CN109503585B - 一种己酮可可碱回收品的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能降低己酮可可碱回收品中杂质含量，使回收品经精制后最大单杂降低到0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的标准，提高整体收率，降低反应成本。该精制方法含有如下步骤：(1)加热条件下将己酮可可碱回收品加入水，溶解，加碱性液体调pH值10‑14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液；其中，己酮可可碱回收品中单杂<5％，总杂<10％；(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A充分混合后静置分层，蒸去有机相后得到粘稠液体；(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温后过滤活性炭，滤液降至20℃以下后滤料并烘干，得到己酮可可碱。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种己酮可可碱回收品的精制方法。
背景技术
己酮可可碱(Pentoxifylline)为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，改善脑和四肢的血液循环。此外还能改善缺氧组织的氧化能力。主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗，还可用于治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎、下肢静脉溃疡等疾病，临床用药广泛。
己酮可可碱是由可可碱和卤代己酮缩合得到粗品，再经无水乙醇加炭处理后得成品。由于己酮可可碱在无水乙醇中微溶，大量的己酮可可碱析出后，尚有部分己酮可可碱溶于无水乙醇中(称为母液)，将处理后的母液蒸去乙醇后浓缩得到己酮可可碱回收品。母液中己酮可可碱含量约0.2-0.5％。为了提高收率，减少浪费，可将己酮可可碱回收品经过精制得到合格成品。
发明人现在使用的现有技术为将己酮可可碱回收品加乙醇溶解，加碳保温后热滤再结晶的方法进行精制，但由于己酮可可碱回收品杂质含量高，经过一次精制后质量无法合格，国家药典规定成品己酮可可碱质量标准为单杂小于0.1％，总杂小于0.5％。发明人通过实验证明，同一己酮可可碱回收品(最大单杂4.96％，总杂9.61％，HPLC测定结果见附图1)，用上述方法精制4次后最大单杂降为0.55％，总杂1.69％(HPLC测定结果见附图2)，无法达到药典质量要求。说明此方法对于己酮可可碱回收品的精制并不适用。而采用本发明的方法进行精制，单杂由4.96％降为0.1％以下，总杂由9.61％降为0.5％以下。
由于未检索到关于己酮可可碱及其回收品精制方法的相关文献，基于己酮可可碱与可可碱均属于黄嘌呤类物质，性质相似，可参考可可碱精制方法进行操作。
CN101896484B提供了一种精制可可碱的新方法，其特征在于可可碱粗品溶液通过加入碱如氢氧化钠溶液溶解，脱色，过滤；还原剂视情况加入滤液中，再于60-80℃酸化至pH值为5-6，过滤并干燥得可可碱成品，符合药典标准要求。
CN108164530A公开了一种可可碱的环保精制方法，包括如下步骤：(1)粗品溶解制钠盐，(2)脱色，(3)酸化析晶。通过氢氧化钠溶液的加入使可可碱粗品中的可可碱转化为钠盐，并滤除不溶性杂质；再通过脱色剂的使用来保证脱色效果，除去色素杂质；然后通过酸化时pH值的控制来减少结晶母液中可可碱的残留率，并提高析出晶体中可可碱的纯度，所得成品可可碱符合药典标准要求。
由上述专利可见，黄嘌呤类产品的精制主要采用碱性环境下溶解加碳及还原剂脱色，再酸化结晶得成品，发明人应用上述两个方法进行己酮可可碱回收品的精制，单杂无法达到0.1％以下。
采用上述精制方法对其中的杂质去除效果不佳，数次精制后仍无法达到药典中的成品标准。
发明内容
本发明针对现有工艺的不足，开发了一种己酮可可碱回收品的精制方法，能够降低己酮可可碱回收品中的杂质含量，使回收品经精制后单杂降低到0.1％以下，总杂0.5％以下，满足成品己酮可可碱的质量标准，提高工艺整体收率，降低反应成本。
本发明提供一种己酮可可碱回收品的精制方法，含有如下步骤：
(1)将己酮可可碱回收品加水在加热条件下溶解，加碱性液体调pH值10-14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液；
其中，己酮可可碱回收品中最大单杂<5％，总杂<10％；
其中，加热条件是60℃-80℃；
其中，碱性溶液为30％液碱、30％氢氧化钾溶液、50％碳酸钠溶液或50％碳酸氢钠溶液
其中，加入还原剂于80℃保温1小时，过滤后降温至20℃以下；
其中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
其中，还原剂与己酮可可碱回收品的重量比为0.01-0.05：1；
(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A充分混合后静置分层，蒸去有机相A后得到粘稠液体；
其中，有机溶剂A为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、苯或甲苯；
(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温1小时后过滤活性炭，滤液降至20℃以下后滤料并烘干，得到己酮可可碱。
其中，有机溶剂B为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、苯或甲苯；
