JP2007513135A - ２−置換アデノシンの改良合成 - Google Patents

Abstract

式Ｉの２−置換アデノシンの合成方法であって、該方法は式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物：
【化１】

［式中：Ｒは、Ｃ_１−６アルコキシ（直鎖または分枝）、フェノキシ基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）、ベンジルオキシ基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）、またはベンゾイル基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）であり；
Ｒ’は、Ｈまたは保護基である］に変換することを含む。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、スポンゴシン（２−メトキシアデノシン）のような２−置換アデノシンの合成、かかる化合物の合成において使用するための中間体の合成に関する。

天然物のスポンゴシンは、１９４５年、フロリダ沿岸部から集められた海綿動物であるクリプトテシア・クリプタ（Cryptotethia crypta）から最初に単離された（Bergmann and Feeney, J.Org. Chem. 1951, 16, 981；Ibid 1956, 21, 226）。スポンゴシンは、それが天然で見出された最初のメトキシプリンであっただばかりでなく、動物組織から単離された最初のＯ−メチル化合物の１つであったという点で珍しいヌクレオシドと考えられた。

スポンゴシンのいくつかの合成が報告されている。公開されたこれらの最初のものの１つがBergmannおよびStempien（J. Org. Chem. 1957, 22, 1575）によるものであり、ここでスポンゴシンはクロロメルクル２−メトキシアデノシンの２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシルクロライドへの結合を介して形成された。この単純な結合反応により粗収率３１％のスポンゴシンが提供され、次にこれが温水から再結晶され、融点１９１〜１９１．５℃、旋光度−４３．５°（ＮａＯＨ）を示すスポンゴシンが提供された。

この主題の変法がOjha等（Nucleosides and Nucleotides, 1995, 14, 1889）により用いられた。彼らは最初に２−エチルチオアデニンを適当に保護されたリボースと結合させた。続く保護基および酸化の調節により、基質をナトリウムメトキシドと反応させ、最終工程で収率８７％のスポンゴシンを得た。カラムクロマトグラフィー後の標題スポンゴシンの純度は、元素分析および融点（１８９〜１９０℃）の両方で改良された。

スポンゴシンの最も一般的な製造方法の１つは、２−置換塩素原子のメトキシドによる置換を介したものである。

この方法論は多くのグループにより上手く応用され、収率および純度の変化したスポンゴシンが提供されてきた：Schaeffer et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3738（収率３５％、融点１９０〜１９２℃）；Bartlett et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 947（収率および純度は示されていない）；Sato et al., Synth. Proceed. Nucleic Acid Chem. 1968, 1, 264。しかしながら、この方法は、出発物質である２−クロロアデノシンを合成するのが難しく、結果として製造するのが高くつくという欠点に悩まされていた。

スポンゴシンは、イソグアノシンのヨウ化メチルによるメチル化反応における副産物としてCook等（J. Org. Chem. 1980, 45, 4020）により報告された。所望の１−メチルイソグアノシンおよびスポンゴシンの両方が不十分な粗収率（それぞれ、１９％および３０％）で得られた。粗スポンゴシン断片は、まずシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出：クロロホルム／メタノール）により精製され、次に水から再結晶され、融点１８９〜１９２℃の試料（収率７％、純品）がもたらされた。

Deghati等（Tetrahedron Letters 41 (2000) 1291-1295）およびWanner等（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2141-2144）により、２−ニトロアデノシンペンタアセテートのメタノール中のシアン化カリウムでの処理による２−ニトロアデノシンの合成における有意な副産物としてのスポンゴシンの形成が記載されている。２−ニトロアデノシンは収率たった１０％、そしてスポンゴシンは収率４７％で得られた（Deghati et al.）。２−ニトロアデノシンペンタアセテートは、アデノシンペンタアセテートの硝酸テトラブチルアンモニウム／トリフルオロ酢酸無水物（ＴＢＡＮ／ＴＦＡＡ）でのニトロ化により生成された：

この方法の欠点は、スポンゴシンが高収率および高純度で生成されないことである。さらなる欠点は、毒性試薬であるシアン化カリウムの使用を含むことである。

それゆえ、スポンゴシンおよび他の２−置換アデノシン、およびこれらの化合物の合成に使用するための中間体を合成するための別法を提供することが望まれる。２−置換アデノシンおよび得られた中間体の収率および純度を改良することがまた望まれる。

本発明の第１の態様により、式Ｉの化合物の合成方法が提供され、該方法は式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物：

