CN102464689A - 一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法 - Google Patents
一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102464689A CN102464689A CN2010105468471A CN201010546847A CN102464689A CN 102464689 A CN102464689 A CN 102464689A CN 2010105468471 A CN2010105468471 A CN 2010105468471A CN 201010546847 A CN201010546847 A CN 201010546847A CN 102464689 A CN102464689 A CN 102464689A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- inosine
- halo
- carry out
- phosphorus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法，即式(I)所示化合物的制备方法，该制备方法包括将肌苷与卤代酰化试剂反应制得式(I)所示化合物，
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法，具体涉及一种式(I)所示化合物的制备方法。
背景技术
腺苷(Adenosine)又名腺嘌呤核苷，化学名称为6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤，是一种遍布人体细胞的内源性核苷。它可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，增加血流量，对心血管系统和机体的许多其它系统及组织均有生理作用。其对心脏具有负性变时、变力、变传导作用，并且能快速、显著、短暂地扩张冠脉。腺苷是经美国FDA批准的用于心脏负荷试验、转复阵发性室上性心动过速(PSVT)的一线药物，同时也是相关指南中负荷药物的首选，也是用于合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中间体。
腺苷的合成方法已有多篇文献报道，其中三乙酰化卤代肌苷是合成腺苷的关键中间体。《化学通报》(1996年，5：31-32)报道了以肌苷为原料，在吡啶的存在下，先用乙酸酐乙酰化，再用三氯氧磷氯代制得三乙酰氯代肌苷。该方法使用大量吡啶和乙酸酐，生产成本高，操作繁琐，不利于环保，工业化价值不大。《精细化工》(2001年，18(6)：317-318)报道了以次黄嘌呤为原料，首先用三氯氧磷氯代，再在双对硝基苯磷酸酯催化下与四乙酰核糖缩合，制得三乙酰基氯代肌苷。该方法使用的催化剂较贵，市售来源少，不宜购买，操作过程繁琐，生产成本较高，不易实现工业化。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种原料廉价易得、操作简便、收率较高、产品纯度较高而且非常适合于工业化生产的三乙酰化卤代肌苷的制备方法。
本发明提供的式(I)所示化合物的制备方法包括将肌苷与卤代酰化试剂反应制得式(I)所示化合物，
其中：X为Cl、Br或I；所述卤代酰化试剂选自乙酰溴、乙酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、三溴氧磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种或几种，优选为乙酰溴，必要时可补加乙酰溴或三溴氧磷等所述溴代酰化试剂。其中，肌苷与卤代酰化试剂的摩尔比可以为1∶3～20。
上述反应可以在0～110℃下进行；优选在10～110℃下进行；更优选先在20～30℃下进行，再在90～100℃下进行。上述反应的时间可以为10～24小时；优选为先在20～30℃下反应5～10小时，再在90～100℃下反应5～8小时。上述反应可以在有机溶剂，例如一种或几种选自甲酸、乙酸、丙酸、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的有机溶剂中进行，优选在体积为6～10倍于肌苷和卤代酰化试剂体积的甲苯和/或乙酸中进行。
优选地，上述制备方法还包括反应完成后采用碱，例如一种或几种选自氢氧化钠、氢氧化钾和氨水的碱中和过量的卤代酰化试剂。中和时的温度为0～30℃。中和之后的反应体系的pH为6～9。更优选地，中和之前对反应体系进行浓缩，优选在30～95℃下进行浓缩，更优选在30-50℃下进行浓缩。
优选地，上述制备方法还包括采用有机溶剂萃取制得的式(I)所示化合物。萃取的溶剂可以选自三氯甲烷、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一种或几种。进一步优选地，采用的有机溶剂的体积3倍于反应产物的体积，萃取进行2～3次。
在本发明的一个实施方案中，以肌苷为原料，用乙酸、甲苯或其他合适的有机溶剂将其溶解，在0～10℃下滴加3～10当量的乙酰卤，室温下反应5～10小时，升温至90～100℃反应5～8小时，再补加1～10当量的乙酰卤，继续反应3～5小时，降温后浓缩反应溶剂，控温为0～30℃用碱中和，再用有机溶剂萃取，除去溶剂即得。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明采用“一步法”合成腺苷中间体-三乙酰基卤代肌苷，克服了现有技术中的合成方法溶剂用量大，催化剂不易得，操作繁琐，生产成本较高等缺点。本发明的制备方法原料廉价易得，操作简便，收率较高，产品纯度较高，非常适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1三乙酰基溴代肌苷的制备
在1L干燥的四口瓶中加入肌苷80g，冰乙酸450ml，控温0-10℃下滴加乙酰溴248.6g，滴毕，20～30℃下反应6小时，缓慢升温至90℃继续反应5小时。反应体系于45～80℃下浓缩，加水80ml，用6mol/L氢氧化钠溶液调pH至7～8，用160ml甲基叔丁基醚萃取三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相在40～45℃的温度下浓缩至干，得到淡黄色无定型固体122.3g，收率89.7％，mp：57～59.5℃，HPLC检测含量＞95.0％。
实施例2三乙酰基溴代肌苷的制备
