CN113880901B - 一种（1β,2α,4β）卤代核苷类化合物的合成方法 - Google Patents

一种（1β,2α,4β）卤代核苷类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法，属于有机合成领域。该合成方法包括如下步骤：将化合物1、手性磷酸小分子催化剂溶于溶剂中，得到混合液，向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应，制得式I所示(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物。该合成方法工艺简便，适用于多种反应底物，应用广泛；且该合成方法对β‑核苷类化合物立体选择性高，成本低，得到的β‑核苷类化合物收率高、纯度也高，效果十分优异。同时，该合成方法不使用金属催化剂等，对环境友好。本发明合成方法克服了现有技术制备(1β,4β)核苷类化合物的技术难题，可高效制备(1β,4β)核苷类化合物，具有良好的应用前景。

Description

一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体的涉及一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法。
背景技术
核苷类药物是临床上用于治疗病毒感染性疾病和癌症的一类重要的药物。目前使用的抗病毒药物中近50％是核苷类药物。其中，呋喃环类核苷类药物是数量最多、应用最广的一类，如：扎西他滨(zalcitabine，anti-HIV)、去羟肌苷(didanosine,anti-HIV)、司他夫定(stavudine,anti-HIV)、碘苷(idoxuridine,anti-herpesvirus)、地西他滨(decitabine,anti-MDS)、克拉屈滨(cladribine,anti-HCL)、阿巴卡韦(abacavir,anti-HIV)、利巴韦林(ribavirin,anti-RSV)、替比夫定(telbivudine,anti-HBV)、齐多夫定(zidovudine,anti-HIV)等。而(1β,4β)核苷类化合物是合成呋喃环类核苷类药物及类似物的关键中间体。
在核苷类化合物的合成中，高立体选择性的构建糖苷键是关键步骤。目前，常用Vorbrüggen糖基化反应构建糖苷键，制备得到(1β,4β)核苷类化合物。Vorbrüggen糖基化反应是在路易斯酸的作用下，硅化碱基与羟基酰基化(常用Ac，Bz)的呋喃糖环反应制备β-核苷类化合物的方法。Vorbrüggen糖基化反应有如下局限性：(1)官能团限制性大，此反应需使用当量数的路易斯酸，反应条件较苛刻；(2)底物的醇羟基需要预先酰基化，Vorbrüggen糖基化反应后需脱除酰基，总合成效率低；(3)立体选择性高度依赖于C2位的取代基，如C2位无取代基时，α/β选择性不理想，需通过繁琐的分离手段得到目标β-核苷类化合物；(4)当碱基为嘌呤时，反应收率及N9/N7区域选择性不理想；(5)大规模制备时，该反应后处理困难。已有的案例举例如下：Chou等(Synthesis.1992,6,565)在吉西他滨的合成中，以Vorbrüggen糖基化反应构建糖苷键，由于C2位为二氟取代(而非OAc、OBz等酰基取代基)，糖基化反应几乎无α/β选择性(α:β＝1:1)，β-核苷产物收率较低。Wennerberg等(Org.Process.Res.Dev.2011,15,1027-1032)在抗HBV核苷类类似物的合成中，以Vorbrüggen糖基化反应构建糖苷键，由于C2位无取代基，α/β选择性较低(最优α:β＝1:3)。
目前，高效制备(1β,4β)核苷类化合物仍是未解决的技术难题。因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的(1β,4β)核苷类化合物的制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法。本发明采用不对称卤环化反应实现了高立体选择性的构建β-核苷类化合物，同时在C2位引入可衍生化的α-卤素取代基，得到的(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物。
本发明提供了一种式I所示(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0003320050500000021
将化合物1、手性磷酸小分子催化剂溶于溶剂中，得到混合液，向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应，制得式I所示(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物；
其中，当虚线为无时，
X为无；
R选自C1～C8烷基、酰基、苄基、甲氧基甲基醚、叔丁基二甲基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苯基硅基、三异丙基硅基、对甲氧基苄基；
Base选自
Figure BDA0003320050500000022
当虚线为双键时，
X为O；
R选自C1～C8烷基、酰基、苄基、对甲氧基苄基；
Base选自
Figure BDA0003320050500000023
进一步地，
当虚线为无时，X为无，
R选自C1～C4烷基、乙酰基、苄基、甲氧基甲基醚、叔丁基二甲基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苯基硅基、三异丙基硅基、对甲氧基苄基；
当虚线为双键时，X为O，
R选自C1～C4烷基、苄基、对甲氧基苄基；
优选地，所述C1～C4烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
进一步地，
当虚线为无时，Base选自
Figure BDA0003320050500000031
/>
当虚线为双键时，Base选自
Figure BDA0003320050500000032
进一步地，所述的手性磷酸小分子催化剂为如下结构的化合物中任意一种：
Figure BDA0003320050500000033
进一步地，所述的添加剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、碘化锌、溴化钠、氟化钠、碘化亚铜、三氟甲磺酸钪、对硝基苯酚、
Figure BDA0003320050500000034
分子筛；
优选地，所述的添加剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、碘化钠、碘化钾。
进一步地，
所述化合物1、手性磷酸小分子催化剂和添加剂的摩尔比为1.0：(0.05-0.1)：(0.1-0.5)。
优选地，所述化合物1、手性磷酸小分子催化剂和添加剂的摩尔比为：1.0：0.05：0.1。
进一步地，所述的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、氯苯、苯、甲苯、对氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷/四氯化碳、正己烷/四氯化碳、甲苯/四氯化碳、甲苯/氯仿、甲苯/二氯甲烷；