［式中：
Ｒは、Ｃ_１−６アルコキシ（直鎖または分枝）、フェノキシ基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）、ベンジルオキシ基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）、またはベンゾイル基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）であり；
Ｒ’は、Ｈまたは保護基である］
に変換することを含む。

好ましくは、Ｒは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはベンゾイルである。より好ましくは、Ｒはメトキシである。

式ＩＩのＲ基は互いに同じであることが好ましいが、状況次第では好ましくはＲ基はそれぞれ異なっていてもよい。

Ｒ’は互いに同じであることが好ましい。しかしながら、状況次第では好ましくは２個または３個の異なるＲ’基（例えば、１個のアセチル基および２個のベンゾイル基、あるいは２個のアセチル基および１個のベンゾイル基）が用いられてもよい。

好ましくは、生成された式Ｉの化合物は単離される。

本発明のある好ましい実施態様において、Ｒ’はＨであり、式ＩＩの化合物はアミノ化され、式Ｉの化合物が形成される。これは、例えば、式ＩＩの化合物をアンモニア溶液中で加熱（例えば、８０℃まで）し、次に該溶液を冷却して、式Ｉの化合物を沈殿させることにより、達成されてもよい。好ましくは、アンモニアの水性溶液が用いられるが、メタノールまたはエタノール中のアンモニアが代わりに用いられてもよい。次に、好ましくは、沈殿物が、例えば濾過および洗浄により単離される。

好ましくは、式ＩＩの化合物は２，６−ジメトキシアデノシンであり、式Ｉの化合物はスポンゴシンである。２，６−ジメトキシアデノシンのスポンゴシンへの変換方法、および生成されたスポンゴシンの単離方法は、以下の実施例の工程５に記載されている。

本発明の他の好ましい実施態様において、Ｒ’は保護基である。式ＩＩの化合物のプリン成分の６位のＲ基をアミノ基で置換するのと同じ条件下で保護基が除去されるなら好都合である。これにより、式ＩＩの化合物が単一の反応工程で式Ｉの化合物に変換されることが可能になる。Ｒ’は、アンモニアでの処理により除去され得る保護基であることが好ましい。適当な保護基はアセチルおよびベンゾイルである。

好ましくは、本発明の第１の態様の方法は、式ＩＩＩ

（式中、Ｒ’’は保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
の化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）を式ＩＩの化合物に変換することをさらに含む。

Ｒ’’保護基は互いに同じであることが好ましい。しかしながら、状況次第では好ましくは２個または３個の異なるＲ’’保護基（例えば、１個のアセチル基および２個のベンゾイル基、あるいは２個のアセチル基および１個のベンゾイル基）が用いられてもよい。

本発明のさらなる態様により、式Ｉの化合物の合成方法が提供され、該方法は、式ＩＩＩの化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）を式ＩＩの化合物に変換する工程を含む。

本発明のさらなる態様により、式ＩＩの化合物の合成方法がまた提供され、該方法は、式ＩＩＩの化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）を式ＩＩの化合物に変換することを含む。

好ましくは、生成された式ＩＩの化合物は単離される。

式ＩＩの化合物のＲ’基が保護基である場合、それらは通常互いに同じであり、かつ式ＩＩＩの化合物のＲ’’保護基と同じであることが意図されるだろう。しかしながら、状況次第では、Ｒ’’保護基がＲ’保護基と異なっていることが望まれてもよい。

好ましくは、式ＩＩＩの化合物（例えば、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）は、２位および６位でアルコキシル化またはベンゾイル化され、式ＩＩの化合物が形成される。

好ましくは、式Ｉの化合物はスポンゴシンであり、式ＩＩの化合物は２，６−ジメトキシアデノシンである。

式ＩＩの化合物が２，６−ジメトキシアデノシンであり、式ＩＩＩの化合物がトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンである本発明の実施態様について、好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンは２位および６位でメトキシル化され、２，６−ジメトキシアデノシンが形成される。これは、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルム中のトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン溶液と接触させることにより、達成されてもよい。

ナトリウムメトキシド／メタノールのメトキシル化試薬としての使用の利点は、Deghati等およびWanner等により用いられたシアン化カリウム／メタノールよりずっと毒性が低いことである。ナトリウムメトキシド／メタノールはまた、シアン化カリウム／メタノールより高収率のメトキシル化生成物を生じるようである。

