CN110746476A - 一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法 - Google Patents

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余俊
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Abstract

本发明涉及一种5‑氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法，其结构式如式I所示。该化合物是以5‑氮杂胞嘧啶为起始物料，经过上保护、缩合、脱保护、再缩合、脱保护反应步骤得到。通过对该相关物质的研究，加强了5‑氮杂胞嘧啶核苷化合物中杂质谱的认识和控制；有利于成品质量控制，为临床用药的安全性提供了保障。该合成工艺操作简单，收率与纯度较好，并且绿色环保。
Figure DDA0001942349500000011

Description

一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物相关物质及其制备方法。
背景技术
5-氮杂胞嘧啶核苷化合物已有多个化合物开发为药品，例如5-氮杂胞苷(阿扎胞苷(azacitidine))、2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨(decitabine))，适用于治疗疾病，尤其是骨髓增生异常综合症(MDS)。
目前5-氮杂胞嘧啶核苷化合物合成方法的实例已有很多，以阿扎胞苷为例：
Collect.Czech.Chem.Commum.,29,2060(1964)首次报道了阿扎胞苷的制备方法，该方法以氯代的三乙酰基核糖为起始原料，通过与异氰酸银反应得到三乙酰基核糖基异氰酸酯，再与甲基异脲偶联，通过在原甲酸三乙酯中高温环合，再经氨甲醇脱保护氨化得到阿扎胞苷。
Figure BDA0001942349480000011
J.Org.Chem.,35,491(1970)也报道了阿扎胞苷的合成路线为以四乙酰基D-核糖为起始原料经溴代得到1-溴-2,3,5-三乙酰基核糖，然后与硅烷基化的5-氮杂胞嘧啶经过缩合、脱保护得到阿扎胞苷。
Figure BDA0001942349480000021
J.Org.Chem.,39,3672(1974)和WO2004082618均报道了以1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose)为起始原料，与硅烷基化的5-氮杂胞嘧啶经过缩合、脱保护得到阿扎胞苷的制备方法。
Figure BDA0001942349480000022
所有合成路线均存在经保护的D-呋喃核糖的C-1位发生取代反应，在此过程中，1分子的经保护的D-呋喃核糖C-1位会进攻另一分子的C-5位的氧原子生成二戊糖杂质对成品的质量造成影响。
5-氮杂胞苷类化合物中相关物质对于药物质量可控，用药安全有很大影响。目前尚无式I化合物结构及制备方法的报道。
发明内容
本发明一方面提供一类新化合物，即式I化合物，结构式如下：
Figure BDA0001942349480000023
其中R1为氢、羟基、卤素；R2为氢、卤素。
式I化合物相关结构二戊糖5-氮杂胞苷(二戊糖阿扎胞苷)，其结构如下：
Figure BDA0001942349480000031
经核磁共振谱和质谱确证，结果如下：
1、质谱显示式I化合物相关结构二戊糖阿扎胞苷[M-H]-峰的质核比为375.13，而本品的精确分子量为376.12，与质谱检测结果一致。
2、经1H-NMR、1H-NMR+D2O、13C-NMR确认，所得式I化合物相关结构二戊糖阿扎胞苷结构正确。
本发明另一方面提供一种式I化合物的制备方法。
式I化合物由式III化合物与式V化合物反应合成式II化合物，再脱羟基保护基得到：
其中R1ˊ为氢、卤素或OR3；R3为羟基保护基；R4和R5各独立地为氢或Si(R6)3，其中R6为任选取代的C1-C20烷基或芳基；
式III化合物由式V化合物与式VI化合物反应合成式IV化合物，再脱羟基保护基得到：
Figure BDA0001942349480000041
式VI化合物由5-氮杂胞嘧啶与硅烷化剂反应得到。
其中，式V的经保护D-呋喃核糖选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001942349480000042
且式I化合物的5-氮杂胞嘧啶核苷是阿扎胞苷：
Figure BDA0001942349480000043
或者，式V化合物的经保护D-呋喃核糖选自由以下组成的群组：
Figure BDA0001942349480000044
且式I化合物的5-氮杂胞嘧啶核苷是地西他滨。
所述方法具体包括以下步骤：
步骤一：在硫酸铵存在下，5-氮杂胞嘧啶与硅烷剂保护剂，加热反应，对羟基和氨基进行硅烷化保护。反应完毕，浓缩，打浆，过滤得到式VI化合物。其中，打浆溶剂可以为C3-9的饱和烷烃或不饱和烷烃、醚类，优选为C5-7的饱和烷烃，更优选正庚烷，滤饼干燥温度为20～140℃，优选为30～80℃，更优选为50℃。
