CN1086519A - 立体有择阴离子糖基化方法 - Google Patents

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Abstract

通过富α端基异构体的2-脱氧-氟代-1-卤代 碳水化合物与至少一摩尔当量的核苷碱盐在惰性溶 剂中反应来制备富β端基异构体的2′-脱氧-2′，2′- 二氟代核苷的立体有择阴离子糖基化方法。

Description

本发明有关制备2′-脱氧氟代β-核苷的立体有择阴离子糖基化方法。
对合成2′-脱氧氟代核苷和它们的同系物的方法的持续兴趣是由于它们成功地用作治疗病毒和癌症疾病的治疗剂。特别感兴趣的化合物是gemcitabine见EP211354和US4，526，988。由于这些化合物是β-核苷，有提供高产率的那些化合物的需要。
合成2′-脱氧氟代核苷的关键步骤是核苷碱和碳水化合物的缩合或糖基化以形成N-苷键。但是合成2′-脱氧核苷的方法是典型的非立体有择的形成α和β核苷的混合物。例如US4，526，988没有做到立体有择地产生2-脱氧-2，2-二氟代-β-核苷，而代之以产生了4∶1α对β端基异构体的比例的2-脱氧-2，2-二氟代核苷。甚至最佳保护基也不能增加α对β的比使其超出1∶1;见US4，965，374专利，其使用苯甲酰保护基。
按照本发明，提供了制备富β端基异构体的式（Ⅰ）所示核苷的立体有择阴离子糖基化方法，
其中T选自氟和氢及R是选自
Figure 931094534_IMG8
的核苷碱基，
其中R1选自氢、烷基、取代烷基和卤素;R2选自羟基、卤素、氰基、叠氮基、伯氨和仲氨基;R3选自氢、烷基、取代烷基和卤素;R4、R5和R6分别选自氢、-OH、NH2、N（烷基）、卤素、氰基、叠氮基、烷氧基和硫代烷基（thioalkyl）;R7选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、硫代烷基、硫代甲酰氨基和甲酰氨基;Q选自CH、CR8和N，其中R8是卤素、甲酰氨基、硫代甲酰氨基、烷氧羰基和氰基;其中包括用富α端基异构体的式Ⅱ所示氟代碳水化合物
Figure 931094534_IMG10
其中T如上定义;X是羟基保护基;Y选自碘和溴;与至少一摩尔当量的选自如下的核苷碱基盐（R′）
Figure 931094534_IMG11
Figure 931094534_IMG12
其中R1到R7和Q定义如前;Z是羟基保护基;W是氨基保护基;而M+是阳离子;在惰性溶剂中反应;并去保护形成式（Ⅰ）所示化合物。
在整个申请文件中，除非另有所指，所有的温度是摄氏度，所有的比例，百分比等以重量单位表示而及所有的混合物以体积单位表示。端基异构体混合物用重量/重量比表示或用百分比表示。术语“二甲苯”单独或其结合形式是指二甲苯的所有异构体和它们的混合物。术语“乳醇”单独或其结合形式是指2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖或2-脱氧-2-氟代-D-呋喃核糖。术语“碳水化合物”单独或其结合形式是指乳醇，其中在C-1位置的羟基已经被所需的离去基团替代。术语“卤素”单独或其结合形式是指氯、碘、氟和溴。术语“烷基”单独或其结合形式是指直链或环状及支链脂族烃基，其中最多含7个碳原子，优选最多含4个碳原子，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、ι-丁基、n-戊基、n-己基、3-甲基戊基等等或取代的直链和支链脂族烃，例如氯乙基，1，2-二氯乙基等等。术语“烷氧基”单独或其结合形式是指通式AO的基团;其中A是烷基。术语“芳基”单独或其结合形式是指碳环或杂环芳基，例如苯基、萘基、噻吩基和它们的取代衍生物。术语“硫代烷基”单独或其结合形式的指通式BS的基团;其中B是烷基或氢。术语“酯”单独或其结合形式是指通式EOOC;其中E是烷基或芳基。术语“芳族的”单独或其结合形式是指含（4n+2）π非定域电子的类似苯的结构。术语“磺酸酯”或“磺酰氧”单独或其结合形式是指通式GSO3的基团;其中G是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。术语“取代的”单独或其结合形式是指由至少一个或更多选自氰基、卤素、羰烷氧基、甲苯酰、硝基、烷氧基、羟基和二烷基氨基的取代。短语“富集的端基异构体”单独或其结合形式是指其中指定的端基异构体的比例大于1∶1的端基异构混合物并包括基本纯化的端基异构体。
按本发明的阴离子糖基化方法，富β端基异构体的式（Ⅰ）所示2′-脱氧-2′，2′-二氟代核苷和2′-脱氧-2′氟代核苷可由富α端基异构体的式（Ⅱ）所示的碳水化合物与至少一个摩尔当量的核苷碱盐在惰性溶剂中按如下反应式反应制备，
Figure 931094534_IMG13