好ましくは、次に２，６−ジメトキシアデノシンは、例えば、メタノールおよびＤＣＭを除去し、２，６−ジメトキシアデノシンを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することにより、接触溶液から単離される。

好ましい、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンの２，６−ジメトキシアデノシンへの変換方法、および生成された２，６−ジメトキシアデノシンの単離方法は以下の実施例の工程４に記載されている。

好ましくは、本発明の第１またはさらなる態様の方法は、
式ＩＶ

（式中、Ｒ’’は保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
の化合物（好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）を式ＩＩＩの化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）に変換することをさらに含む。Ｒ’’保護基は、好ましくは式ＩＩＩのＲ’’保護基と同じである。

本発明のさらなる態様により、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の合成方法が提供され、該方法は、式ＩＶの化合物（好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）を式ＩＩＩの化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）に変換する工程を含む。

好ましくは、生成された式ＩＩＩの化合物（例えば、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン）は単離される。

好ましくは、式Ｉの化合物はスポンゴシンであり、式ＩＩの化合物は２，６−ジメトキシアデノシンである。

好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシンは２位でニトロ化され、トリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシンが形成される。適当なニトロ化試薬は、硝酸テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＮ）、硝酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＮ）および硝酸ナトリウムを含む。例えば、トリアセトキシ６−クロロアデノシン溶液は、ＴＢＡＮおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）溶液、またはＴＭＡＮおよびＴＦＡＡ溶液と接触されてもよい。好ましくは、ＤＣＭまたはクロロホルムのような塩素化溶媒が用いられる。

ＤＣＭ中のＴＢＡＮ／ＴＦＡＡを用いたトリアセトキシ６−クロロアデノシンのトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンへのニトロ化はDeghati等の１２９２頁、４〜６行目に記載されている（しかしながら、スポンゴシンの合成には関連して記載されてはいない）。ＴＢＡＮ／ＴＦＡＡはまたDeghati等により用いられ、この文献において開示されたスポンゴシンの合成方法においてアデノシンペンタアセテートがニトロ化される。

しかしながら、本発明者等は、スポンゴシンがDeghati等の方法により高収率および高純度で生成されない主な理由の１つは、ＴＢＡＮおよび他のテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）塩が２−ニトロアデノシンペンタアセテート中間体に混入し、続く合成工程を妨害することであると考えた。

本発明によると、混入しているＴＢＡ塩の量が低減されると、スポンゴシン生成物の収率および純度は有意に改良され得る。しかしながら、これらの混入物の除去には問題がある。なぜなら、それらが両親媒性であり、それゆえ水性後処理により完全に除去されないからである。

本発明者等は、意外なことに、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシン、および続いて生成される２，６−ジメトキシアデノシンおよびスポンゴシンの純度および収率は、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンのイソプロパノールまたは好ましくはエタノールからの粉砕、および水とエタノールの混合物での洗浄により、ＴＢＡＮ不純物を除去することにより有意に改良されることを見出した。

本発明者等は、同様の方法を用いて、硝酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＮ）をＴＢＡＮの代わりにニトロ化試薬として用いた場合のテトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）不純物を除去できると考えた。ＴＭＡＮのニトロ化剤としての使用は、ＴＭＡＮがＴＢＡＮより水で洗浄されやすいので、ＴＢＡＮの使用より好ましい。

ＴＢＡまたはＴＭＡ不純物は、２−ニトロアデノシンペンタアセテート（Deghati等により用いられた）からよりトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンから除去するのが容易である。なぜなら、この後者の化合物は水中で分解するからである。従って、スポンゴシンは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン中間体を用いることにより高収率および高純度で容易に合成され得る。

好ましい、トリアセトキシ６−クロロアデノシンのトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンへの変換方法、および生成されたトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンの単離方法は、以下の実施例の工程３に記載されている。

本発明者等は、上記方法を用いて、他の反応方法においてＴＢＡＮまたはＴＭＡＮを用いた置換アデノシンのニトロ化により合成された化合物に混入しているＴＢＡまたはＴＭＡ不純物が除去され得ると考えた。それにより、該化合物は高純度で生成され、続く合成工程により生成される生成物の純度および収率が増大され得る。

従って、本発明のさらなる態様により、置換アデノシンのＴＢＡＮまたはＴＭＡＮでのニトロ化により形成された生成物に混入しているＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量の低減方法が提供され、該方法は、生成物をイソプロパノールまたはエタノールから粉砕し、該生成物を水とエタノールの混合物で洗浄することを含む。