优选地，所述的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、甲苯/四氯化碳、甲苯/氯仿、甲苯/二氯甲烷；
更优选地，当所述溶剂为两种时，所述的两种溶剂组成的体积比为1：(0.1～5)。
更优选地，所述氯仿为超干氯仿。
进一步地，
所述的卤源包括I2、ICl、IBr、NIS、NIP、DIDMH、NBS、NBP、DBDMH、TBCO；
其中，I2为碘单质，ICl为氯化碘，IBr为溴化碘，NIS为N-碘代丁二酰亚胺，NIP为N-碘代邻苯二甲酰亚胺，DIDMH为1,3-二碘-5,5-二甲基海茵，NBS为N-溴代丁二酰亚胺，NBP为N-溴代邻苯二甲酰亚胺，DBDMH为1,3-二溴-5,5-二甲基海茵，TBCO为2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮。
优选为：NIS、NIP、DIDMH。
进一步地，
所述化合物1和卤源的摩尔比为1.0：(1.0-1.3)。
优选地，所述化合物1和卤源的摩尔比为1.0：1.1。
进一步地，
当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应温度范围为–78℃～30℃；
和/或，当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应时间范围为1～72h；
优选地，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应温度范围为–30℃～20℃；
和/或，当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应时间范围为3～12h。
更优选地，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应温度范围为–10℃；
和/或，当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应时间范围为12h。
所得到的式I所示(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物纯化方法为：反应结束后，加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用洗脱剂柱层析纯化而得。
本发明提供了一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法。该合成方法工艺简便，适用于多种反应底物，应用广泛；且该合成方法对β-核苷类化合物立体选择性高，成本低，得到的β-核苷类化合物收率高、纯度也高，效果十分优异。同时，该合成方法不使用金属催化剂等，对环境友好。本发明合成方法克服了现有技术制备(1β,4β)核苷类化合物的技术难题，可高效制备(1β,4β)核苷类化合物，具有良好的应用前景。
本发明合成的(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物作为关键中间体，经1-4步简单官能团转化，即可制备系列呋喃环类核苷类药物。
如McDonald等(Angew,.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,350-352)以式(I)化合物(R＝Piv,Base＝胸腺嘧啶)为关键中间体，在甲醇钠/甲醇条件下，发生消除反应生成式(II)化合物，经1步、80％的收率制得艾滋病治疗药物司他夫定(stavudine)。
式(II)环内烯烃核苷类化合物亦可作为关键中间体合成系列核苷类药物及类似物，如Chu等(J.Org.Chem.1989,54,2217-2225)报道的以式(II)化合物(R＝TBS,Base＝乙酰基保护的胞嘧啶)为关键中间体，经脱TBS保护、氢化环内双键、脱Ac保护得到式(IV)化合物(R＝H,Base＝胞嘧啶)，以3步、53％的收率制得艾滋病治疗药物扎西他滨(zalcitabine)。
Ward等(Tetrahedron Lett.1997,38,1509-1510)报道以式(II)(R＝Ac,Base＝乙酰基保护的胞嘧啶)为关键中间体，经金属铑催化的氢甲酰化、还原、脱保护，以3步、20％的收率制得地西他滨(decitabine,anti-MDS)。
Figure BDA0003320050500000051
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成路线：
Figure BDA0003320050500000061
当虚线为无时，
X为无；R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙酰基、苄基、甲氧基甲基醚、叔丁基二甲基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、对甲氧基苄基；
Base选自
Figure BDA0003320050500000062
当虚线为双键时，
X为O；R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基；
Base选自
Figure BDA0003320050500000063
实施例1、(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物(式Ia)的合成
Figure BDA0003320050500000064
称取2.0g化合物1a(6.3mmol)和240mg Cat.9(0.32mmol)于100mL圆底烧瓶中，氩气氛围下加入40mL超干的氯仿溶解，置于–10℃搅拌10min。再称取67mg Na2CO3(0.63mmol)和1.6g N-碘代丁二酰亚胺(7.0mmol)加入反应液中，仍置于–10℃搅拌12小时。反应结束，加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用(Hex./EtOAc,1:3)洗脱剂柱层析纯化，得到2.4g的式Ia(白色固体)，产率85％，dr值(1β/1α)为10:1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(br,1H),7.26-7.31(m,5H),7.19(s,1H),6.01(d,J＝4.4Hz,1H),5.01-5.05(m,1H),4.30-4.41(m,2H),3.92-3.98(m,1H),3.61(dd,J＝3.8,10.4Hz 1H),3.36(dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),2.19-2.44(m,2H),1.92(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.7,150.8,137.5,136.0,128.6,127.8,127.4,110.9,98.2,79.6,73.3,70.4,37.6,26.6,12.4.