其中X、T、Y、R1和R定义如前。
糖基化反应方法经SN2取代。因此，本发明的富β端基异构体的核苷是从富α端基异构体的碳水化合物中衍生的。
适用于本发明的阴离子糖基化方法的乳醇原料在现有技术中是熟知的并能由本领域的普通技术人员按标准工艺容易地合成。例如，US4，526，988研究了式（Ⅲ）所示的2，2-二氟代-2-脱氧-D-呋喃核糖的合成，
Figure 931094534_IMG14
其中：X是羟基保护基。此外，Reichman等在Carbohydr.Res.，42  233（1975）研究了式（Ⅵ）所示2-脱氧-2-氟代-D-呋喃核糖的合成，
Figure 931094534_IMG15
其中X是羟基保护基。本发明较优选的实例应用了2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯作为乳醇原料。
糖基化反应典型地需要将分子式（Ⅲ）和（Ⅳ）的乳醇的羟基保护以防止羟基和核碱衍生物反应，或在某些情况下分解。适用于本发明糖基化方法的羟基保护基（x）可以从使用在合成有机化学中的已知保护基中选择。选择的羟基保护基优选的是能有效地进入乳醇并在糖基化反应完成后能容易地被去除的。在现有技术中已知的羟基保护基叙述在Protective  Groups  in  Organic  Chemistry，Mcomie  Ed.，Plenum  Press，New  York（1973）第3章，和Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，Green，John，J.Wiley  and  Sons，New  York（1981）中的第2章，优选的是形成酯的基团，例如甲酰基，乙酰基，取代的乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰氨基，2-氯乙酰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基，苯氧羰基，甲氧乙酰基;碳酸酯衍生物，例如苯氧羰基，乙氧羰基，ι-丁氧羰基，乙烯氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基和苄氧羰基;形成烷基醚的基团，例如苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，ι-丁基，甲氧甲基，四氢吡喃基，烯丙基，四氢噻吩基，2-甲氧乙氧甲基;和形成甲硅烷醚的基团，例如三烷基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，异丙基二烷基甲硅烷基，烷基二异丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，ι-丁基二烷基甲硅烷基和1，1，3，3-四异丙基disloxanyl;氨基甲酸酯，例如N-苯基氨基甲酸酯和N-咪唑基氨基甲酸酯;但是更优选的是苯甲酰基，单-取代苯甲酰基和二取代苯甲酰基，乙酰基、新戊酰基，三苯基甲基醚，和形成甲硅烷基醚的基团，特别是ι-丁基二甲基甲硅烷基;而最优选的是苯甲酰基。
把羟基保护基连到乳醇上使用典型的反应条件，并取决于所选择的保护基的性质。适用的反应条件叙述在US4，526，988中，在此引用作为参考。
为了完成核苷碱盐和碳水化合物的反应，适当的离去基团立体有选择地被连到乳醇的C-1位置上，以活化乳醇并产生富α端基异构体的式（Ⅱ）所示碳水化合物。适用的离去基团（Y）选自碘和溴，最好是碘。
富α端基异构体的式（Ⅱ）所示的碳水化合物的制备方法描述在USSN07/902，306中，并使羟基被保护的2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖-1-β-磺酸酯在惰性溶剂中和卤化物源接触以形成富α端基异构体的2-脱氧-2，2-二氟代-D-1-α-卤代-呋喃核糖基。
使用在此的核苷碱是有机化学工作者熟知的，不需要讨论它们的合成方法。但是为了适用于本发明的糖基化方法，核苷碱或它们的含有氨基或羟基的互变异构等同物最好含保护基，例如氨基保护基（W）和/或羟基保护基（Z），这取决于所选择的核苷碱衍生物的性质。保护基防止羟基或氨基为富α端基异构体的式（Ⅱ）所示的碳水化合物提供竞争反应位点。保护基在核苷碱与富α端基异构体的式Ⅱ所示碳水化合物反应前被连到核苷碱上并在其后被除去。保护核苷碱的工艺叙述在US4，526，988中。
