CN1803822A - 腺苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种腺苷的制备方法。本发明以肌苷为原料，以乙腈为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，在催化剂的存在下，进行乙酰化反应，制备得到的三乙酰肌苷与现制的Vilsmeier试剂进行氯代反应制备得到氯代三乙酰肌苷，与氨－甲醇溶液在加压下进行氨解，获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的腺苷，纯度达到99％以上，产率大于62％(按照三乙酰肌苷计算)，熔点234－235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。本发明方法的优点为原料来源广，价格低，操作容易控制，产品纯度好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及腺苷的制备方法，具体涉及腺苷的化学合成方法。
背景技术
腺苷又名腺嘌呤核苷，化学名为：6-氨基-9-β-D-呋喃核糖嘌呤(Adenosine)。腺苷在生理生化过程中起着调控作用，具有广泛的药用价值。研究表明，它具有抗癫痫和强效扩张冠脉的作用，可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、冠脉功能不全、动脉硬化、原发性高血压、脑血管障碍、中风后遗症、以及进行性心肌萎缩症等，同时还是重要的医药中间体，可合成治疗恶性肿瘤药物8-氯腺苷等。其结构式如下：
腺苷的制备方法分为化学合成法和生物合成法，已报道的化学合成方法大都存在着原料价格昂贵，溶剂使用量大，操作繁琐等缺点：化学学报，1993，51，514-520报道的方法以肌苷为原料，在大量吡啶存在下，用过量的醋酸酐进行乙酰化，得到三乙酰肌苷，在吡啶中与4-氯苯磷酰二氯进行氯代反应，生成嘌呤N-6-吡啶中间体，该中间体分别与碱性强弱不同的胺或氨及NaOH的醇溶液反应，制备得到6-NH2，6-OCH3，6-OCH2CH3-9-(β-D-呋喃核糖)嘌呤衍生物，得到的腺苷与标准品混合熔点不下降。此方法中肌苷的乙酰化使用过量的吡啶和酰化试剂醋酸酐，氯代反应原料4-氯苯磷酰二氯，价格昂贵，生产成本高，难以工业化生产。
中国专利申请CN1408720A公开了一种以次黄嘌呤为起始原料，与三氯氧磷反应得到6-氯嘌呤，6-氯嘌呤与四乙酰核糖在催化剂双对硝基苯磷酸酯作用下进行缩合，缩合物在饱和的氨-甲醇溶液作用下氨解得到腺苷的方法。这种制备方法中6-氯嘌呤与四乙酰核糖进行缩合时，四乙酰核糖用量大，催化剂双对硝基苯磷酸酯的价格昂贵，来源困难，操作过程繁琐，没有工业化的价值。
中国专利申请CN1406946A公开的方法是以肌苷为起始原料，采用过量的醋酸酐，在过量吡啶存在下，将肌苷乙酰化，用Vilsmeier试剂进行氯化，得到氯-乙酰化肌苷，脱乙酰基，得到氯化肌苷，通入液态氨，高压下(反应压力74-79kg/cm2)进行氨基化，得到腺苷。此方法中，乙酰化使用过量吡啶，成本高，影响环境，氯化反应的Vilsmeier试剂不稳定，难以储存，氨解压力大，设备要求高，工业化困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种腺苷的制备方法，以克服现有技术中原料价格昂贵，溶剂使用量大，操作繁琐的缺点。
本发明的技术构思：以肌苷为原料，以乙腈为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，在催化剂的存在下，进行乙酰化反应，制备得到的三乙酰肌苷；与现制的Vilsmeier试剂进行氯代反应制备得到氯代三乙酰肌苷，与氨-甲醇溶液在加压下进行氨解，获得本发明的目标产物。
本发明的反应式如下
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将肌苷、三乙胺加入乙腈溶剂中，在催化剂的存在下，20-30℃滴入酰化剂乙酸酐，反应2-4小时，然后从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷；
(2)将N，N-二甲基甲酰胺溶于三氯甲烷中，0-30℃滴入氯化试剂，反应0.5-1小时，所组成的Vilsmeier试剂中分批加入三乙酰肌苷，20-30℃反应1小时，在回流条件下反应3-5小时，然后从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷；
(3)将氯代三乙酰肌苷、氨-甲醇溶液放入压力反应器中，在20-30kg/cm2的压力下，100-110℃反应6-10小时，冷却，卸压，然后从反应液中收集目标产物腺苷。
按照本发明，所说的催化剂为4-二甲氨基吡啶；氯化试剂为氯化亚砜、二氯硫酰、三氯氧磷中的一种；氨-甲醇溶液的含量为30-40wt％，其中优选35wt％的氨-甲醇溶液。
步骤(1)中，配料比为肌苷∶三乙胺∶乙酸酐＝1.0∶3.0-4.0∶3.0-4.0，摩尔比；肌苷∶乙腈＝1.0∶3.0-10.0，重量体积比；从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷包括如下步骤：反应液蒸除乙腈，在异丙醇中析出白色晶体，洗涤，干燥，得到三乙酰肌苷。
步骤(2)中，配料比为N，N-二甲基甲酰胺∶氯化试剂＝1.0∶1.0，摩尔比；三乙酰肌苷∶Vilsmeier试剂＝1.0∶3.0-5.0，摩尔比；从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷包括如下步骤：反应液分出有机层，用三氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除三氯甲烷，得到氯代产物氯代三乙酰肌苷。
步骤(3)中，配料比为氯代三乙酰肌苷∶氨-甲醇溶液＝1.0∶6.0-15.0，重量体积比；从反应液中收集目标产物腺苷包括如下步骤：回收氨-甲醇溶液，活性炭脱色，得到白色晶体产物腺苷。
用本发明制备方法得到的腺苷，纯度达到99％以上，产率大于62％(按照三乙酰肌苷计算)，熔点234-235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。
有益效果