实施例2、(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物(式Ib)的合成
Figure BDA0003320050500000071
称取2.0g化合物1b(4.3mmol)和160mg Cat.9(0.22mmol)于100mL圆底烧瓶中，氩气氛围下加入40mL超干的氯仿溶解，置于–10℃搅拌10min。再称取46mg Na2CO3(0.43mmol)和1.1g N-碘代丁二酰亚胺(4.7mmol)加入反应液中，仍置于–10℃搅拌12小时。反应结束，加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用(Hex./EtOAc,1:2)洗脱剂柱层析纯化，得到2.35g的式Ib(白色固体)，产率为90％，dr值(1β/1α)为15:1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(br,1H),7.26-7.59(m,10H),7.20(s,1H),6.02(d,J＝4.4Hz,1H),5.03-5.07(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.36(dd,J＝3.8,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝4.4,10.4Hz 1H),2.19-2.44(m,2H),1.92(s,3H),0.98(s,9H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.7,150.8,143.0,136.0,129.2,128.2,126.2,110.9,98.2,82.8,71.5,39.2,37.3,27.2,26.6,12.4.
实施例3、(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物(式Ic)的合成
Figure BDA0003320050500000081
称取2.0g化合物1c(7.9mmol)和300mg Cat.9(0.39mmol)于100mL圆底烧瓶中，氩气氛围下加入40mL超干的氯仿溶解，置于–10℃搅拌10min。再称取84mg Na2CO3(0.79mmol)和2.0g N-碘代丁二酰亚胺(8.7mmol)加入反应液中，仍置于–10℃搅拌12小时。反应结束，加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用(Hex./EtOAc,1:2)洗脱剂柱层析纯化，得到1.8g的式Ic(白色固体)，产率为86％，dr值(1β/1α)为10:1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(br,1H),7.20(s,1H),6.02(d,J＝4.2Hz1H),5.02-5.07(m,1H),4.53-4.64(m,1H),3.70(s,3H),2.61-2.86(m,2H),1.92(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.5,163.7,150.8,136.0,110.9,97.6,75.0,52.2,26.0,17.4,12.4.
实施例4、(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物(式Id)的合成
Figure BDA0003320050500000082
称取2.0g化合物1d(4.4mmol)和160mg Cat.9(0.22mmol)于100mL圆底烧瓶中，氩气氛围下加入40mL超干的氯仿溶解，置于–10℃搅拌10min。再称取47mg Na2CO3(0.44mmol)和1.1g N-碘代丁二酰亚胺(4.8mmol)加入反应液中，仍置于–10℃搅拌12小时。反应结束，加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用(Hex./EtOAc,1:2)洗脱剂柱层析纯化，得到2.3g的式Id(白色固体)，产率为90％，dr值(1β/1α)为15:1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(br,1H),7.26-7.59(m,10H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(d,J＝4.4Hz,1H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.02-5.08(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.36(dd,J＝3.6,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝4.8,10.4Hz1H),2.19-2.44(m,2H),0.98(s,9H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.5,150.8,143.0,141.2,129.2,128.2,126.2,102.4,97.9,82.8,71.5,39.0,37.3,27.2,26.6.