用于嘧啶核苷碱优选的保护基（W）选自形成甲硅烷醚基的基团，例如三烷基甲硅烷基，ι-丁基二烷基甲硅烷基和ι-丁基二芳基甲硅烷基;氨基甲酸酯，例如ι-丁氧羰基，苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基，和4-硝基苄氧羰基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基和新戊酰氨基;形成醚的基，例如甲氧甲基，ι-丁基，苄基，烯丙基和四氢吡喃基;更优选的是三甲基甲硅烷基。用于嘌呤核苷碱的优选的氨基保护基（W）选自烷基甲酰胺，卤代烷基甲酰胺和芳基甲酰胺，例如2-三烷基甲硅烷基乙氧甲基，4-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基、ι-丁基、邻苯二甲酰氨基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧甲基醚，甲氧硫代甲基、三苯甲基，新戊酰氨基，ι-丁基二甲基甲硅烷基，ι-己基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三氯乙氧羰基，三氟乙酰基，萘酰基，甲酰基，乙酰基;氨磺酰，例如烷基亚磺酰氨基和芳基亚磺酰氨基，而更优选的是新戊酰氨基。除了用作氨基保护基、新戊酰氨基保护基增加了出了名的不可溶的嘌呤核苷碱衍生物的溶解度并把嘌呤碱的N-配糖偶合对准到9位区域异构体，而不是7位区域异构体。
嘧啶核苷碱的优选的羟基保护基（Z）选自形成甲硅烷醚的基团，例如三烷基甲硅烷基;氨基甲酸酯，例如ι-丁氧羰基，苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基;碳环酯，例如甲酰基，乙酰基，和新戊酰氨基;更优选的是三甲基甲硅烷基。嘌呤核苷碱的优选的羟基保护基（Z）选自形成醚的基，例如苄基、ι-丁基、三苯甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧甲基、三苯甲基;酯，例如甲酰基、乙酰丙酰基、新戊酰氨基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基;碳酸酯，例如苯酯基，ι-丁氧羰基、乙酯基、乙烯基氧羰基;氨基甲酸酯，例如N，N-二烷基氨基甲酰基;三烷基甲硅烷醚，例如ι-丁基三甲基甲硅烷基，ι-己基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，更优选的是新戊酰氨基。
在本发明的方法中提供的核苷碱保护基中，保护基本身可以被保护。
此外，把核苷碱上的酮氧原子转化成被保护的烯醇形式通常是可能的。这使核苷碱更具有亲核性并增大了核苷碱和富α端基异构体的式（Ⅱ）的碳水化合物的反应性。这更方便酮氧原子的烯醇化并为它们提供甲硅烷保护基。
在本发明方法中使用的核苷碱是被转化成阴离子（盐）形式以进一步增加其与式（Ⅱ）所示的富α端基异构体的碳水化合物的反应性的。核苷碱阴离子的形成包括把碱加到溶剂中的核苷碱中。碱选自ι-丁醇钠、氢氧化钾、ι-丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢化锂和氢化钾。另外碱还可以选自三烷基胺或四烷基铵。溶剂可选自乙腈，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜，二甲基亚砜，和它们的混合物。用来制备核苷碱的溶剂可以在糖基化反应之前除去，或和反应溶剂混合，所提供的混合物对糖基化反应是惰性的。
适用于本发明糖基化方法中的反应溶剂对糖基化反应条件必须是惰性的。优选的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氯氟代甲烷、丙酮、甲苯、苯甲醚、氯苯、二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺，甲醇，四氢呋喃，醋酸乙酯、二甲氧基甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜，和它们的混合物。
按照本发明的方法，相对所使用的碳水化合物总量，至少使用等摩尔量的核苷碱盐。但是，优选的是使用其量大于1当量到约10当量，更优选从约2当量到约4当量的超量核苷碱盐。
使用在本发明方法中的糖基化反应温度从约23℃到约170℃，更优选的是约为23℃到130℃，最优选的是约23℃到约50℃。糖基化反应最好在大气条件下进行并在约5分钟到6小时时间内基本完成。
虽然不是关键，但富α端基异构体的式（Ⅱ）所示的碳水化合物和核苷碱基盐之间的的反应在干燥气氛下进行是适宜的，例如在干燥空气，氮或氩气存在下。这是因为某些核苷碱基盐是湿敏的。
本发明糖基化方法可使用下述的本领域的普通技术人员熟知的方法，例如高压液相色谱法（HPLC）和薄层色谱法（TLC），这些方法可用来检测核苷产物的存在。
按照本发明的糖基化方法，是以β和α端基异构体的比大于1∶1到约10∶1的比来制备富β端基异构体的核苷。
反应顺序的最终步骤是从被保护式（Ⅱ）所示的核苷除去保护基x，z和/或w。除去保护基获得同样端基异构体比例的未保护的核苷。
