CN112079883A - 一种阿糖腺苷的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿糖腺苷的生产工艺，涉及一种阿糖腺苷合成技术领域，解决目前阿糖腺苷中生产工艺中采用乙酸缓冲剂反应液后处理困难、1,2‑二氯乙烷溶剂回收困难和高锰酸钾的加料缓慢，反应时间过长的技术问题，本发明一种阿糖腺苷的生产工艺，包括8‑溴腺苷的合成、8‑溴‑2’‑O‑对甲苯磺酰腺苷的合成、8‑羟基‑4’‑乙酰氧基‑5’‑乙酰氧甲基‑3’‑对甲苯磺酰氧腺苷的合成和阿糖腺苷的合成，本发明一种阿糖腺苷的生产工艺中废水后处理方便、危废处理方便、工艺成本低廉、反应时间短。
Description
技术领域
本发明涉及阿糖腺苷合成技术领域，更具体的是涉及一种阿糖腺苷的生产工艺。
背景技术
阿糖腺苷，药用商品名：腺嘌呤阿糖苷，CAS号：5536-17-4，是一种有效的抗疱疹及带状疱疹病毒药物，有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用，在性病临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染，本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，也是合成抗脱氧核糖核酸病毒药单磷酸阿糖腺苷以及治疗B-细胞慢性淋巴细胞白血病特效药氟达拉滨的关键中间体。
目前，国、内外制备阿糖腺苷的方法主要有化学合成法和生物发酵法；生物发酵法生产周期长，收率比较低，导致生产成本大幅上升，因此阿糖腺苷的生产主要采用化学合成法。
中国专利CN107892707A公开了一种阿糖腺苷合成方法，加入8-羟基-N,3',5'-O-三乙基-2'-O-对甲苯磺酰基腺苷，并加入其质量倍数1.1～1.4、质量百分浓度为80％的水合肼，升温至78～85℃保温反应45～50h；减压下蒸馏除去水合肼；加入初始原料5～8质量倍数的水、0.03～0.12质量倍数的催化氧化剂高锰酸钾，常温下搅拌反应6～8h，反应液过滤后得到的固体即为阿糖腺苷粗品；对粗品活性炭脱色后再重结晶，得到阿糖腺苷纯品；采取了一锅两步法串联反应，采用水合肼一锅煮完成构型的翻转及脱保护基，代替甲醇氨体系环化及硫化氢体系加氢开环两步反应达到构型翻转的目的，同时避免使用易燃催化剂雷尼镍脱巯基，提高了整体反应的安全性，高锰酸钾脱肼，提高了反应的活性，降低废水中重金属的含量。
但是，上述一种阿糖腺苷的合成方法中，8-溴腺苷的合成需要用醋酸作为缓冲溶剂，反应时间为48h左右，反应结束后反应体系呈酸性，对设备造成腐蚀，废水难以处理；在中试应用中需回收溶剂，其中1,2-二氯乙烷母液在常压蒸馏回收结束后反应釜底会残留大量油状杂质与废盐的混合物，难以交付危废处理，增加清理成本；阿糖腺苷的合成中直接将固体高锰酸钾加入反应釜中，在中试过程，高锰酸钾无法一次性加入，需分批少量滴加，反应过程会产生大量泡沫，少量滴加的过程中有部分固体会悬浮在泡沫中，无法与反应液接触完全，从而延长反应时间，在中试过程中该步骤所需时间约为7-9天，增加了成本。
因此，本发明针对以上问题，提供一种阿糖腺苷的生产工艺。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决现有阿糖腺苷中生产工艺中采用乙酸缓冲剂反应液后处理困难、1,2-二氯乙烷溶剂回收困难和高锰酸钾的加料缓慢，反应时间过长的问题，本发明提供一种阿糖腺苷的生产工艺。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
一种阿糖腺苷的生产工艺，包括以下步骤：
步骤一、8-溴腺苷的合成：在反应釜中依次加入水、腺苷和乙酸钠，升温至70℃～80℃，搅拌25min～30min至溶液澄清后降温至40℃，加入溴素，在温度为40℃的条件下反应8小时，反应结束后，在反应产物中加入0.01mol/L～0.05mol/LNaOH溶液调节pH至中性后冷却至室温，过滤、将滤饼水洗、干燥得到8-溴腺苷；
步骤二、8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷的合成：在反应釜中加入步骤一中得到的8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯，在温度为40℃～42℃的条件下反应18小时，反应结束后趁热过滤回收二丁基氧化锡后将滤液降温至室温，析出产物8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷；
步骤三、8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷的合成：在反应釜中加入步骤二中得到的8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐，升温至温度为80℃～82℃回流7小时～8小时，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余产物冷却至室温后加水，充分搅拌20min～30min后过滤，得到产物8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷；