步骤二：式VI化合物与式V化合物在路易斯酸或非路易斯酸作用下，发生缩合反应。反应完毕，加碱水淬灭，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩，得到式IV化合物。其中，路易斯酸或非路易斯酸可以是三氟甲磺酸三甲基硅酯，有机溶剂可以为二氯甲烷，反应温度为0～80℃，优选10～40℃，更优选20～30℃。
步骤三：式IV化合物在至少含有一种质子性溶剂中，在碱作用下，脱去保护基，柱层析纯化，得到式III化合物。其中，质子性溶剂可以为二氯甲烷，碱可以为碳酸氢钠，反应温度为-10～80℃，优选-10～30℃，更优选0～10℃。
步骤四：式III化合物与式V化合物在路易斯酸或非路易斯酸作用下，发生缩合反应。反应完毕，加碱水淬灭，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩，得到式II化合物。其中，路易斯酸或非路易斯酸可以是三氟甲磺酸三甲基硅酯，有机溶剂可以为二氯甲烷，反应温度为0～80℃，优选10～40℃，更优选20～30℃。
步骤五：式II化合物在至少含有一种质子性溶剂中，在碱作用下，脱去保护基，重结晶，得到式I化合物。其中，质子性溶剂可以为二氯甲烷，碱可以为甲醇钠的甲醇溶液，重结晶溶剂可以为二甲亚砜或甲醇中的一种或两种，反应温度为0～80℃，优选10～50℃，更优选20～30℃。
合成路线如下：
Figure BDA0001942349480000051
药物中的相关物质会影响药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面,必须保持药物的纯度,降低药物的杂质,这样才能保证药物的有效性和安全性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副作用显著增加。因此,药物的杂质检查是控制药物纯度,提高药品质量的一个非常重要的环节。本发明的目的是提供一种二戊糖5-氮杂胞苷化合物及制备方法，有利于加强5-氮杂胞嘧啶核苷化合物中相关物质谱的认识和控制；有利于成品质量控制，为临床用药的安全性提供保障。本发明化合物制备工艺简单，利于操作，收率和纯度较高，并且绿色环保。
附图说明
图1：式I相关结构化合物二戊糖阿扎胞苷1H-NMR谱图。
图2：式I相关结构化合物二戊糖阿扎胞苷1H-NMR+D2O谱图。
图3：式I相关结构化合物二戊糖阿扎胞苷13C-NMR谱图。
图4：式I相关结构化合物二戊糖阿扎胞苷MS检测谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
实施例1
制备硅烷基5-氮杂胞嘧啶：
Figure BDA0001942349480000061
将5-氮杂胞嘧啶(10.0g)、六甲基二硅氨烷(200mL)和硫酸铵(0.2g)混合，加热回流，反应搅拌18小时。反应完毕，减压浓缩，加热正庚烷(200mL)打浆，过滤。滤饼在50℃下干燥12小时，得到19.5g白色硅烷基5-氮杂胞嘧啶，质量收率为195％(以5-氮杂胞嘧啶计)。
实施例2
制备三乙酰基阿扎胞苷：
Figure BDA0001942349480000071
将四乙酰基核糖(38.3g)和硅烷基5-氮杂胞嘧啶(19.5g)加入到二氯甲烷(200mL)中，在20～30℃下，将三氟甲磺酸三甲基硅酯(25.5g)滴加到反应液中。滴加完毕，搅拌反应5小时。反应结束后，分别用碳酸氢钠溶液(100mL)、纯化水(100mL)和氯化钠溶液(100mL)洗涤。加入无水硫酸镁干燥5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得油状物三乙酰阿扎胞苷24.2g，质量收率为124％(以硅烷基5-氮杂胞嘧啶计)。
实施例3
制备二乙酰基阿扎胞苷：
Figure BDA0001942349480000072
将三乙酰基阿扎胞苷(24.2g)加入到无水甲醇(250mL)中，在0～10℃，将30％甲醇钠的甲醇溶液(6mL)滴加到反应液中。滴加完毕，控制反应内温0～10℃搅拌反应12小时。滴加乙酸，调pH值6-7，浓缩，柱层析纯化，得二乙酰基阿扎胞苷14.5g，质量收率为60％(以三乙酰基阿扎胞苷计)。
实施例4
制备五乙酰基二戊糖阿扎胞苷：
将四乙酰基核糖(4.5g)和二乙酰基阿扎胞苷(2.3g)加入到二氯甲烷(25mL)，在20～30℃下，将三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.1g)滴加到反应液中。滴加完毕，搅拌反应5小时。分别用碳酸氢钠溶液(10mL)、纯化水(10mL)和氯化钠溶液(10mL)洗涤。加入无水硫酸镁干燥5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，柱层析纯化，得五乙酰基二戊糖阿扎胞苷2.5g，质量收率为109％(以二乙酰基阿扎胞苷计)。
实施例5
制备二戊糖阿扎胞苷：
Figure BDA0001942349480000082
将五乙酰基二戊糖阿扎胞苷(1.2g)加入到无水甲醇(10mL)中，在20～30℃，将甲醇钠的甲醇溶液(0.5mL)滴加到反应液中。滴加完毕，控制反应内温20～30℃搅拌反应8小时。过滤，滤饼用二甲亚砜和甲醇重结晶，得二戊糖阿扎胞苷0.6g，质量收率为50％(以五乙酰基二戊糖阿扎胞苷计)，纯度为98.6％。