通过使用质子性溶剂，例如水或醇，可容易地除去大多数甲硅烷基和甲硅烷氨基保护基。酰基保护基，例如苯甲酰基和酰氨基保护基可用强碱在温度约为0℃到100℃下水解除去。使用在本反应中的强碱或中等强碱是具有约8.5～约20.0pKa（在25℃）的那些碱。那些碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属醇化物，例如甲醇钠或ι-丁醇钾;碱金属氨化物;胺，例如二乙基胺，羟基胺，氨等等;和其它普通的碱，例如肼等。每个保护基至少需要一当量的碱。
酰基保护基也可以用酸催化剂，例如甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、或用酸性离子交换树脂除去。在相对高的温度，例如混合物的回流温度，进行那种水解是较优选的但当使用特别强的酸，也可以使用如环境温度那样低的温度。
用已知的方法除去醚保护基，例如用乙硫醇和氯化铝。
为了除去ι-丁基二甲基甲硅烷保护基需要在酸性条件下，例如和氢卤化物气体接触。
保护基的去除可在醇溶剂中，特别是例如甲醇的醇水溶液中方便地进行。但是去保护反应也可在任何通常溶剂中，例如包括乙二醇的多元醇;醚，例如四氢呋喃;酮，例如丙酮，甲基乙基酮，或二甲基亚砜中进行。
在优选的具体实例中，去保护反应使用氨在约10℃温度下以除去苯甲酰保护基。但是，在这种反应中使用超量的碱是较好的。虽然超量碱的使用不是关键，但是，在这个反应中，使用过量的碱是优选的。
本发明的富β端基异构体的核苷可以按描述在US4，965，374Chou中的工艺，此文献列在此作为参考，或者用现有技术中已知的方法，例如萃取，结晶等一般方法从反应混合物中提取和/或分离。
下述的实施例具体地说明了本发明，但并不打算在任何方面限制它的范围而且不应被那样解释。
实施例1
于乙腈中的富β端基异构体的1-（2′脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基）-4-（N-新戊酰氨基）氨基嘧啶-2-酮的制备
N-新戊酰基胞嘧啶（0.098克，0.5毫摩尔）悬浮在乙腈中（1.5毫升），用ι-丁醇钾（0.062克，0.55毫摩尔）处理并在25℃在氮气氛下搅拌以形成N-新戊酰基胞嘧啶钾盐。
把在乙腈1.5毫升中的2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰-1-α-碘（0.244克，0.5毫摩尔）加到上述盐中，全部混合物在60℃下反应24小时以形成被保护的核苷。HPLC分析确定反应完成并显示β和α端基异构体的比为1.13∶1。
实施例2
于乙腈中的富β端基异构体的1-（2′脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-3-腈的制备
1，2，4-三唑-3-腈（0.101克，1.03毫摩尔，悬浮在乙腈（10毫升）中，用氢化钠（0.0445克，1.12毫摩尔）处理并在25℃在氮气氛下搅拌以形成相应的三唑钠盐。2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-α-溴（0.451克，1.02毫摩尔），在乙腈中（10毫升），被加到上述盐中，全部混合物在82℃下反应78小时以形成被保护的核苷。HPLC分析确定反应完成并显示β对α的端基异构比为1.2∶1。
为了分离核苷产物，蒸发反应混合物形成油状固体，用醋酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。从乙醇中结晶残留物获得30毫克标题产物，其收率6%;m.p.225°-226℃，MS（FD）M/Z455（M+1）C22H16F2N4O5的元素分析：（理论值）C，58.15;H，3.55;N，12.33;（实验值）C，58.36;H，3.79;N，12.10。
实施例3
于乙腈中的富β端基异构体的1-（2′-脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-3-腈的制备
1，2，4-三唑-3-腈（0.272克，2.89毫摩尔）悬浮在乙腈（20毫升）中，用氢化钠（0.094克，2.7毫摩尔）处理并在25℃，氮气氛下搅拌以形成三唑的钠盐。
2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酰-1-α-碘（0.941克，1.9毫摩尔），在乙腈（20ml）中，被加到上述盐中，全部混合物在82℃下反应48小时以形成被保护核苷。HPLC分析确定反应完成并显示β对α的端基异构比为3.5∶1。