本発明により、ニトロ化された置換アデノシンの生成方法がまた提供され、該方法は、置換アデノシンをＴＢＡＮまたはＴＭＡＮを用いてニトロ化し、ニトロ化された置換アデノシンに混入しているＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量を低減することを含む。

好ましくは、置換されたアデノシンは式ＶＩ：

（式中、
Ｘはハロであり、好ましくはＣｌまたは−ＯＭｅであり；そして
Ｒ’’はＨであるか、あるいは保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
の化合物である。

好ましくは、ＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量は、ニトロ化された置換アデノシンをイソプロパノールまたはエタノールから粉砕し、粉砕した生成物を水とエタノールの混合物で洗浄することにより低減される。

一般に、最低３回の水／エタノールでの洗浄が、大部分のＴＢＡまたはＴＭＡ不純物を除去するのに必要とされることが見出された。しかしながら、一般に５回の洗浄が行われ、できるだけ多くのＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の除去を確実にする。

粉砕の代わりに、カラムクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーを用いて、存在するＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量を低減することが可能である。

本発明はまた、かかる方法により生成されたニトロ化された置換アデノシンを提供する。

好ましくは、本発明の第１またはさらなる態様の方法は、
式Ｖ

（式中、Ｒ’’は保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
の化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）を式ＩＶの化合物（好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）に変換することをさらに含む。Ｒ’’保護基は、好ましくは式ＩＶ（および／または式ＩＩＩ）のＲ’’保護基と同じである。

本発明のさらなる態様により、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物の合成方法が提供され、該方法は、式Ｖの化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）を式ＩＶの化合物（好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）に変換する工程を含む。

好ましくは、生成された式ＩＶの化合物（例えば、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）は単離される。

好ましくは、式Ｉの化合物はスポンゴシンであり、式ＩＩの化合物は２，６−ジメトキシアデノシンである。

好ましくは、トリアセトキシイノシンは塩素化されて、トリアセトキシ６−クロロアデノシンが形成される。これは、例えば、ＤＭＦおよび塩化チオニルをクロロホルム中のトリアセトキシイノシン溶液と接触させることにより達成されてもよい。クロロホルムの代わりに、ＤＣＭが溶媒として用いられてもよい。塩化チオニルの代わりに、ＰＯＣｌ_３が塩素化試薬として用いられてもよい。

好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシンは、接触されたＤＭＦ、塩化チオニルおよびトリアセトキシイノシン溶液から、例えば、ＤＭＦ、塩化チオニルおよびクロロホルムを除去し、生じた残渣をＤＣＭと水性重炭酸ナトリウム間に分配させ、分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させることにより単離される。

好ましい、トリアセトキシ６−クロロアデノシンのトリアセトキシイノシンからの形成方法、および生成されたトリアセトキシ６−クロロアデノシンの単離方法は、以下の実施例の工程２に記載されている。

好ましくは、本発明の第１またはさらなる態様の方法は、イノシンを式Ｖの化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）に変換することをさらに含む。

本発明のさらなる態様により、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の合成方法が提供され、該方法は、イノシンを式Ｖの化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）に変換する工程を含む。

好ましくは、生成された式Ｖの化合物（例えば、トリアセトキシイノシン）は単離される。

好ましくは、式Ｉの化合物はスポンゴシンであり、式ＩＩの化合物は２，６−ジメトキシアデノシンである。

好ましくは、イノシンはアセチル化またはベンゾイル化され、式Ｖの化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）が形成される。トリアセトキシイノシンを形成するためのイノシンのアセチル化は、例えば、イノシンとＭｅＣＮ中の触媒ＤＭＡＰの懸濁液をＥｔ_３Ｎおよび無水酢酸と接触させて、溶液を形成し、該溶液をメタノールと接触させることにより達成されてもよい。

好ましい、イノシンのトリアセトキシイノシンへの変換方法、および生成されたトリアセトキシイノシンの単離方法は、以下の実施例の工程１に記載されている。

本発明により、式Ｉの化合物の合成における式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシン）、式ＩＶの化合物（好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）、式Ｖの化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）またはイノシンの使用がまた提供される。

本発明はさらに、式ＩＩの化合物の合成における式ＩＩＩの化合物（好ましくは、トリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシン）、式ＩＶの化合物（好ましくは、トリアセトキシ６−クロロアデノシン）、式Ｖの化合物（好ましくは、トリアセトキシイノシン）またはイノシンの使用を提供する。

