CN112645857A - 一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，属于无环有机化合物技术领域。DL‑蛋氨酸、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，在氮气的保护作用下，亚硝酸钠以溶液形式慢速滴加，反应结束后得产物2‑羟基‑4‑甲硫基‑丁酸；加入氢氧化钙反应，得到2‑羟基‑4‑甲硫基‑丁酸钙粗品；粗品经酸化解离，再与氢氧化钙反应重新成钙盐，得到精制后的消旋羟蛋氨酸钙。本申请得到的产品纯度高，杂质低、收率可观，且生产过程中有机溶剂可多批次循环套用；精制步骤操作简单易控制，副反应少、反应条件温和易控，且收率相对较高；提高了产品的纯度和收率，纯度大于97.0%，收率23.1‑24.1%。
Description
技术领域
本申请涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，属于无环有机化合物技术领域。
背景技术
消旋羟蛋氨酸钙广泛应用于饲料添加剂中，也是复方α-酮酸片的主要原料之一，在体内利用非必需氨基酸的氮转化为蛋氨酸。复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾功能，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。因此消旋羟蛋氨酸钙在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。
现有消旋羟蛋氨酸钙(D,L-2-羟基-4-甲硫基-丁酸钙)的合成方法包括：
以DL-蛋氨酸、50％硫酸溶液为原料，加入亚硝酸钠和水升温反应，反应结束后加入盐酸搅拌，再用甲基叔丁基醚进行萃取消旋羟蛋氨酸，消旋羟蛋氨酸与氢氧化钙反应成盐，得到消旋羟蛋氨酸钙粗品，消旋羟蛋氨酸钙粗品经过酸化解离，再成盐后得到成品消旋羟蛋氨酸钙。该方法存在反应步骤多、收率低，使得生产成本相对较高，且重氮化反应有安全风险，不适合规模化生产。
反应式如下：
目前的上述生产方法，过程控制操作复杂、产品含量低、杂质高、收率低，有的合成方法中不利于工业化安全生产。
发明内容
基于上述制备方法所存在的缺陷，本申请提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，不仅避免了重氮化反应，减少安全风险，还可以得到更高纯度及收率的消旋羟蛋氨酸钙。
具体的，本申请是通过以下方案实现的：
一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，包括以下步骤：
(1)消旋羟蛋氨酸的制备：
以D,L-蛋氨酸与浓硫酸为原料，在氮气的保护作用下，在78～84℃条件下滴加亚硝酸钠溶液(浓度为19-20％)，3～5小时滴完，共计反应6～12小时；反应结束，降温至15～20℃，加入氯化钠使体系饱和，滴加50％浓度的氢氧化钠溶液，调节pH至4.0～4.4，加入丁酮搅拌除杂，分层后水相先用50％硫酸pH至4.0～4.4，再次加入丁酮搅拌除杂，然后分层，保留水相；
水相用50％硫酸调pH至-0.3～0.3，加入乙酸乙酯进行萃取，共萃取4次，萃取结束后合并有机相，分去水相；
在40～45℃下，减压浓缩回收溶剂，浓缩结束后得到消旋羟蛋氨酸，
D,L-蛋氨酸：浓硫酸：亚硝酸钠＝1：0.7：1.3(摩尔比)。
(2)消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：
将消旋羟蛋氨酸和300ml水搅拌混合，升温至40～50℃后加入药用炭脱色10～30分钟，脱色结束后进行过滤，用100ml水洗涤，得到滤液在40～60℃滴加氢氧化钙乳液调节pH＝6.5～7.5，待pH稳定后加装回流冷凝管，加入甲醇400ml，氮气保护下回流30～60分钟后缓慢降温至15～20℃，过滤，用400ml甲醇漂洗。产物在80℃真空条件下干燥后得到消旋羟蛋氨酸钙粗品。
(3)消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制：
向2L三口瓶中加入200g消旋羟蛋氨酸钙粗品，加入水200ml，搅拌下的滴加浓盐酸搅拌溶解，溶解后加入氯化钠使体系饱和。然后用甲基叔丁基醚600ml萃取，共萃取4次，萃取结束后合并有机相，用200ml水洗涤。洗涤后有机相转入浓缩烧瓶内，30～45℃减压蒸馏，蒸馏完成后得到油状羟基蛋氨酸。
烧瓶中加入纯化水160ml溶解羟基蛋氨酸，加入药用炭2.0g在40～50℃脱色10～30分钟，过滤，用40ml纯化水洗涤，滤液转入结晶烧瓶，在40～60℃滴加含有42g氢氧化钙和120ml纯化水的乳液调节pH＝6.8～7.1，稳定30分钟后加入甲醇600ml，升温至70～80℃搅拌1小时后缓慢降温至15～20℃，析晶1～2小时，抽滤，用200ml甲醇洗涤。抽滤结束后产物在80℃真空条件静态干燥，干燥完成后得到消旋羟蛋氨酸钙。