为了分离核苷产物，蒸发反应混合物形成油状固体，用醋酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用乙醇结晶残余物获得0.421克标题产物;收率为48%m.p.225℃-226℃。MS（FD）M/Z455（M+1）C22H16F2N4O5的元素分析：（理论值）C，58.15;H，3.55;N，12.33;（实验值）C，58.35;H，3.65;N，12.33。
实施例4
于N，N-二甲基乙酰胺中的富（9）位区域异构体-β-端基异构体的1-（2′-脱氧-2′2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基）-6-氰基嘌呤的制备
6-氰基嘌呤（0.92克，6.35毫摩尔）悬浮在N，N-二甲基乙酰胺（12ml）中，用氢化钠（0.396克，8.25毫摩尔）处理并在25℃，氮气氛下搅拌以形成6-氰基嘌呤的钠盐。
2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-α-碘（3.09克，6.35毫摩尔），在N，N-二甲基乙酰胺中（4毫升），被加到上述盐中，全部反应混合物在70℃下反应5小时以形成被保护的核苷。HPLC分析确定反应的完成并显示β对α的端基异构比为1.2∶1。
为了分离核苷产物，冷却反应混合物，在真空下除去溶剂，把残余物溶解到醋酸乙酯中，用0.2M氯化锂溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱层析（硅胶，甲苯/醋酸乙酯9∶1）获得0.21克标题产物，产率6.5%。MS（FD）506（M+1），C25H17F2N5O5的元素分析;（理论值C，59.41;H，3.39;N，13.86;（实验值）C，59.85;H，3.49;N，13.48。
实施例5
于乙腈中的富（9）位区域异构体-β-端基异构体的1-（2′-脱氧-2′，2′-二氟-3′，5′-二-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基）-2，6-（二新戊酰氨基）二氨基嘌呤的制备
2，6-（二新戊酰氨基）二氨基嘌呤（0.159克，0.5毫摩尔）悬浮在乙腈（1.5毫升）中并用ι-丁醇钾（0.062克，0.55毫摩尔）处理，在25℃氮气氛下搅拌以形成2，6-（二新戊酰氨基）二氨基嘌呤的钾盐。
2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-α-碘（0.244克，0.5毫摩尔），在乙腈中（1.5毫升），被加到上述盐中，全部混合物在60℃下反应16小时以形成被保护的核苷，HPLC分析确定反应完成并显示β对α的端基异构比为2.2∶1。
为了分离核苷产物，用醋酸乙酯稀释反应混合物，用碳酸氢钠洗涤有机层，用硫酸镁干燥，分离并浓缩成为油状。柱层析（硅胶，甲苯/醋酸乙酯1∶1），其后重结晶，获得0.085克标题化合物，产率为25%。MS（FD）679（M+1）。
实施例6
于N，N-二甲基乙酰胺中的富β-端基异构体的1-（2′-脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基）-4-（苄基氨基）嘧啶-2-酮的制备
N-苄基胞嘧啶（0.099克，0.493毫摩尔，悬浮在N，N-二甲基乙酰胺（2.0毫升），用氢化钠（0.0256克，0.534毫摩尔）处理并在25℃，在氮气氛下搅拌以形成N-苄基胞嘧啶的钠盐。
2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-α-碘（0.201克，0.411毫摩尔），在N，N-二甲基乙酰胺中（1.5毫升），被加到上述盐中，全部混合物在23℃下反应5小时以形成被保护的核苷。HPLC分析确定反应完成并显示β对α端基异构比为1.9∶1。
在真空条件下除去反应溶剂并把残余物溶解在醋酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩成油状。柱层析（硅胶，甲苯/醋酸乙酯9∶1）获得0.015毫克标题化合物，产率6.5%。MS（FD）562（M+2）。
实施例7
于N，N-二甲基乙酰胺中的富β-端基异构体的1-（2′-脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯的制备。
1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯（0.723克，5.13毫摩尔）悬浮在N，N-二甲基乙酰胺（2.5毫升）中，用氢化钠（0.123克，5.13毫摩尔）处理并在25℃下，在氮气氛下搅拌以形成三唑的钠盐。
2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰-1-α-碘（2.0克，4.11毫摩尔），在N，N-二甲基乙酰胺（2.5毫升）中，被加到上述盐中，然后全部反应混合物在23℃下反应24小时以形成被保护的核苷。HPLC分析确定反应完成显示β对α的端基异构比为3∶1。