Claims (10)

1.一种式I化合物，其特征是，结构式如下：
Figure FDA0001942349470000011
其中R1为氢、羟基、卤素；R2为氢、卤素。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，式I化合物由式III化合物与式V化合物反应合成式II化合物，再脱羟基保护基得到：
Figure FDA0001942349470000012
其中R1ˊ为氢、卤素或OR3；R3为羟基保护基；R4和R5各独立地为氢或Si(R6)3，其中R6为任选取代的C1-C20烷基或芳基；
Figure FDA0001942349470000013
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其特征在于，式III化合物由式V化合物与式VI化合物反应合成式IV化合物，再脱羟基保护基得到：
Figure FDA0001942349470000021
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其特征在于，式VI化合物由5-氮杂胞嘧啶与硅烷化剂反应得到。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中所述式V化合物的经保护D-呋喃核糖选自由以下组成的群组：
Figure FDA0001942349470000022
且所述式I化合物的5-氮杂胞嘧啶核苷是阿扎胞苷：
Figure FDA0001942349470000023
6.根据权利要求2所述的式I化合物，其中所述式V化合物的经保护D-呋喃核糖选自由以下组成的群组：
Figure FDA0001942349470000024
且所述式I化合物的5-氮杂胞嘧啶核苷是地西他滨。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中所述式II化合物是由式III化合物与式V化合物在路易斯酸或非路易斯酸作用下，发生缩合反应并加碱水淬灭，用有机溶剂萃取得到。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，其中所述路易斯酸或非路易斯酸可以为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
9.根据权利要求2所述的式I化合物，其中所述式I化合物是由式II化合物在至少含有一种质子性溶剂中，在碱作用下，脱去保护基，重结晶得到。
10.根据权利要求9所述的式I化合物，其中所述重结晶溶剂可以为二甲亚砜或甲醇中的一种或两种。
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