本发明的方法具有原料来源广，价格低，操作容易控制，产品纯度好，适于工业化生产的优点。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(一)三乙酰肌苷的制备：
在装有加热、搅拌器、温度计的反应器中分别加入肌苷60g(0.85mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)3g，乙腈540ml和三乙胺124ml，搅拌下控制温度20±2℃，1小时内滴入乙酸酐80ml，搅拌反应3小时。反应液蒸除乙腈溶剂，蒸余物中加入异丙醇150ml，加热，控制温度80±2℃，反应10min，冷却，过滤，用异丙醇洗涤晶体，用无水硫酸镁干燥，得到白色粉末状晶体三乙酰肌苷81.3g，产率92.2％，纯度99.5％(HPLC)，熔点238.1-239.7℃。
(二)三乙酰肌苷的氯代：
在装有加热、搅拌、回流冷凝管、温度计的反应器中分别加入三氯甲烷100ml，N，N-二甲基甲酰胺13.6ml(0.18mol)，搅拌下维持20-30℃，0.5小时内滴入氯化亚砜15.5ml(0.18mol)，搅拌反应1小时，分批加入三乙酰肌苷20g(0.051mol)，20-30℃条件下反应1小时，加热至回流，反应4小时，TLC检测反应终点。反应液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水相用三氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥。蒸除三氯甲烷，得到淡黄色胶状氯代三乙酰肌苷28g。
(三)氯代三乙酰肌苷的氨解：
氯代三乙酰肌苷28g与35％的氨-甲醇溶液400ml放入压力反应器中，控制反应温度100-110℃，反应压力20-30kg/cm2下氨解8小时，冷却，卸压，转移出氨解液，回收氨-甲醇溶液，得到的黄色固体，用热水100ml溶解，加入1g活性炭脱色，热过滤，滤液常压下蒸出水份，得到白色粉末状腺苷8.6g，产率63.6％(按照三乙酰肌苷计算)，纯度99.1％(HPLC)，熔点234-235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。
实施例2
(一)三乙酰肌苷的制备同实施例1。
(二)三乙酰肌苷的氯代：
在装有加热、搅拌、回流冷凝管、温度计的反应器中分别加入三氯甲烷100ml，N，N-二甲基甲酰胺13.6ml(0.18mol)，搅拌冷却，0℃下滴入三氯氧磷15.5ml(0.18mol)，维持该温度反应0.5小时，分批加入三乙酰肌苷20g(0.051mol)，20-30℃条件下反应1小时，加热至回流，反应4小时，TLC检测反应终点。反应液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水相用三氯甲烷萃取3次，合并有机层，水洗，干燥。蒸除三氯甲烷，得到淡黄色胶状氯代三乙酰肌苷27g。
(三)氯代三乙酰肌苷的氨解：
氯代三乙酰肌苷27g与35％的氨-甲醇溶液300ml放入压力反应器中，控制反应温度100-110℃，反应压力20-30kg/cm2下氨解10小时，冷却，卸压，转移出氨解液，回收氨-甲醇溶液，得到的黄色固体用热水100ml溶解，加入1g活性炭脱色，热过滤，滤液常压下蒸出水份，得到白色粉末状腺苷8.4g，产率62.1％(按照三乙酰肌苷计算)，纯度99.3％(HPLC)，熔点234-235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。
Claims (10)
1、一种腺苷的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将肌苷、三乙胺加入乙腈溶剂中，在催化剂的存在下，20-30℃滴入酰化剂乙酸酐，反应2-4小时，然后从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷；
(2)将N，N-二甲基甲酰胺溶于三氯甲烷中，0-30℃滴入氯化试剂反应0.5-1小时，所组成的Vilsmeier试剂中分批加入三乙酰肌苷，20-30℃反应1小时，在回流条件下反应3-5小时，然后从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷；
(3)将氯代三乙酰肌苷、氨-甲醇溶液放入压力反应器中，在20-30kg/cm2的压力下，100-110℃反应6-10小时，冷却，卸压，然后从反应液中收集目标产物腺苷。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的氯化试剂为氯化亚砜、二氯硫酰、三氯氧磷中的一种。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的氨-甲醇溶液的含量为30-40wt％。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷包括如下步骤：反应液蒸除乙腈，在异丙醇中析出白色晶体，洗涤，干燥，得到三乙酰肌苷。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷包括如下步骤：反应液分出有机层，用三氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除三氯甲烷，得到氯代产物氯代三乙酰肌苷。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集目标产物腺苷包括如下步骤：回收氨-甲醇溶液，活性炭脱色，得到白色晶体产物腺苷。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)的配料比为肌苷∶三乙胺∶乙酸酐＝1.0∶3.0-4.0∶3.0-4.0，摩尔比；肌苷∶乙腈＝1.0∶3.0-10.0，重量体积比。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)的配料比为N，N-二甲基甲酰胺∶氯化试剂＝1.0∶1.0，摩尔比；三乙酰肌苷：Vilsmeier试剂＝1.0∶3.0-5.0，摩尔比。
10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)的配料比为氯代三乙酰肌苷∶氨-甲醇溶液＝1.0∶6.0-15.0，重量体积比。
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