步骤四、阿糖腺苷的合成：在反应釜中，加入步骤三得到的8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼，升温至温度为80℃保温反应48小时后，得到反应液，然后反应液加入高锰酸钾水溶液中，并在温度为25℃～26℃的条件下搅拌反应24小时，最后过滤得到的固体产物即为阿糖腺苷粗品，其中，反应液和高锰酸钾水溶液的质量比为1：5.0～5.2。
进一步的，步骤一中，水、腺苷、乙酸钠、溴素的质量比为190～200：10：2.4：7.1。
进一步的，步骤二中，8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯的质量比为10：100～110：3.2：1：6.3。
进一步的，步骤二中，滤液用0.01mol/L～0.02mol/L草酸溶液洗涤1次～2次。
进一步的，步骤三中，8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐、水的质量比为10：8.3：21：5～6。
进一步的，步骤四中，8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼的质量比为10：12。
进一步的，步骤四中，高锰酸钾水溶液中高锰酸钾和水的质量比为0.6：50.8～51.0。
进一步的，步骤四中，阿糖腺苷粗品可进一步加入水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却后析出固体，分离出固体产物，烘干得到阿糖腺苷纯品。
本发明的有益效果如下：
本发明一种阿糖腺苷的生产工艺，在8-溴腺苷的合成中使用水代替醋酸，作为缓冲溶剂，并在反应终点用0.01mol/L～0.05mol/LNaOH溶液调节pH至中性，改进后不仅节约了醋酸的原料产成本、使排出的母液呈中性、废水更容易处理，还缩短了反应时间、同时避免了醋酸对工艺设备造成的腐蚀；
本发明一种阿糖腺苷的生产工艺，在8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷的合成中增加0.01mol/L～0.02mol/L草酸溶液洗涤1,2-二氯乙烷母液的步骤，在洗涤的过程中使1,2-二氯乙烷母液中的杂质废渣析出后直接甩滤成为固体交由危废中心处理，方便回收溶剂1,2-二氯乙烷可套用至下批次生产，蒸馏结束后无油状杂质产生，省去了清理设备的操作，减少了危废处理量，节约了成本；
本发明一种阿糖腺苷的生产工艺，在阿糖腺苷的合成中，先将高锰酸钾溶于水中，再将前步反应液缓慢加入反应釜内，并且在反应釜系统中增加自循环管道泵，使反应物料通过管道泵在反应釜内实现自循环，及时排除反应产生的气体，减少釜内泡沫的产生，反应由固液反应变为液液反应，增加了反应接触面积，同时增加自循环过程减少反应过程中泡沫的产生，避免手工添加高锰酸钾，达到了清洁生产的目的，反应时间由原工艺的7-9天缩短为现工艺的3-5天，显著的减少了生产成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，
实施例1
一种阿糖腺苷的生产工艺，包括以下步骤：
步骤一、8-溴腺苷的合成：在反应釜中依次加入水、腺苷和乙酸钠，升温至70℃，搅拌25min至溶液澄清后降温至40℃，加入溴素，在温度为40℃的条件下反应8小时，反应结束后，在反应产物中加入0.01mol/LNaOH溶液调节pH至中性后冷却至室温，过滤、将滤饼水洗、干燥得到8-溴腺苷；其中，水、腺苷、乙酸钠、溴素的质量比为190：10：2.4：7.1；
步骤二、8-溴-2’O-对甲苯磺酰腺苷的合成：在反应釜中加入步骤一中得到的8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯，在温度为40℃的条件下反应18小时，反应结束后趁热过滤回收二丁基氧化锡后将滤液用0.01mol/L草酸溶液洗涤2次，再降温至室温，析出产物8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷；其中，8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯的质量比为10：100：3.2：1：6.3；
步骤三、8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷的合成：在反应釜中加入步骤二中得到的8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐，升温至温度为80℃回流7小时，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余产物冷却至室温后加水，充分搅拌20min后过滤，得到产物8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷；其中，8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐、水的质量比为10：8.3：21：5；