其中，加入活性炭回流温度下保温1h。
本发明在碱性条件下加入还原剂将回收品中的部分杂质进行还原后除去，再利用己酮可可碱和杂质在有机溶剂中不同的溶解性及活性炭的吸附作用对杂质进行分离。最终得到纯度高的己酮可可碱。收率80-85％，总杂由10％降为0.5％以下，效果良好。
附图说明
图1己酮可可碱回收品HPLC图
图2采用现有技术精制4次后己酮可可碱HPLC图
图3实施例5得到的己酮可可碱HPLC图
具体实施方式
以下是对本发明部分实施方式的具体描述，不应构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
己酮可可碱回收品(最大单杂4.02％，总杂8.25％)20g加水溶解，加30％液碱调pH值12，加入还原剂三乙酰氧基硼氢化钠1.0g，80℃保温1h，过滤后降温到20℃以下，得碱性溶液。将此碱性溶液与三氯甲烷混合，静置分层，蒸去有机相后得粘稠液体。再将此粘稠液体加甲醇溶解后，加炭于回流温度保温1h，热滤除炭，降至室温有大量己酮可可碱析出，冷滤烘干后即得成品。收率81.2％，最大单杂0.06％，总杂0.40％。
实施例2
己酮可可碱回收品(最大单杂3.81％，总杂7.63％)20g加水溶解，加30％氢氧化钾溶液调pH值14，加入还原剂三乙酰氧基硼氢化钠0.50g，80℃保温1h，过滤后降温到20℃以下，得碱性溶液。将此碱性溶液与二氯甲烷混合，静置分层，蒸去有机相后得粘稠液体。再将此粘稠液体加甲醇溶解后，加炭于回流温度保温1h，热滤除炭，降至室温有大量己酮可可碱析出，冷滤烘干后即得成品。收率80.9％，最大单杂0.07％，总杂0.44％。
实施例3
己酮可可碱回收品(最大单杂4.63％，总杂8.37％)20g加水溶解，加50％碳酸钠溶液调pH值10，加入还原剂三乙酰氧基硼氢化钠0.75g，80℃保温1h，过滤后降温到20℃以下，得碱性溶液。将此碱性溶液与甲苯混合，静置分层，蒸去有机相后得粘稠液体。再将此粘稠液体加三氯甲烷溶解后，加炭于回流温度保温1h，热滤除炭，降至室温有大量己酮可可碱析出，冷滤烘干后即得成品。收率83.6％，最大单杂0.09％，总杂0.41％。
实施例4
己酮可可碱回收品(最大单杂4.22％，总杂8.82％)20g加水溶解，加50％碳酸氢钠溶液调pH值11，加入还原剂三乙酰氧基硼氢化钠1.0g，80℃保温1h，过滤后降温到20℃以下，得碱性溶液。将此碱性溶液与苯混合，静置分层，蒸去有机相后得粘稠液体。再将此粘稠液体加甲醇溶解后，加炭于回流温度保温1h，热滤除炭，降至室温有大量己酮可可碱析出，冷滤烘干后即得成品。收率84.3％，最大单杂0.09％，总杂0.46％。
实施例5
己酮可可碱回收品(最大单杂4.96％，总杂9.61％)20g加水溶解，加30％氢氧化钾溶液调pH值11，加入还原剂三乙酰氧基硼氢化钠1.0g，80℃保温1h，过滤后降温到20℃以下，得碱性溶液。将此碱性溶液与三氯甲烷混合，静置分层，蒸去有机相后得粘稠液体。再将此粘稠液体加乙醇溶解后，加炭于回流温度保温1h，热滤除炭，降至室温有大量己酮可可碱析出，冷滤烘干后即得成品。收率83.1％，最大单杂0.01％，总杂0.38％。
Claims (1)
1.一种己酮可可碱回收品的精制方法，含有如下步骤：
(1)将己酮可可碱回收品加水在加热条件下溶解，加碱性溶液调pH值10-14，加入还原剂，保温，之后降温过滤得碱性溶液；
(2)将步骤(1)得到的碱性溶液与有机溶剂A充分混合后静置分层，蒸去有机相A后得到粘稠液体；
(3)加有机溶剂B溶解上述粘稠液体，加入活性炭，保温后过滤活性炭，滤液降至20℃以下后滤料并烘干，得到己酮可可碱；
其中，步骤(1)中己酮可可碱回收品中最大单杂<5％，总杂<10％；加热条件是60℃-80℃；碱性溶液为30％液碱、30％氢氧化钾溶液、50％碳酸钠溶液或50％碳酸氢钠溶液；加入还原剂于80℃保温1小时，过滤后降温至20℃以下；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；还原剂与己酮可可碱回收品的重量比为0.01-0.05：1；
步骤(2)中有机溶剂A为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、苯或甲苯；
步骤(3)中有机溶剂B为甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、苯或甲苯；
步骤(3)中加入活性炭回流温度下保温1h。
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| CN101195619A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-06-11 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种可可碱精制的新方法 |
| CN101896484A (zh) * | 2007-12-14 | 2010-11-24 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 可可碱生产方法 |
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Non-Patent Citations (1)
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| 可可碱精制工艺的优化;刘晖 等;《安徽医药》;20140831;第18卷(第8期);第1424-1426页 * |
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