在1L干燥的四口瓶中加入肌苷80g，甲苯450ml，控温0-10℃下滴加乙酰溴248.6g，滴毕，20～30℃下反应6小时，缓慢升温至90℃继续反应5小时。反应体系缓慢转移至冰水中，用6mol/L氢氧化钠溶液调pH至7～8，分液，水层用160ml二氯甲烷萃取三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相在40～45℃温度下浓缩至干，得到淡黄色无定型固体122.7g，收率90％，mp：57～59℃，HPLC检测含量＞95.0％。
实施例3三乙酰基氯代肌苷的制备
在1L干燥的四口瓶中加入肌苷80g，甲苯450ml，三乙胺110g，控温0-10℃下滴加乙酰氯76.7g，滴毕，20～30℃下反应6小时，加入氯化亚砜50g升温至90℃继续反应5小时。反应完毕将反应体系缓慢转移至冰水中，用6mol/L氢氧化钠溶液调pH至7～8，分液，水层用160ml二氯甲烷萃取三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相在40～45℃的温度下浓缩至干，得到淡黄色无定型固体122.7g，收率90％，mp：43～45℃，HPLC检测含量＞93.0％。
Claims (10)
1.一种式(I)所示化合物的制备方法，该制备方法包括将肌苷与卤代酰化试剂反应制得式(I)所示化合物，
其中：X为Cl、Br或I；所述卤代酰化试剂选自乙酰溴、乙酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、三溴氧磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种或几种，优选为乙酰溴。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述肌苷与卤代酰化试剂的摩尔比为1∶3～20。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在0～110℃下进行；优选在10～110℃下进行；更优选先在20～30℃下进行，再在90～100℃下进行。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，上述反应的时间为10～24小时；优选为先在20～30℃下反应5～10小时，再在90～100℃下反应5～8小时。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂，例如一种或几种选自甲酸、乙酸、丙酸、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的有机溶剂中进行，优选在体积为6～10倍于肌苷和卤代酰化试剂体积的甲苯和/或乙酸中进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括反应完成后采用碱，例如一种或几种选自氢氧化钠、氢氧化钾和氨水的碱中和过量的卤代酰化试剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述中和时的温度为0～30℃；中和之后的反应体系的pH为6～9。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述中和之前对反应体系进行浓缩，优选在30～95℃下进行浓缩，更优选在30～50℃下进行浓缩。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括采用有机溶剂萃取制得的式(I)所示化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105468471A CN102464689A (zh) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105468471A CN102464689A (zh) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102464689A true CN102464689A (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=46068847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105468471A Pending CN102464689A (zh) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102464689A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01224390A (ja) * | 1988-03-01 | 1989-09-07 | Ajinomoto Co Inc | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
| CN1634961A (zh) * | 2004-11-23 | 2005-07-06 | 华东理工大学 | 制备腺苷的改进方法 |
| CN1727356A (zh) * | 2005-07-29 | 2006-02-01 | 济南明鑫制药有限公司 | 化学合成法生产腺苷的工艺 |
| CN1803822A (zh) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | 上海华谊（集团）公司 | 腺苷的制备方法 |
| CN1886415A (zh) * | 2003-12-05 | 2006-12-27 | 比奥维特罗姆股份公司 | 改进的2－取代腺苷的合成 |
| CN1946732A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-04-11 | 剑桥生物工艺有限公司 | 腺苷受体激动剂 |
-
2010
- 2010-11-17 CN CN2010105468471A patent/CN102464689A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01224390A (ja) * | 1988-03-01 | 1989-09-07 | Ajinomoto Co Inc | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
| CN1886415A (zh) * | 2003-12-05 | 2006-12-27 | 比奥维特罗姆股份公司 | 改进的2－取代腺苷的合成 |
