはアミノ保護基で
あり；そしてＭ+は陽イオンである]と不活性溶媒中で反
応させ；そして脱ブロックして式(Ｉ)の化合物を得る方
法。 - 【請求項２】 Ｍ+がナトリウムまたはカリウム金属陽
イオンである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 Ｙがヨードである請求項１または２に記
載の方法。 - 【請求項４】 Ｙがブロモである請求項１または２に記
載の方法。 - 【請求項５】 反応温度が約２３℃から約１３０℃であ
る請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90213592A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
| US902135 | 1992-06-22 | ||
| US4431593A | 1993-04-07 | 1993-04-07 | |
| US044315 | 1993-04-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673086A true JPH0673086A (ja) | 1994-03-15 |
Family
ID=26721394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5149168A Pending JPH0673086A (ja) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | 立体選択的な陰イオングリコシル化法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744597A (ja) |
| EP (1) | EP0577304B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0673086A (ja) |
| KR (1) | KR940005654A (ja) |
| CN (1) | CN1086519A (ja) |
| BR (1) | BR9302431A (ja) |
| CA (1) | CA2098874C (ja) |
| CO (1) | CO4130215A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ123493A3 (ja) |
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| ES (1) | ES2101231T3 (ja) |
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| MX (1) | MX9303708A (ja) |
| NO (1) | NO932286L (ja) |
| NZ (1) | NZ247936A (ja) |
| PL (1) | PL299413A1 (ja) |
| TW (1) | TW234128B (ja) |
Cited By (3)
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