好ましくは、式Ｉの化合物はスポンゴシンであり、式ＩＩの化合物は２，６−ジメトキシアデノシンである。

本発明の方法により、２−置換アデノシンおよび２−置換アデノシンの合成において使用するための中間体の高収率および高純度での合成が可能となり、かつ該方法はシアン化カリウムのような毒性試薬の使用を必要としない。

本発明の実施例はここで例示の目的で記載され、イノシンからのスポンゴシンの合成を示す付随のスキーム１は参考にされるのみである。

実施例

工程１
イノシン（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の触媒ＤＭＡＰの懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２．５ｍＬ）を添加し、生じた溶液を１時間、周囲温度にて攪拌し、次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。５分間攪拌した後、溶液を真空下で濃縮し、イソプロピルアルコールで洗浄してトリアセトキシイノシンを白色固形物（１２．１ｇ、８２％）として得た。

工程２
ＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）中のトリアセトキシイノシン（３．００ｇ、７．６３ｍｏｌ）溶液にＤＭＦ（１．８０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．６８ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を一晩還流した後、溶媒を減圧除去した。次に残渣をＤＣＭと水性ＮａＨＣＯ_３間に分配させ、分離した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、トリアセトキシ６−クロロアデノシンを淡黄色油状物（３．０３ｇ、９６％）として得た。

工程３
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴＢＡＮ（４．４３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡＡ（２．０５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を５分間攪拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリアセトキシ６−クロロアデノシン（４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた茶色溶液を２．５時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭに抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＥｔＯＨからの粉砕を介して精製し、１：１ ＥｔＯＨ／水での洗浄により、トリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシンを黄白色黄色固形物（２．５７ｇ、５８％）として得た。

工程４
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（５９０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシン（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、生じた赤色溶液を一晩攪拌した。次に溶媒を減圧除去し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（勾配 ３０〜７０％ ＭｅＯＨ／水）により精製し、２，６−ジメトキシアデノシンを白色固形物（４４７ｍｇ、６６％）として得た。

工程５
水性ＮＨ_３中の２，６−ジメトキシアデノシン（６９７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）溶液を、密閉した試験管中で８０℃にて２６時間加熱した。次に溶液を冷却し、生じた白色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、２−メトキシアデノシン（４０６ｍｇ、６１％）を得た。

他の好ましい実施態様において、示したアセチル保護基の代わりにベンゾイル保護基を用いてもよい。

Claims (40)

1. 式Ｉの２−置換アデノシンの合成方法であって、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物：
   

   

   ［式中：
   Ｒは、Ｃ_１−６アルコキシ（直鎖または分枝）、フェノキシ基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）、ベンジルオキシ基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）、またはベンゾイル基（置換されていないか、あるいはハロ、アミノ、ＣＦ_３−、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシによりモノ−置換またはジ−置換されている）であり；
   Ｒ’は、Ｈまたは保護基である］
   に変換することを含む、方法。
2. Ｒが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはベンゾイルである、請求項１記載の方法。
3. Ｒ’が、Ｒ基を式ＩＩの化合物のプリン成分の６位でアミノ基で置換する条件下で除去され得る保護基である、請求項１または２記載の方法。
4. 式ＩＩの化合物が単一の反応工程で式Ｉの化合物に変換される、請求項３記載の方法。
5. 保護基がアセチルまたはベンゾイルであり、式ＩＩの化合物がアンモニアでの処理により式Ｉの化合物に変換される、請求項１から４のいずれか記載の方法。
6. Ｒ’がＨであり、式ＩＩの化合物がアミノ化され、式Ｉの化合物が形成される、請求項１または２記載の方法。
7. 式ＩＩの化合物が、該化合物をアンモニア溶液中で加熱し、次に該溶液を冷却して式Ｉの化合物を沈殿させることによりアミノ化される、請求項６記載の方法。
8. 生成された式Ｉの化合物を単離することをさらに含む、請求項１から７いずれか記載の方法。
9. 式ＩＩＩ
   

   