实施例5、(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物(式Ie)的合成
Figure BDA0003320050500000091
称取2.0g化合物1e(4.1mmol)和150mg Cat.9(0.20mmol)于100mL圆底烧瓶中，氩气氛围下加入40mL超干的氯仿溶解，置于–10℃搅拌10min。再称取43mg Na2CO3(0.41mmol)和1.0g N-碘代丁二酰亚胺(4.5mmol)加入反应液中，仍置于–10℃搅拌12小时。反应结束，加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产物。粗产物用(Hex./EtOAc,1:2)洗脱剂柱层析纯化，得到2.05g的式Ie(白色固体)，产率为82％，dr值(1β/1α)为12:1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(br,1H),8.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.59(m,10H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.02(d,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.02-5.08(m,1H),3.36(dd,J＝3.8,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝4.4,10.4Hz 1H),2.19-2.44(m,2H),2.10(s,3H),0.98(s,9H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.0,162.9,155.1,143.8,134.0,130.0,129.5,128.2,98.2,95.7,82.8,64.9,37.3,26.8,26.6,23.5.
对比例1、其他合成方法
Figure BDA0003320050500000092
2001年，Gauthier等(Tetrahedront.2001,51,7513-7517)在扎西他滨的合成中，以Vorbrüggen糖基化反应构建糖苷键，在Lewis酸催化下糖基的醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)先生成环状正离子，随后碱基氮原子从α或β面进攻正离子即可得到α或β构型产物。α/β选择性不佳(α:β＝40:60)，β-核苷产物收率38％。
对比例2、其他合成方法
Figure BDA0003320050500000101
2011年，Wennerberg等(Org.Process Res.Dev.2011,15,1027–1032)在Lagociclovir的合成中，以Vorbrüggen糖基化反应构建糖苷键，在Lewis酸催化下糖基的醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯先生成环状氧鎓正离子，随后碱基氮原子从α或β面进攻氧鎓正离子即可得到α或β构型产物。α/β选择性几乎无(α:β＝47:53)，β-核苷产物收率41％。
对比例3、其他合成方法
Figure BDA0003320050500000102
2014年，David W.C.MacMillan等(J.Am.Chem.Soc.2014,136,5900-5903)在索非布韦的合成中，以Vorbrüggen糖基化反应构建糖苷键，在Lewis酸催化下糖基的醇与三氟甲磺酸三甲基硅酯先生成环状氧鎓正离子，随后碱基氮原子从α或β面进攻氧鎓正离子即可得到α或β构型产物。几乎无α/β选择性(α:β＝50:50)，β-核苷产物收率37％。
综上，本发明提供了一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法。该合成方法工艺简便，适用于多种反应底物，应用广泛；且该合成方法对β-核苷类化合物立体选择性高，成本低，得到的β-核苷类化合物收率高、纯度也高，效果十分优异。同时，该合成方法不使用金属催化剂等，对环境友好。本发明合成方法克服了现有技术制备(1β,4β)核苷类化合物的技术难题，可高效制备(1β,4β)核苷类化合物，具有良好的应用前景。

Claims (8)

1.一种式I所示(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤：
Figure FDA0004201728160000011
将化合物1、手性磷酸小分子催化剂溶于溶剂中，得到混合液，向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应，制得式I所示(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物；
其中，当虚线为无时，
X为无；
R选自苄基、叔丁基二苯基硅基；
Base选自
Figure FDA0004201728160000012
当虚线为双键时，
X为O；
R选自甲基；
Base选自
Figure FDA0004201728160000013
所述手性磷酸小分子催化剂为如下结构的化合物：
Figure FDA0004201728160000021
所述添加剂为碳酸钠；
所述卤源为N-碘代丁二酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述化合物1、手性磷酸小分子催化剂和添加剂的摩尔比为1.0：(0.05-0.1)：(0.1-0.5)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、氯苯、苯、甲苯、对氯甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷/四氯化碳、正己烷/四氯化碳、甲苯/四氯化碳、甲苯/氯仿、甲苯/二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、甲苯/四氯化碳、甲苯/氯仿、甲苯/二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：当所述溶剂为两种时，所述的两种溶剂组成的体积比为1：(0.1～5)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述化合物1和卤源的摩尔比为1.0：(1.0-1.3)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应温度范围为–78℃～30℃；
和/或，当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应时间范围为1～72h。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应温度范围为–30℃～20℃；
和/或，当向所述混合液中加入添加剂和卤源，发生烯烃不对称卤环化反应制得式I步骤中，反应时间范围为3～12h。
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