步骤四、阿糖腺苷的合成：在反应釜中，加入步骤三得到的8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼，升温至温度为80℃保温反应48小时后，得到反应液，然后将反应液加入高锰酸钾水溶液中，并在温度为25℃的条件下搅拌反应24小时，最后过滤得到的固体产物即为阿糖腺苷粗品，其中，8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼的质量比为10：12；8-肼基阿糖腺苷粗品和高锰酸钾水溶液的质量比为1：5.0；高锰酸钾水溶液中高锰酸钾和水的质量比为0.6：50.8。
上述中，阿糖腺苷粗品可进一步加入水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却后析出固体，分离出固体产物，烘干得到阿糖腺苷纯品。
实施例2
一种阿糖腺苷的生产工艺，包括以下步骤：
步骤一、8-溴腺苷的合成：在反应釜中依次加入水、腺苷和乙酸钠，升温至80℃，搅拌30min至溶液澄清后降温至40℃，加入溴素，在温度为40℃的条件下反应8小时，反应结束后，在反应产物中加入0.05mol/LNaOH溶液调节pH至中性后冷却至室温，过滤、将滤饼水洗、干燥得到8-溴腺苷；其中，水、腺苷、乙酸钠、溴素的质量比为200：10：2.4：7.1；
步骤二、8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷的合成：在反应釜中加入步骤一中得到的8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯，在温度为42℃的条件下反应18小时，反应结束后趁热过滤回收二丁基氧化锡后将滤液用0.02mol/L草酸溶液洗涤2次，再降温至室温，析出产物8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷；其中，8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯的质量比为10：110：3.2：1：6.3；
步骤三、8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷的合成：在反应釜中加入步骤二中得到的8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐，升温至温度为82℃回流8小时，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余产物冷却至室温后加水，充分搅拌30min后过滤，得到产物8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷；其中，8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐、水的质量比为10：8.3：21：6；
步骤四、阿糖腺苷的合成：在反应釜中，加入步骤三得到的8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼，升温至温度为80℃保温反应48小时后，得到反应液，然后将反应液加入高锰酸钾水溶液中，并在温度为26℃的条件下搅拌反应24小时，最后过滤得到的固体产物即为阿糖腺苷粗品，其中，8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼的质量比为10：12；8-肼基阿糖腺苷粗品和高锰酸钾水溶液的质量比为1：5.2；高锰酸钾水溶液中高锰酸钾和水的质量比为0.6：51.0。
上述中，阿糖腺苷粗品可进一步加入水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却后析出固体，分离出固体产物，烘干得到阿糖腺苷纯品。
实施例3
一种阿糖腺苷的生产工艺，包括以下步骤：
步骤一、8-溴腺苷的合成：在反应釜中依次加入水、腺苷和乙酸钠，升温至75℃，搅拌28min至溶液澄清后降温至40℃，加入溴素，在温度为40℃的条件下反应8小时，反应结束后，在反应产物中加入0.03mol/LNaOH溶液调节pH至中性后冷却至室温，过滤、将滤饼水洗、干燥得到8-溴腺苷；其中，水、腺苷、乙酸钠、溴素的质量比为195：10：2.4：7.1；
步骤二、8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷的合成：在反应釜中加入步骤一中得到的8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯，在温度为41℃的条件下反应18小时，反应结束后趁热过滤回收二丁基氧化锡后将滤液用0.02mol/L草酸溶液洗涤1次，再降温至室温，析出产物8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷；其中，8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯的质量比为10：105：3.2：1：6.3；
步骤三、8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷的合成：在反应釜中加入步骤二中得到的8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐，升温至温度为81℃回流7.5小时，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余产物冷却至室温后加水，充分搅拌25min后过滤，得到产物8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷；其中，8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐、水的质量比为10：8.3：21：5.5；
