CN101886100B - 一种酶法制备蔗糖-6-乙酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种酶法制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，属于生物催化技术领域。本发明方法为在非水介质叔丁醇-二甲亚砜体系中，脂肪酶催化蔗糖与乙酸乙烯酯进行转酯反应，合成蔗糖-6-乙酸酯。本发明具有反应条件温和，反应选择性好，反应产物单一，转化率高，产品安全等优点，为生物法制备蔗糖-6-乙酸酯提供了新的可行途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种以脂肪酶为催化剂制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，属于生物催化技术领域。
背景技术
蔗糖-6-乙酸酯是合成甜味剂三氯蔗糖的关键中间体。三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳型蔗糖)是蔗糖氯代而成的非营养性、低能量甜味剂，其甜度大约是蔗糖的600倍。三氯蔗糖具有很好的溶解性和稳定性，在人体内不参与代谢，不会引起血糖波动，不会转化成脂肪，也不会被龋齿病菌作为糖源而使用。目前已被包括中国在内的30多个国家批准作为甜味剂，并在食品领域广泛使用。
1976年英国的Hough教授与Tate&Lyle公司合作研究发明三氯蔗糖，1979年Tate&Lyte公司最先申请了合成三氯蔗糖专利(GB 1543168)。由于三氯蔗糖是对蔗糖八个羟基中的三个进行选择性取代，因此，保证取代的区域选择性是各种合成途径的关键。目前合成三氯蔗糖的方法主要有基团迁移法(即全基团保护)、单酯化法(即单基团保护法)和酶-化学法。基团迁移法(如美国专利US 4617269)是先将蔗糖与三苯基氯甲烷反应，利用空间位阻效应将蔗糖中的伯羟基保护起来，再经乙酰化、去保护基、基团迁移、氯化、脱乙酰基等步骤合成三氯蔗糖，反应过程过于繁琐。单酯化法是用化学手段将蔗糖分子中葡萄糖基团上6位羟基屏蔽起来，生成单酯，再经氯化、脱酰基、提纯得到三氯蔗糖。该方法仅为三步反应，操作相对简单易行。其中，获得高收率和纯度的蔗糖-6-乙酸酯是关键的技术。美国专利US 4889928和US 5449772记载了乙酸乙酯法制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，将蔗糖与原乙酸三甲酯反应生成蔗糖甲酯4，6-原乙酸酯，再经开环和蔗糖-4-乙酸酯向蔗糖-6-乙酸酯迁移，得到较高收率(92％)的蔗糖-6-乙酸酯；美国专利US 5023329和US 4950746记载了二丁基氧化锡法制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，利用有机锡的高选择性反应合成较高收率(88％～96％)蔗糖-6-乙酸酯；中国专利CN 1453285A叙述了以固体酸为催化剂，催化蔗糖在N，N-二甲基甲酰胺溶液中与乙酸乙酯发生酯交换反应，制备蔗糖-6-乙酸酯的方法。中国专利CN 1827628A叙述了用间接电氧化合成技术制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，在水和有机溶剂为阳极室的电解液中，通过加入蔗糖、酰化剂和卤化物催化剂，通过间接电氧化合成蔗糖-6-乙酸酯。这些化学合成蔗糖-6-乙酸酯的方法都具有各自的先进性，但也存在一定的局限性，比如反应条件一般比较苛刻、生产成本较高、反应选择性较差、容易产生副产物、合成的产品颜色比较深，产物纯度不够等不足(分子催化，2007.21(1)：90-95)。
