CN101279994A - 卤代核苷类药物酯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了卤代核苷类药物酯衍生物及其制备方法。所述卤代核苷类药物酯衍生物通过如下方法制备:以核苷类化合物为原料,在酶的催化作用下,在有机溶剂或含离子液介质中,温度为20-70℃、振荡速度为150-300rpm、常压条件下,与酰基供体发生酯化或转酯化反应而制得。本发明合成了各种结构新颖、具有潜在药用价值的核苷类化合物酯衍生物,其酶法酰化具有反应条件温和、环境友好、区域选择性高、反应过程简单可控和产物易分离的优点。
Description
技术领域
本发明涉及卤代核苷类药物酯衍生物及其制备方法。
背景技术
5-氟-2′-脱氧尿苷及碘苷是一类卤代核苷。至今,这类化合物仍广泛用于临床治疗各种癌症或用作抗病毒试剂。但5-氟-2′-脱氧尿苷在临床上也表现出各种毒副作用,如导致肝炎及硬化型的胆道炎等(Grem J.L.Invest.New Drugs,2000,18:299-313)。同时,5-氟-2′-脱氧尿苷类似其它的核苷类药物,具有较差的膜渗透力,在临床上表现出较低的口服生物利用度。并且5-氟-2′-脱氧尿苷在体内易被核苷磷酸化酶破坏糖苷键,生成抗癌活性低的5-氟尿嘧啶(其抗癌活性比5-氟-2’-脱氧尿苷低5000倍)。
鉴于5-氟-2′-脱氧尿苷作为临床用药具有上述缺点,人们就对亲代化合物进行化学修饰以提高其口服生物利用度和治疗效果、克服其毒副作用。人们对肠胃吸收较好的亲脂性核苷前药进行了广泛的研究。Nishizawa等合成了一系列5-氟-2′-脱氧尿苷的脂肪酸二酯衍生物,对小鼠进行口服试验发现,各种二酯衍生物均比亲代化合物表现出更高的抗肿瘤活性(Nishizawa Y.,CasidaJ.E.Biochem.Pharmacol.,1965,14:1605-1619)。研究表明利用前药策略不仅能有效地增强5-氟-2′-脱氧尿苷的口服给药吸收,而且还可以防止其糖苷键的断裂。Amidon等合成了一系列5-氟-2′-脱氧尿苷的氨基酸酯前药。其中,5′-L-异亮氨酸酯前药具有最高的化学和酶解稳定性,并且各种氨基酸酯前药均能有效地增强5-氟-2′-脱氧尿苷糖苷键的稳定性(Vig B.S.,Lorenzi P.J.,Mittal S.,et al.Pharm.Res.,2003,20:1381-1388;Landowski C.P.,Song X.Q.,Lorenzi P.L.,et al.Pharm.Res.,2005,22:1510-1518)。其5′-L-异亮氨酸及5′-L-缬氨酸酯前药的膜渗透力比5-氟-2′-脱氧尿苷分别高8和11倍,故极大地增强了其口服吸收,提高了口服生物利用度(Landowski C.P.,Song X.Q.,Lorenzi P.L.,et al.Pharm.Res.,2005,22:1510-1518)。
许多具有生物活性的化合物中都含有巴豆酰基,如抗癌制剂COTC和COMC(Huntley C.F.M.,Wood H.B.,Ganem B.Tetrahedron Lett.,2000,41:2031-2034;Aghil O.,Bibby M.C.,Carrington S.J.,et al.Anticancer Drug Des.,1992,7:67-82)。这类衍生物的生物活性主要是通过α,β-不饱和酯与人谷胱苷肽转移酶上的亲核基团发生Michael-加成反应来实现。但利用传统的化学法,如碱催化巴豆酰化容易导致巴豆酰基中的双键异构化(Diaz-Rodriguez A.,Fernandez S.,Lavandera I.,et al.Tetrahedron Lett.,2005,46:5835-5838)。
核苷类化合物糖环上羟基众多,且反应活性相似。采用一般化学方法直接酯化时,区域选择性低,易产生大量的副产物,产物分离困难;为合成确定位置酰化的产物,需要对糖环特定羟基进行保护和去保护等操作,反应步骤多、工艺复杂;同时该方法采用碱性催化剂,易产生含碱废液,对环境造成严重污染(Xia Z.P.,Wiebe L.I.,Miller G.G.,et al.Arch.Pharm.,1999,332:286-294)。无疑,利用酶法区域选择性酰化是一条具有前景的替代途径。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足,提供卤代核苷类药物酯衍生物。
本发明的另一目的在于针对现有技术存在的问题,提供上述卤代核苷类药物酯衍生物的制备方法,即通过酶催化合成所述化合物,以羧酸烯醇酯、酸酐、羧酸甲酯或羧酸乙酯为酰基供体,利用酶催化卤代核苷类药物进行酰化反应,合成卤代核苷类药物的酯衍生物。通过选择不同的固定化脂肪酶或组合生物催化剂可以合成核苷类化合物的3′-酯、5′-酯及3′,5′-二酯衍生物,该法获得的产物纯度高、工艺简单可控。
本发明的卤代核苷类药物酯衍生物的通式如下:
其中:
R1代表卤素原子;
R2代表氢原子、羟基或氟原子;
R3代表氢原子或羟基;
R4和R5代表氢原子、月桂酰基、特戊酰基、2-乙基己酰基、巴豆酰基、甲基丙烯酰基或肉桂酰基,并且R4和R5不同时为氢原子。
上述卤代核苷类药物酯衍生物的制备方法通过如下技术方案实现:
以核苷类化合物为原料,在酶的催化作用下,在有机溶剂或含离子液介质中,温度为20-70℃、振荡速度为150-300rpm、常压条件下,与酰基供体发生酯化或转酯化反应合成如通式(I)所示的化合物,反应结束后,过滤,真空下浓缩滤液,经柱层析纯化得到核苷类化合物酯衍生物。
上述方法中:
所述酰基供体为羧酸烯醇酯、酸酐、羧酸甲酯或羧酸乙酯。
所述核苷类化合物与酰基供体的摩尔比为1∶1-1∶20。
所述酶制剂为来源于南极假丝酵母(Candida antarctica B)、嗜热丝孢菌(Thermomyces lanuginosus)、根霉(Rhizomucor miehei)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、皱落假丝酵母(Candida rugosa)、米赫毛霉(Mucormiehei)的固定化脂肪酶中的一种或由其中两种组成的组合生物催化剂。
所用的组合生物催化剂中两种固定化酶的重量比为1∶1-1∶10。
所用的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙腈、丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、二噁烷。
所述含离子液介质为离子液与上述其中一种有机溶剂的混合溶剂,离子液含量为2%-90%(v/v)。
所用离子液的阴离子为四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、二(三氟甲基磺酰)亚胺离子或氨基酸离子;阳离子为1-烷基-3-甲基咪唑离子、1-烷基-2,3-二甲基咪唑离子、季铵离子、季磷离子、氨基酸离子或N-烷基吡啶离子。本发明与现有的技术相比具有如下的优点:
(1)采用高效的生物催化剂——酶催化卤代核苷类药物的酯衍生物合成。酶促反应具有高度选择性,并且可以通过选择不同的固定化脂肪酶或组合生物催化剂合成核苷类化合物的3′-酯、5′-酯及3′,5′-二酯衍生物,因此克服了传统化学方法选择性低、易生成副产物、需要保护和脱保护操作及产率低等缺点;
(2)本发明无需基团保护和脱保护操作,反应过程简单易控,产物易分离;
(3)本发明是在温度为20-70℃、振荡速度为150-300rpm、常压条件下,利用酶催化制备卤代核苷类药物的酯衍生物,反应条件温和、环境友好。
具体实施方式
为更好理解本发明,下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
实施例1:5-氟-2′-脱氧尿苷的3′-肉桂酸酯的合成
将5-氟-2′-脱氧尿苷(100mg,0.41mmol)、肉桂酸乙烯酯(2.87mmol)、10mL无水四氢呋喃加入具塞三角瓶中,接着加入100mg来源于Pseudomonas cepacia的固定化脂肪酶,常压下置于50℃、250rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)=1/1,Rf=0.29)纯化,得产物137mg,收率为90%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.36(m,2H,H2′),3.69(d,2H,H5′),4.12(apparent d,1H,H4′),5.38(apparent t,2H,H3′+OH),6.24(t,1H,H1′),6.77(d,1H,H2″),7.44(t,3H,Hm+Hp),7.71-7.77(m,3H,H3″+Ho),8.25(d,1H,H6),11.90(d,1H,H3).
13C NMR(DMSO-d6)δ:37.07(C2′),61.34(C5′),75.02(C3′),84.48(C4′),85.01(C1′),117.63(C2″),124.30,124.64(C6),128.50,128.96(Co+Cm),130.66(Cp),133.93(Ci),138.98,141.27(C5),145.33(C3″),149.08(C2),156.88,157.14(C4),165.75(C1″).
实施例2:5-氟-2′-脱氧尿苷的3′-巴豆酸酯的合成
将5-氟-2′-脱氧尿苷(100mg,0.41mmol)、巴豆酸乙烯酯(2.87mmol)、10mL无水四氢呋喃加入具塞三角瓶中,接着加入100mg来源于Pseudomonas cepacia的固定化脂肪酶,常压下置于50℃、250rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(PE/EA=1/2,Rf=0.52)纯化,得产物102mg,白色粉末,收率为80%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(acetone-d6)δ:1.89-1.91(q,3H,H4″),2.40-2.43(q,2H,H2′),3.88-3.91(m,2H,H5′),4.13(apparent d,1H,H4′),4.61(t,1H,OH),5.39-5.41(m,1H,H3′),5.90-5.94(m,1H,H2″),6.31-6.34(m,1H,H1′),7.00-7.05(m,2H,H3″),8.26(d,1H,H6),10.48(s,1H,H3).