上述过程的反应式可表述如下：
(1)消旋羟蛋氨酸的制备：
(2)消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：成盐
(3)消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制：酸化解离再成盐
本发明的有益效果为：
1、采用丁酮为萃取剂，进行杂质去除，提高产品质量，且萃取后的丁酮母液可回收循环套用，可以严格控制废水的产生。
2、在氮气保护下的消旋羟蛋氨酸合成反应，亚硝酸钠采用溶液滴加的形式，减少了生产安全风险，过程易操作控制，副反应少，经过除杂萃取脱色等操作后得到的消旋羟蛋氨酸钙粗品杂质含量低，纯度得到了提高。
3、羟蛋氨酸钙粗品在甲醇和纯化水混合溶剂中反应析晶，提高了产品的纯度和收率，纯度大于97.0％，收率23.1～24.1％。
具体实施方式
实施例1
反应1：消旋羟蛋氨酸的制备
D,L-蛋氨酸与浓硫酸为原料，在纯化水为体系条件，升温至78～82℃滴加亚硝酸钠溶液，反应12小时；反应结束降温至15～20℃，加入氯化钠使体系饱和，滴加50％浓度的氢氧化钠溶液调节pH值，加入丁酮萃取除杂2次，然后用50％硫酸调pH值-0.3～0.3后，加入乙酸乙酯共萃取4次，合并有机相在40～45℃浓缩至干得到油状物；产品纯度80％以上，折纯收率26～32％，萃取剂丁酮和乙酸乙酯可回收循环套用。
反应2：消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备
向装有羟蛋氨酸的烧瓶内加入纯化水300ml，升温至40～45℃后加入活性炭2.0g，脱色10～30分钟钟。脱色结束后过滤，用100ml纯化水洗涤。滤液升温至40～60℃，控制温度在此范围内，滴加氢氧化钙乳液(含氢氧化钙113～118g，水300g)，调节pH值6.5～7.2，稳定30分钟后加装回流冷凝管，加入甲醇400ml，氮气保护下回流30～60分钟后缓慢降温至15～20℃搅拌析晶，析晶后过滤，用400ml甲醇洗涤。产物在80℃真空条件下干燥2～24小时，得到消旋羟蛋氨酸钙。从蛋氨酸计算收率为23～25％，纯度＞99％。
反应3：消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制
向烧瓶中加入消旋羟蛋氨酸钙粗品300g，加入水300ml，搅拌下滴加浓盐酸191g，搅拌溶解，加入氯化钠70g使体系饱和。加入甲基叔丁基醚900ml萃取分层，共萃取4次，萃取完成后合并有机相，用200ml水洗涤，洗涤后分层去除水相，有机相转入浓缩烧瓶内，30～45℃减压蒸馏，得油状羟基蛋氨酸。烧瓶内加入260ml纯化水溶解，加入活性炭3.0g，升温40～50℃脱色10～30分钟，脱色后过滤，40ml水洗。滤液转入结晶烧瓶，控制温度40～60℃滴加含有63g氢氧化钙和180ml纯化水的乳液，调节pH值6.8～7.1，待稳定后加入甲醇900ml，升温至70～80℃搅拌1小时后缓慢降温至15～20℃，析晶1～2小时，抽滤，用300ml甲醇洗涤。产物在80℃真空条件下干燥2～24小时，得到消旋羟蛋氨酸钙。
实施例2
本实施例的制备方法与实施例1相同，区别在于：反应1中，采用甲基叔丁基醚做萃取剂。
本实施例产品纯度80％以上。
与使用乙酸乙酯做萃取剂相比，本实施例的产品数量相对较低。
实施例3
本实施例的制备方法与实施例1相同，区别在于：反应3中，采用乙酸乙酯做萃取剂。
本实施例产品纯度80％以上。
与使用甲基叔丁基醚做萃取剂相比，本实施例的产品数量相对较低。
实施例4
本实施例的制备方法与实施例1相同，区别在于：反应3中，粗品用盐酸溶解时，以固体物溶清为参考，不使用固定量投料。
得到消旋羟蛋氨酸钙纯度大于99.0％，摩尔收率85.0％以下，故可以得到结论：在粗品酸化解离步骤中，盐酸使用量不足会影响产品收率。
按照实施例1描述的消旋羟蛋氨酸钙生产工艺进行三批实验室小试实验，对采每一批得到的成品进行平行取样，并对各样品进行HPLC测试，结果如表1所示。
表1HPLC结果(面积％)
| 样品一 | 样品二 | 样品三 | |
| 杂质A(≤0.15％) | 0.036 | 0.05 | 0.04 |
| 杂质B(≤0.15％) | 0.031 | 0.04 | 0.03 |
| 杂质C(≤0.15％) | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 总杂质(≤0.7％) | 0.461 | 0.483 | 0.465 |