| CN1946732A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-04-11 | 剑桥生物工艺有限公司 | 腺苷受体激动剂 |
| CN1634961A (zh) * | 2004-11-23 | 2005-07-06 | 华东理工大学 | 制备腺苷的改进方法 |
| CN1803822A (zh) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | 上海华谊（集团）公司 | 腺苷的制备方法 |
| CN1727356A (zh) * | 2005-07-29 | 2006-02-01 | 济南明鑫制药有限公司 | 化学合成法生产腺苷的工艺 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JIRI BERANEK，等: "Acetylation and cleavage of purine nucleosides. Synthesis of 6-azauridine, 5-fluorouridine, and 5-methyluridine.", 《NUCLEIC ACIDS RESEARCH》 * |
| 周学良，等: "《精细化工产品手册》", 31 January 2003, 化学工业出版社 * |
| 廖本仁，等: "由肌苷制取腺苷", 《化学试剂》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111440176B (zh) | 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法 | |
| Kore et al. | An improved protection-free one-pot chemical synthesis of 2′-deoxynucleoside-5′-triphosphates | |
| Nair et al. | A new synthesis of isoguanosine | |
| CN105461772A (zh) | 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法 | |
| Liu et al. | Silver-mediated radical phosphorylation/cyclization of N-allylbenzamides to access phosphoryl-substituted dihydroisoquinolones | |
| Francom et al. | Nucleic acid related compounds. 116. Nonaqueous diazotization of aminopurine nucleosides. Mechanistic considerations and efficient procedures with tert-butyl nitrite or sodium nitrite | |
| CN103709131A (zh) | 槲皮素衍生物及其合成方法 | |
| CN111440215B (zh) | 一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法 | |
| Kore et al. | An efficient synthesis of pyrimidine specific 2′-deoxynucleoside-5′-tetraphosphates | |
| CN106117148A (zh) | 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺 | |
| Suryawanshi et al. | The isochroman-and 1, 3-dihydroisobenzofuran-annulation on carbohydrate templates via [2+ 2+ 2]-cyclotrimerization and synthesis of some tricyclic nucleosides | |
| CN102464689A (zh) | 一种用于合成腺苷的中间体化合物的制备方法 | |
| CN103910774A (zh) | 一种合成双核苷二磷酸和双核苷三磷酸的方法 | |
| CN105693815A (zh) | 一种哌嗪修饰的乌索酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| Ikehara et al. | Studies of Nucleosides and Nucleotides. XXV. Purine Cyclonucleosides. 2. Synthesis of 5'-Deoxyguanosine via an 5', 8-Cyclonucleoside | |
| CN105418710B (zh) | 一种以肌苷为原料合成2,6-二氯嘌呤核苷的方法 | |
| CN109651268A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法 | |
| CN101993464B (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| CN103073606A (zh) | 5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法 | |
| CN109336937B (zh) | 一种利巴韦林的制备方法 | |
| CN109369772B (zh) | 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 | |
| Li et al. | An improved procedure for the preparation of ribavirin | |
| CN113735841A (zh) | 细胞外调节蛋白激酶探针及其制备方法与应用 | |
| CN106397381A (zh) | 2‑烷氧基色酮肟衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104926890B (zh) | 一种1,2‑o‑二乙酰基‑3,5‑o‑二苯甲酰基核糖的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120523 |