酶-化学法是利用酶的立体专一性和催化活性，使基团反应发生在所需要的位置，如将蔗糖中葡萄糖分子上的6位羟基以酶法酰基化保护，再经氯代、脱酰基、分离等步骤合成三氯蔗糖。美国专利US 4617269和GB 2145080A公布了由葡萄糖和蔗糖生物法制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，通过枯草杆菌发酵葡萄糖产生6-乙酰基葡萄糖，再将6-乙酰基葡萄糖与蔗糖粉混合溶于缓冲溶液，在β-果糖转移酶作用下，得到蔗糖-6-乙酸酯，转化率50％左右。中国专利CN 101268090A公布了利用全细胞生物催化生产蔗糖-6-乙酸酯的方法，利用能够产生果糖基转移酶类的微生物(如Aureobasidium pullulans等)全细胞或固定化细胞，催化葡萄糖-6-乙酸酯转化为蔗糖-6-乙酸酯的产率达45％左右。美国专利US 4826962公布了棉籽糖水解法合成三氯蔗糖的方法，以棉籽糖为原料，经选择性氯化后，用来源于Mortierella vinacea，Circinella muscae或Aspergillus nige的蜜二糖酶(即α-半乳糖苷酶)，水解去除棉籽糖中的乳糖基制得三氯蔗糖，转化率70％左右。该方法虽然转化率高，但是大量的棉子糖原料较难得到。美国专利US 5141860公布了制备酰基蔗糖衍生物的方法，将一些脂肪酶、酯酶、淀粉酶、半乳糖苷酶、蛋白酶用于蔗糖乙酸酯的选择性水解，如蔗糖八乙酸酯经过Alcalase水解得到五乙酸酯和六乙酸酯，其进一步氯化后脱酯，可以得到三氯蔗糖；蔗糖二丁酰六乙酸酯在酵母酯酶的作用下可得到4或6位蔗糖乙酸酯，其中4位蔗糖乙酸酯经基团迁移可转化为6位蔗糖乙酸酯，进而氯化后制得三氯蔗糖。但是这些反应过程步骤较多，酶用量大，且反应时间长，产物中混合物和异构体较多。美国专利US 5128248A公布了一种蔗糖选择性酰基化的方法，蔗糖在猪胰脂肪酶P作用下，在吡啶和乙酸异丙烯酯溶液中直接酯化为4或6位蔗糖酯和蔗糖二酯，60℃反应4天，转化率约为42％。但该方法反应时间长，酶用量大，转化率低，产物为单酯和二酯的混合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种蔗糖直接在脂肪酶作用下，催化合成蔗糖-6-乙酸酯的方法。
本发明的技术方案：以叔丁醇-二甲亚砜为反应介质，用脂肪酶催化蔗糖和乙酸乙烯酯进行转酯化反应，合成蔗糖-6-乙酸酯。具体如下：
脂肪酶包括Lipozyme TLIM和Lipozyme TLI00(来源于ThermomycesLanuginosus)；Novozym 435(来源于Candida antarctica)；Lipozyme RMIM(来源于Rhizomucor miehei)购自诺维信公司。
非水体系为叔丁醇与二甲亚砜的体积比为5∶1～2∶1。
酶促反应的条件为底物蔗糖浓度为20～60g/L，蔗糖与乙酸乙烯酯的摩尔比为1∶5～1∶12，蔗糖与脂肪酶的质量比为1∶1.25～1∶10，酶促反应的反应温度为20～60℃，搅拌反应6～24小时。
反应结束后，通过离心或过滤方法分离回收脂肪酶，反应清液经50-70℃真空浓缩，去除叔丁醇，得到蔗糖-6-乙酸酯含量为80-120g/L的二甲亚砜母液，用二氯甲烷沉淀母液中的蔗糖-6-乙酸酯，得到蔗糖-6-乙酸酯粗品。
蔗糖-6-乙酸酯粗品，通过硅胶G层析柱层析，得到纯度为99％的蔗糖-6-乙酸酯。
采用HPLC定量分析测定反应中产物蔗糖-6-乙酸酯的含量，色谱条件为C18反相柱，柱温30℃，流动相为V(甲醇)∶V(水)＝10∶90，流速0.8mL/min。检测器：蒸发光散射仪测定。
本发明的有益效果：本发明具有反应条件温和，反应时间短，反应选择性好，反应产物单一，转化率高，产品安全等诸多优点。因此，本发明为生物法制备蔗糖-6-乙酸酯提供了新的可行途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明
实施例1
在25mL的具塞单口反应烧瓶中加入100mg蔗糖(0.292mmol)，用5mL混合有机溶剂叔丁醇-二甲亚砜(DMSO/叔丁醇＝1/4，V/V)完全溶解，预热至40℃后，制备四份，每份中分别加入Lipozyme TLIM、Novozym 435、Lipozyme TLI00、Lipozyme RMIM各500mg，再在相应温度40℃下200rpm振荡30min，然后各加入300μL乙酸乙烯酯(3mmol)，置于40℃振荡培养箱中，在转速200rpm下反应9h后，得到蔗糖酯粗液。取样进行HPLC分析，检测蔗糖-6-乙酸酯的含量，并计算相应的摩尔转化率分别为77％，37％，15％和6％。
实施例2