粗反应混合物由在减压下除去溶剂并使用柱色谱法（硅胶，甲苯/醋酸乙酯9∶1）纯化。
被保护的核苷的α和β位区域异构体（下面的A和B）的总理论产率为67%。
A.1-（2′-脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-β-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯（436毫克，21.2%收率）
Figure 931094534_IMG16
从醋酸乙酯-异辛烷中重结晶“A”，得到267毫克纯化的β-端基异构体，产率13%。
B.1-（2′-脱氧-2′，2′-二氟代-3′，5′-二-O-苯甲酰-β-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯（855毫克，41.5%收率）
Figure 931094534_IMG17
实施例8
于二甲基乙酰胺中的富β-端基异构体的2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-1-β-（2-氨基-6-氯代嘌呤）的制备
在0℃在氮气氛下把粉状氢氧化钾（99.12毫摩尔，5.55克）加到2-氨基-6-氯代嘌呤（82.6毫摩尔，14.0克）在二甲基乙酰胺（900毫升）中的悬浮液中。搅拌混合物30分钟以形成溶液。加入在二甲基乙酰胺（450毫升）中的2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰-1-α-碘（82.6毫摩尔，40.31克）。将反应物温热到室温并在氮气氛下搅拌过夜。
加入醋酸乙酯和盐水萃取产物。用1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，H2O和盐水依次洗涤有机层。然后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。
用硅胶色谱法纯化粗产物以产生3∶1的β对α端基异构体的2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰-1-（2-氨基-6-氯代嘌呤）。1HNMR（300MH2，CD3OD），δ4.68（m，2H，4′-H，5′α-H），4.90（m，1H，5′b-H），6.02（m，1H，3′-H），6.29（m，1H，1′-H），7.53（m，6H，Bz），7.92（S，1H，8′-H），8.05（m，4H，Bz）。
二苯甲酰中间体（0.49毫摩尔，260毫克）通过在0℃下，悬浮在甲醇中，其后用无水氨饱和混合物而去保护。产生的溶液温热到室温并搅拌过夜。然后用氮吹洗并蒸发。用非极性溶剂，例如二氯甲烷洗涤以除去产物中的苯甲酸酯副产物而纯化标题产物。由反相HPLC分离得β端基异构体。
1HNMR（300MHZ，CD3OD），α3.90（m，3H，4′-H，5′-H），4.58（m，1H，3′-H）6.27（dd，1H，1′-H），8.31（S，1H，8-H）。

Claims (5)

1、制备富β端基异构体的式(Ⅰ)所示核苷的立体有择阴离子糖基化方法
Figure 931094534_IMG1
其中T选自氟或氢及R是选自下述各式的核苷碱基
Figure 931094534_IMG2
其中R1选自氢、烷基、取代烷基和卤素；R2选自羟基、卤素、叠氮基、伯氨基和仲氨基；R3选自氢、烷基和卤素；R4、R5和R6分别选自氢、-OH、-NH2、N(烷基)、卤素、烷氧基和硫代烷基(thioalkyl)；R7选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、硫代烷基，硫代甲酰氨基和甲酰氨基；Q选自CH，CR8和N；其中R8选自卤素，甲酰氨基，硫代甲酰氨基、烷氧羰基和氰基；其中包括用富α端基异构体的式(Ⅱ)所示的氟代碳水化合物。
Figure 931094534_IMG4
其中T的定义如上；而X是羟基保护基，Y选自碘和溴与至少一摩尔当量选自如下的核苷碱基盐(R′)
Figure 931094534_IMG5
；其中R1到R7和Q定义如前；X是羟基保护基；W是氨基保护基而M+是阳离子；在惰性溶剂中反应；并去保护以形成式(Ⅰ)所示化合物。
2、按照权利要求1的方法，其中M+是钠或钾金属阳离子。
3、按照权利要求1或2的方法，其中Y是碘。
4、按照权利要求1或2的方法，其中Y是溴。
5、按照上述权利要求中的任何一项的方法，其中反应温度从约23℃到约130℃。
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