13C NMR(acetone-d6)δ:18.37(C4″),38.82(C2′),63.24(C5′),76.24(C3′),86.36(C4′),86.81(C1′),123.28(C2″),125.32,125.67(C6),140.67,142.97(C5),147.00(C3″),150.26(C2),157.77,158.03(C4),166.41(C1″).
实施例3:5-氟-2′-脱氧尿苷的3′,5′-二巴豆酸酯的合成
将5-氟-2′-脱氧尿苷(100mg,0.41mmol)、巴豆酸乙烯酯(2.87mmol)、10mL无水四氢呋喃加入具塞三角瓶中,接着加入60mg来源于Pseudomonascepacia的固定化脂肪酶及20mg来源于Candida antarctica B的固定化脂肪酶,常压下置于20℃、300rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(PE/EA=3/1,Rf=0.39)纯化,得产物147mg,收率为95%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(CDCl3)δ:1.91-1.94(m,6H,H4″),2.14-2.19(m,1H,H2′),2.54-2.58(m,1H,H2′),4.33(apparent t,1H,H4′),4.47(m,2H,H5′),5.30-5.32(m,1H,H3′),5.85-5.90(m,1H,H2″),6.30-6.34(m,1H,H1′),7.04-7.21(m,2H,H3″),7.68(d,1H,H6),8.96(d,1H,H3).
13C NMR(CDCl3)δ:18.42(C4″),38.37(C2′),63.57(C5′),73.97(C3′),83.17(C4′),85.65(C1′),121.58,121.80(C2″),123.33,123.67(C6),139.80,142.18(C5),147.29,147.43(C3″),148.86(C2),156.56,156.83(C4),165.88(C1″).
实施例4:碘苷的3′-月桂酸酯的合成
将碘苷(500mg,1.41mmol)、月桂酸乙烯酯(5.64mmol)、50mL无水四氢呋喃和100mg离子液[C4MMIm]PF6加入具塞三角瓶中,接着加入300mg来源于Pseudomonas cepacia的固定化脂肪酶,常压下置于40℃、250rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(PE/EA=3/1,Rf=0.39)纯化,得产物734mg,收率为97%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(t,3H,H12″),1.26(br s,16H,H4″+H5″+H6″+H7″+H8″+H9″+H10″+H11″),1.63(m,2H,H3″),2.33-2.49(m,4H,H2′+H2″),2.73(br s,1H,OH),3.93-3.97(m,2H,H5′),4.12(apparent d,1H,H4′),5.37(m,1H,H3′),6.27(m,1H,H1′)8.34(s,1H,H6),9.39(s,1H,H3).
13C NMR(CDCl3)δ:14.32(C12″),22.87(C11″),24.99(C3″),29.30-29.98(C4″+C5″+C6″+C7″+C8″+C9″),32.09(C10″),34.37(C2″),38.29(C2′),62.67(C5′),68.75(C5),74.72(C3′),85.81(C4′),86.35(C1′),145.61(C6),150.25(C2),160.26(C4),173.86(C1″).
实施例5:5-溴尿苷的5′-月桂酸酯的合成
将5-溴尿苷(500mg,1.55mmol)、月桂酸乙烯酯(6.20mmol)、50mL无水四氢呋喃加入具塞三角瓶中,接着加入300mg来源于Thermomyceslanuginosus的固定化脂肪酶,常压下置于40℃、250rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(PE/EA=2/3,Rf=0.24)纯化,得产物742mg,收率为95%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(DMSO-d6)δ:0.85(t,3H,H12″),1.23(br s,16H,H4″+H5″+H6″+H7″+H8″+H9″+H10″+H11″),1.54(apparent t,2H,H3″),2.38(t,2H,H2″),3.93(dd,1H,H4′),4.01(dd,1H,H3′),4.11(dd,1H,H2′),4.22-4.30(m,2H,H5′),5.26(d,1H,3′-OH),5.50(d,1H,2′-OH),5.71(d,1H,H1′),8.01(s,1H,H6),11.89(s,1H,H3).
13C NMR(DMSO-d6)δ:13.95(C12″),22.09(C11″),24.40(C3″),28.38-28.97(C4″+C5″+C6″+C7″+C8″+C9″),31.28(C10″),33.41(C2″),63.09(C5′),69.30(C3′),72.91(C2′),81.22(C4′),89.17(C1′),96.10(C5),139.90(C6),149.87(C2),159.03(C4),172.72(C1″).