步骤四、阿糖腺苷的合成：在反应釜中，加入步骤三得到的8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼，升温至温度为80℃保温反应48小时后，得到反应液，然后将反应液加入高锰酸钾水溶液中，并在温度为25.5℃的条件下搅拌反应24小时，最后过滤得到的固体产物即为阿糖腺苷粗品，其中，8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼的质量比为10：12；8-肼基阿糖腺苷粗品和高锰酸钾水溶液的质量比为1：5.1；高锰酸钾水溶液中高锰酸钾和水的质量比为0.6：50.9。
上述中，阿糖腺苷粗品可进一步加入水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却后析出固体，分离出固体产物，烘干得到阿糖腺苷纯品。
Claims (8)
1.一种阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、8-溴腺苷的合成：在反应釜中依次加入水、腺苷和乙酸钠，升温至70℃～80℃，搅拌25min～30min至溶液澄清后降温至40℃，加入溴素，在温度为40℃的条件下反应8小时，反应结束后，在反应产物中加入0.01mol/L～0.05mol/LNaOH溶液调节pH至中性后冷却至室温，过滤、将滤饼水洗、干燥得到8-溴腺苷；
步骤二、8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷的合成：在反应釜中加入步骤一中得到的8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯，在温度为40℃～42℃的条件下反应18小时，反应结束后趁热过滤回收二丁基氧化锡后将滤液降温至室温，析出产物8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷；
步骤三、8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷的合成：在反应釜中加入步骤二中得到的8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐，升温至温度为80℃～82℃回流7小时～8小时，然后减压蒸馏除去未参与反应的乙酸酐，剩余产物冷却至室温后加水，充分搅拌20min～30min后过滤，得到产物8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷；
步骤四、阿糖腺苷的合成：在反应釜中，加入步骤三得到的8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼，升温至温度为80℃保温反应48小时后，得到反应液，然后将反应液加入高锰酸钾水溶液中，并在温度为25℃～26℃的条件下搅拌反应24小时，最后过滤得到的固体产物即为阿糖腺苷粗品，其中，8-肼基阿糖腺苷粗品和高锰酸钾水溶液的质量比为1：5.0～5.2。
2.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤一中，所述水、腺苷、乙酸钠、溴素的质量比为190～200：10：2.4：7.1。
3.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤二中，所述8-溴腺苷、1,2-二氯乙烷、三乙胺、二丁基氧化锡、对甲苯磺酰氯的质量比为10：100～110：3.2：1：6.3。
4.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤二中，所述滤液用0.01mol/L～0.02mol/L草酸溶液洗涤1次～2次。
5.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤三中，所述8-溴-2’-O-对甲苯磺酰腺苷、乙酸、乙酸酐、水的质量比为10：8.3：21：5～6。
6.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤四中，所述8-羟基-4’-乙酰氧基-5’-乙酰氧甲基-3’-对甲苯磺酰氧腺苷、质量分数为80％的水合肼的质量比为10：12。
7.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤四中，所述高锰酸钾水溶液中高锰酸钾和水的质量比为0.6：50.8～51.0。
8.根据权利要求1所述的阿糖腺苷的生产工艺，其特征在于，步骤四中，所述阿糖腺苷粗品可进一步加入水和活性炭，加热煮沸脱色后，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却后析出固体，分离出固体产物，烘干得到阿糖腺苷纯品。
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