表格中样品一、样品二、样品三分别对应三批实验室小试实验得到的成品，
常规消旋羟蛋氨酸钙的制备方法是：反应釜内加入50％的硫酸溶液，再加入D,L-蛋氨酸搅拌溶解，然后加入亚硝酸钠，加入适量水，缓慢升温至70-90℃反应2-4小时。反应结束后滴加精制盐酸，搅拌控温40-50℃，加入甲基叔丁基醚萃取，萃取二次，合并有机相并且使用适量水洗涤两次有机相。然后常压及减压浓缩有机相，浓缩物加入一定量的水搅拌混合，控制温度40-60℃，滴加浓度25％的氢氧化钙水液，调节pH值6.5-7.5，待pH值稳定后降温10-20℃搅拌析晶2小时，离心得到消旋羟蛋氨酸钙粗品。消旋羟蛋氨酸钙粗品再经过酸化解离，成钙盐等步骤精制后得到消旋羟蛋氨酸钙成品。此过程控制操作复杂、产品含量低、杂质高、收率低，有的合成操作不利于工业化安全生产。
本实施例消旋羟蛋氨酸钙的制备可简单概括为：以D,L-蛋氨酸，亚硝酸钠和浓硫酸为原料，采用氮气保护进行反应得到消旋羟蛋氨酸；消旋羟蛋氨酸与氢氧化钙乳液反应得到消旋羟蛋氨酸钙。
上述工艺制备的消旋羟蛋氨酸钙产品采用常见的原辅料为反应原料进行反应，得到的产品纯度高，杂质低、收率可观，且生产过程中有机溶剂可多批次循环套用；精制步骤操作简单易控制，副反应少、反应条件温和易控，且收率相对较高；产品的纯度大于97.0％，收率23.1～24.1％。
Claims (10)
1.一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）消旋羟蛋氨酸的制备：以D,L-蛋氨酸与浓硫酸为原料，
氮气保护下，于78~84℃条件下滴加亚硝酸钠溶液，控制反应时长为6~12h；
反应结束，降温至15~20℃，加入氯化钠使体系饱和，
多次萃取分层后，合并有机相，在40~45℃下，减压浓缩回收溶剂，得消旋羟蛋氨酸，
（2）消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：
40~60℃条件下，向步骤（1）的消旋羟蛋氨酸中滴加氢氧化钙乳液调节滤液pH=6.5~7.5，氮气保护下，回流30~60min，80℃真空条件下干燥，得到消旋羟蛋氨酸钙粗品；
（3）消旋羟蛋氨酸钙粗品的精制：
消旋羟蛋氨酸钙粗品经酸化解离，再与氢氧化钙反应重新成钙盐，析晶，甲醇洗涤后，抽滤产物在80℃真空静态干燥，得到精制后的消旋羟蛋氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，亚硝酸钠溶液浓度为19.0%~20.0%，滴加时长控制在3~5h。
3.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，D,L-蛋氨酸：浓硫酸：亚硝酸钠=1：0.7：1.3。
4.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，多次萃取分层具体操作如下：
①调节pH至4.0~4.4，加入丁酮搅拌除杂，分层，得有机相和水相，
②取水相，调pH至4.0~4.4，再次加入丁酮，搅拌除杂，分层，得有机相和水相，
③取水相，调pH至-0.3~0.3，加入乙酸乙酯萃取，得有机相和水相。
5.根据权利要求4所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：
步骤①中，pH采用质量浓度为50%的氢氧化钠溶液调节，
步骤②和③中，pH采用质量浓度为50%的硫酸溶液调节。
6.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，消旋羟蛋氨酸先加水搅拌，经脱色过滤后，水洗涤，再向滤液滴加氢氧化钙。
7.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，回流反应溶剂为甲醇。
8.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，回流反应后，降温至15~20℃，过滤，甲醇漂洗，再干燥处理。
9.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，酸化采用滴加浓盐酸搅拌溶解。
10.根据权利要求1所述的一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，解离产物用甲基叔丁基醚萃取，萃取结束后合并有机相，水洗涤；
洗涤后有机相于30~45℃减压蒸馏，得到油状羟基蛋氨酸；
加入纯化水溶解油状羟基蛋氨酸，40~50℃脱色10~30分钟，
过滤，纯化水洗涤，在40~60℃，滴加氢氧化钙与纯化水的乳液，调节滤液pH至6.8~7.1，反应形成钙盐。
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