按实施例1的方法，其中混合有机溶剂中的叔丁醇与DMSO分别按2∶1，3∶1，4∶1和5∶1的比例混合，制备四份，每份中加入500mg的Lipozyme TLIM与300μL乙酸乙烯酯，反应12h后用HPLC分析检测蔗糖-6-乙酸酯的含量，计算相应的摩尔转化率分别为27％，43％，79％和53％。
实施例3
按实施例1的方法，其中以500mg的Lipozyme TLIM为催化剂，制备六份，每份中分别加入60、120、180、240、300、360μL的乙酸乙烯酯，反应12h后用HPLC分析检测蔗糖-6-乙酸酯的含量，计算相应的摩尔转化率分别为32％，62％，65％，76％，74％和68％。
实施例4
按实施例1的方法，在25mL的具塞单口反应烧瓶中加入100mg蔗糖(0.292mmol)，其中加入Lipozyme TLIM的用量分别为75、250、375、500、625、750、875mg，制备七份，每份反应12h后用HPLC分析检测蔗糖-6-乙酸酯的含量，计算相应的摩尔转化率分别为40％，48％，64％，77％，78％，73％和67％。
综合考量，优选的蔗糖与脂肪酶的质量比为1∶1.25～1∶10。
实施例5
在25mL的具塞单口反应烧瓶中加入100mg蔗糖，用5mL混合有机溶剂DMSO/叔丁醇＝1/4(V/V)完全溶解，预热至30℃后加入500mg固定化脂肪酶Lipozyme TLIM，再在相应温度下200rpm振荡30min，然后加入300μL乙酸乙烯酯，置于30℃振荡培养箱中，在转速200rpm下反应9h后，得到蔗糖-6-乙酸酯粗液。取样进行HPLC分析，检测蔗糖-6-乙酸酯的含量，并计算相应的摩尔转化率为89％。
实施例6
按实施例5的方法，反应后离心回收固定化脂肪酶Lipozyme TLIM，固定化脂肪酶Lipozyme TLIM反复使用4次，测定每批次反应液中蔗糖-6-乙酸酯的含量，相应的摩尔转化率分别为82.1％、86.1％、74.2％、69.7％。
实施例7
将6g蔗糖溶于100mL溶剂(DMSO/叔丁醇＝1/3.5)，加入12g脂肪酶Lipozyme TLIM，0.5h后加入15mL乙酸乙烯酯，40℃、200rpm下反应24h。反应结束后离心，取上清液，用旋转蒸发仪在60℃下真空浓缩去除叔丁醇，得到20mL蔗糖酯的二甲亚砜溶液。然后，加入5倍体积的二氯甲烷，产生大量的沉淀。过滤，将沉淀用甲醇洗涤后得到蔗糖-6-乙酸酯粗品，HPLC分析其纯度81％。
取0.9g蔗糖-6-乙酸酯粗品，用硅胶G层析柱纯化，洗脱液为甲醇∶丙酮∶二氯甲烷∶水＝170∶130∶150∶40(V/V)，流速为0.8mL/min，收集流出液70mL，60℃下真空浓缩，加入异丙醇结晶，得到0.14g蔗糖-6-乙酸酯，纯度为99％。
对上述产物进行结构确定：
红外光谱分析(盐片涂膜法，溶剂：丙酮)：3417.6(-OH)，2931.6(烷烃饱和C-H)，1735.8(C＝O)，1253.6(酯基C-O)，929.6(a-糖苷键)。
核磁共振波分析13C图谱结果：13CNMR(C2D6SO，400MHz)：170.41(-COCH2)，103.86(C2’)，91.40(C1)，82.73(C5’)，76.96(C3’)，74.53(C4’)，72.70(C3)，71.52(C2)，70.22(C5)，69.96(C4)，63.79(C’)，62.60(C6’)，62.27(C1’)，20.63(-COCH2)。说明目标产物为蔗糖-6-乙酸酯。
Claims (1)
1.一种脂肪酶催化制备蔗糖-6-乙酸酯的方法，其特征在于以非水体系叔丁醇-二甲亚砜为反应介质，叔丁醇与二甲亚砜的体积比为5∶1～2∶1，用脂肪酶催化蔗糖和乙酸乙烯酯进行转酯化反应，合成蔗糖-6-乙酸酯，酶促反应的条件为底物蔗糖浓度为10～60g/L，蔗糖与乙酸乙烯酯的摩尔比为1∶5～1∶12，蔗糖与脂肪酶的质量比为1∶1.25～1∶10，酶促反应的温度为20～60℃，搅拌反应6～24小时；
所述的脂肪酶选用Lipozyme TLIM、Lipozyme TLI00、Novozym 435或Lipozyme RMIM；
酶促反应结束后，分离回收脂肪酶，反应清液经50-70℃真空蒸发去除叔丁醇，用二氯甲烷沉淀母液中的蔗糖-6-乙酸酯，分离得到蔗糖-6-乙酸酯粗品。
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