   （式中、Ｒ’’は保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
   の化合物を式ＩＩの化合物に変換することをさらに含む、請求項１から８のいずれか記載の方法。
10. 式ＩＩの化合物の合成方法であって、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換することを含む、方法。
11. 式ＩＩＩの化合物が、アルコキシル化またはベンゾイル化され、式ＩＩの化合物が形成される、請求項９または１０記載の方法。
12. 式ＩＩＩの化合物がトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンである、請求項９から１１のいずれか記載の方法。
13. トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンが、メタノール中のナトリウムメトキシドをメトキシル化試薬として用いてメトキシル化される、請求項１２記載の方法。
14. 生成された式ＩＩの化合物を単離することをさらに含む、請求項９から１３のいずれか記載の方法。
15. 式ＩＶ
    

    

    （式中、Ｒ’’は保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
    の化合物を式ＩＩＩの化合物に変換することをさらに含む、請求項９から１４のいずれか記載の方法。
16. 式ＩＶの化合物がニトロ化され、式ＩＩＩの化合物が形成される、請求項１５記載の方法。
17. 生成された式ＩＩＩの化合物を単離することをさらに含む、請求項１５または１６記載の方法。
18. 式ＩＶの化合物がトリアセトキシ６−クロロアデノシンであり、式ＩＩＩの化合物がトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンである、請求項１５から１７いずれか記載の方法。
19. トリアセトキシ６−クロロアデノシンが、硝酸テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＮ）または硝酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＮ）をニトロ化試薬として用いてトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンにニトロ化される、請求項１８記載の方法。
20. トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンに混入しているテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）またはテトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）不純物の量を低減することをさらに含む、請求項１９記載の方法。
21. ＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量が、トリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンをイソプロパノールまたはエタノールから粉砕し、次に粉砕したトリアセトキシ２−ニトロ−６−クロロアデノシンを水とエタノールの混合物で洗浄することにより低減される、請求項２０記載の方法。
22. 式Ｖ
    

    

    （式中、Ｒ’’は保護基であり、好ましくはアセチルまたはベンゾイルである）
    の化合物を式ＩＶの化合物に変換することをさらに含む、請求項１５から２１のいずれか記載の方法。
23. 式Ｖの化合物を塩素化し、式ＩＶの化合物が形成される、請求項２２記載の方法。
24. 式Ｖの化合物がトリアセトキシイノシンであり、式ＩＶの化合物がトリアセトキシ６−クロロアデノシンである、請求項２２または２３記載の方法。
25. トリアセトキシイノシンが塩化チオニルまたはＰＯＣｌ_３を塩素化試薬として用いて塩素化される、請求項２４記載の方法。
26. 生成された式ＩＶの化合物を単離することをさらに含む、請求項２２から２５のいずれか記載の方法。
27. イノシンを式Ｖの化合物に変換することをさらに含む、請求項２２から２６のいずれか記載の方法。
28. イノシンがアセチル化またはベンゾイル化され、式Ｖの化合物が形成される、請求項２７記載の方法。
29. 式Ｖの化合物がトリアセトキシイノシンである、請求項２７または２８記載の方法。
30. イノシンが無水酢酸をアセチル化試薬として用いてアセチル化される、請求項２９記載の方法。
31. 生成された式Ｖの化合物を単離することをさらに含む、請求項２７から３０のいずれか記載の方法。
32. スキーム１に示される工程を含む、スポンゴシンの合成方法。
33. 実施例の工程１から５をふまえて実質的に記載されている、スポンゴシンの合成方法。
34. 請求項１から９または１１から３３のいずれか記載の方法により合成される、式Ｉの２−置換アデノシン。
35. 実施例の工程１から４をふまえて実質的に記載されている、２，６−ジメトキシアデノシンの合成方法。
36. 請求項１０から３１または３５のいずれか記載の方法により合成される、式Ｉの化合物。
37. 式Ｉの化合物の合成における式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、トリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシン、トリアセトキシ６−クロロアデノシン、トリアセトキシイノシンまたはイノシンの使用。
38. 式ＩＩの化合物の合成における式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、トリアセトキシ２−ニトロ，６−クロロアデノシン、トリアセトキシ６−クロロアデノシン、トリアセトキシイノシンまたはイノシンの使用。
39. ニトロ化された置換アデノシンの生成方法であって、置換アデノシンをＴＢＡＮまたはＴＭＡＮを用いてニトロ化し、次にニトロ化された置換アデノシンに混入しているＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量を低減することを含む、方法。
40. ＴＢＡまたはＴＭＡ不純物の量が、ニトロ化された置換アデノシンをイソプロパノールまたはエタノールから粉砕し、次に粉砕された生成物を水とエタノールの混合物で洗浄することにより低減される、請求項３９記載の方法。