实施例6:5-碘尿苷的5′-月桂酸酯的合成
将5-碘尿苷(500mg,1.35mmol)、月桂酸乙烯酯(5.40mmol)、50mL无水四氢呋喃加入具塞三角瓶中,接着加入300mg来源于Candida antarcticaB的固定化脂肪酶,常压下置于40℃、250rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(PE/EA=2/3,Rf=0.28)纯化,得产物686mg,收率为92%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(DMSO-d6)δ:0.85(t,3H,H12″),1.23(br s,16H,H4″+H5″+H6″+H7″+H8″+H9″+H10″+H11″),1.54(apparent t,2H,H3″),2.41(t,2H,H2″),3.92(dd,1H,H4′),4.01(dd,1H,H3′),4.10(dd,1H,H2′),4.21-4.29(m,2H,H5′),5.27(d,1H,3′-OH),5.49(d,1H,2′-OH),5.70(d,1H,H1′),7.99(s,1H,H6),11.77(s,1H,H3).
′
13C NMR(DMSO-d6)δ:13.96(C12″),22.09(C11″),24.45(C3″),28.37-28.98(C4″+C5″+C6″+C7″+C8″+C9″),31.29(C10″),33.52(C2″),63.22(C5′),69.47(C3′),70.03(C5),72.87(C2′),81.31(C4′),88.86(C1′),144.56(C4),150.26(C2),160.42(C4),172.72(C1″).
实施例7:5-氟-2′-脱氧尿苷的3′-特戊酸酯的合成
将5-氟-2′-脱氧尿苷(500mg,2.0mmol)、特戊酸乙烯酯(12.0mmol)、50mL无水四氢呋喃加入具塞三角瓶中,接着加入300mg来源于Pseudomonas cepacia的固定化脂肪酶,常压下置于70℃、150rpm的恒温振荡器内振荡,利用TLC监控反应。反应结束后,过滤、真空下浓缩滤液、最后经柱层析(PE/EA=1/2,Rf=0.66)纯化,得产物603mg,收率为90%,白色粉末。结构通过13C NMR(100.5MHz)和1H NMR(400MHz)鉴定。
1H NMR(CDCl3)δ:1.17(s,9H,H3″),2.30-2.47(m,2H,H2′),3.57(br s,1H,OH),3.94(br s,2H,H5′),4.07(br s,1H,H4′),5.33(apparent t,1H,H3′),6.32(t,1H,H1′),8.15(d,1H,H6),10.20(br s,1H,H3).
13C NMR(CDCl3)δ:27.09(C3″),37.95(C2′),38.79(C2″),62.47(C5′),75.02(C3′),85.82(C4′+C1′),124.95,125.29(C6),139.54,141.89(C5),149.39(C2),157.59,157.85(C4),178.66(C1″).
Claims (7)
2、一种如权利要求1所述的卤代核苷类药物酯衍生物的制备方法,其特征在于以核苷类化合物为原料,在酶的催化作用下,在有机溶剂或含离子液介质中,温度为20-70℃、振荡速度为150-300rpm、常压条件下,与酰基供体发生酯化或转酯化反应而制得。
3、根据权利要求2所述的方法,其特征在于酰基供体为羧酸烯醇酯、酸酐、羧酸甲酯或羧酸乙酯。
4、根据权利要求2所述的方法,其特征在于核苷类化合物与酰基供体的摩尔比为1∶1-1∶20;所用的酶制剂为来源于南极假丝酵母、嗜热丝孢菌、根霉、洋葱假单胞菌、皱落假丝酵母、米赫毛霉的固定化脂肪酶中的一种或由其中两种组成的组合生物催化剂。
5、根据权利要求4所述的方法,其特征在于所用的组合生物催化剂中两种固定化酶的重量比为1∶1-1∶10。
6、根据权利要求2所述的方法,其特征在于所用的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙腈、丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、二噁烷;含离子液介质为离子液与上述其中一种有机溶剂的混合溶剂,离子液含量为2%-90%(v/v)。
7、根据权利要求6所述的方法,其特征在于所用离子液的阴离子为四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、二(三氟甲基磺酰)亚胺离子或氨基酸离子;阳离子为1-烷基-3-甲基咪唑离子、1-烷基-2,3-二甲基咪唑离子、季铵离子、季磷离子、氨基酸离子或N-烷基吡啶离子。
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CN103554199A (zh) * | 2013-11-14 | 2014-02-05 | 广东省农业科学院蚕业与农产品加工研究所 | 一种豆腐果苷酯衍生物制备方法 |
CN113880901A (zh) * | 2021-10-25 | 2022-01-04 | 四川大学 | 一种(1β,2α,4β)卤代核苷类化合物的合成方法 |
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