CN111377840A - 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法 - Google Patents

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陆惠刚
龚利锋
袁跃华
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/06—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols from sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明涉及一种R‑(+)‑二氢硫辛酸的制备方法,本发明所述的R‑(+)‑二氢硫辛酸的制备方法是以R‑硫辛酸为起始原料，经Pd/H2还原，浓缩得粗品，最后精制得到目标物。本发明所述的R‑(+)‑二氢硫辛酸制备方法，工艺简便，选择性高，产物单一，周期短，且生产成本低，易于实现工业化生产。

Description

一种R-(+)-二氢硫辛酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种R-(+)-二氢硫辛酸的制备方法。
背景技术
R-(+)-二氢硫辛酸又称右旋二氢硫辛酸，具有式（Ⅰ）所示结构，其分子式为C8H16O2S2，分子量为208.33，R-(+)-二氢硫辛酸是天然存在于细胞代谢中的一种重要物质，它通常是在正常代谢活动期间通过R-硫辛酸转化产生。部分研究已经表明，R-(+)-二氢硫辛酸是一种比R-硫辛酸更有效的抗氧化剂和螯合剂。
Figure 796246DEST_PATH_IMAGE001
目前，已知的能够稳定获得R-(+)-二氢硫辛酸的制备和分离工艺鲜有报道，如果可以找到一条能够大量制备和分离R-(+)-二氢硫辛酸的工业化生产线，这将是对生物医药领域有价值的贡献。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度R-(+)-二氢硫辛酸的方法，包括了以下步骤：
（1）将R-硫辛酸溶解于适量甲醇中，然后加入少量钯碳、用一定浓度的氢氧化钠溶液将体系调节pH值至7-8，通入氮气置换反应体系中的空气若干次，然后再通入氢气置换体系中的氮气若干次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤后抽干，收集滤液；
（2）将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，滴加适量浓盐酸调节pH值至5.0-6.5、活性炭、硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用适量甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸；
（3）将粗品用一定浓度的甲醇水溶液进行重结晶，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸。
进一步地，步骤（1）中R-硫辛酸与钯碳的重量比为1：0.01-0.05，优选1：0.03。
进一步地，步骤（1）中R-硫辛酸与甲醇的重量比为1：1.5-2.5，优选1：2.0。
进一步地，步骤（1）中氢氧化钠溶液的浓度为20%-30%，优选25%。
进一步地，步骤（1）中用于冲洗滤饼的甲醇的用量为甲醇用量的1%-10%，优选5%。
进一步地，步骤（2）中活性炭的用量为步骤（1）中R-硫辛酸的重量的5%-10%，优选8%。
进一步地，步骤（2）中硅藻土的用量为步骤（1）中R-硫辛酸的重量的4%-6%，优选5%。
进一步地，步骤（2）中用于冲洗滤饼的甲醇的用量为步骤（1）中甲醇用量的1%-10%，优选5%。
进一步地，步骤（2）中脱溶的温度为50-60℃，真空度为3-8mm/Hg。
进一步地，步骤（3）中使用的重结晶溶剂甲醇水溶液的浓度为25%-35%，优选30%。
进一步地，步骤（3）中使用的重结晶溶剂的用量为步骤（1）中R-硫辛酸重量的2-3倍，优选2.5倍。
本发明中用到的R-硫辛酸为公司自有产品，成本较低。本发明选择性高，产物单一，周期短，最后直接利用重结晶即可得到预期质量的目标物。
本发明的有益效果在于提供了一种能够稳定制备高纯度R-(+)-二氢硫辛酸的简便制备方法，易于实现工业化，对生物医药领域有促进作用。。
具体实施方式
本发明提供了一种R-(+)-二氢硫辛酸的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂除了R-硫辛酸为公司自由产品，其他皆为普通市售品，皆可于市场购得。
实施例1
向一反应瓶中加入100.0gR-硫辛酸、3.0g 10%Pd/C、200.0g甲醇，加完后启动搅拌，并开始缓慢滴加25%的氢氧化钠溶液调节混合体系pH值至7-8，然后通入氮气置换反应体系中的空气3次，然后再通入氢气置换体系中的氮气3次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用10.0g甲醇洗涤后抽干，收集滤液。
将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，启动搅拌，并开始缓慢滴加浓盐酸调节pH值至5.0-6.5，然后加入8.0g活性炭、5.0g硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.0g甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸。
将上述得到的粗品以及250.0g30%的甲醇水溶液置于一反应瓶中，启动搅拌并升温至60℃左右至固体全部溶解澄清，然后放缓搅拌速度，在3小时内将体系温度匀速降至0-5℃，到达预设温度后保持搅拌0.5小时，然后过滤抽干，收集固体，烘干，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸93.4g，收率92.5%，纯度99.5%。
实施例2
向一反应瓶中加入100.0gR-硫辛酸、3.0g雷尼镍、200.0g甲醇，加完后启动搅拌，并开始缓慢滴加25%的氢氧化钠溶液调节混合体系pH值至7-8，然后通入氮气置换反应体系中的空气3次，然后再通入氢气置换体系中的氮气3次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用10.0g甲醇洗涤后抽干，收集滤液。
将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，启动搅拌，并开始缓慢滴加浓盐酸调节pH值至5.0-6.5，然后加入8.0g活性炭、5.0g硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.0g甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸。
将上述得到的粗品以及250.0g30%的甲醇水溶液置于一反应瓶中，启动搅拌并升温至60℃左右至固体全部溶解澄清，然后放缓搅拌速度，在3小时内将体系温度匀速降至0-5℃，到达预设温度后保持搅拌0.5小时，然后过滤抽干，收集固体，烘干，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸83.9g，收率83.1%，纯度98.4%。
实施例3
向一反应瓶中加入100.0gR-硫辛酸、3.0g 10%Pd/C、200.0g乙醇，加完后启动搅拌，并开始缓慢滴加25%的氢氧化钠溶液调节混合体系pH值至7-8，然后通入氮气置换反应体系中的空气3次，然后再通入氢气置换体系中的氮气3次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用10.0g乙醇洗涤后抽干，收集滤液。
将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，启动搅拌，并开始缓慢滴加浓盐酸调节pH值至5.0-6.5，然后加入8.0g活性炭、5.0g硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.0g乙醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸。
将上述得到的粗品以及250.0g30%的乙醇水溶液置于一反应瓶中，启动搅拌并升温至60℃左右至固体全部溶解澄清，然后放缓搅拌速度，在3小时内将体系温度匀速降至0-5℃，到达预设温度后保持搅拌0.5小时，然后过滤抽干，收集固体，烘干，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸89.9g，收率90.8%，纯度97.4%。
实施例4
向一反应瓶中加入100.0gR-硫辛酸、1.0g 10%Pd/C、200.0g甲醇，加完后启动搅拌，并开始缓慢滴加25%的氢氧化钠溶液调节混合体系pH值至7-8，然后通入氮气置换反应体系中的空气3次，然后再通入氢气置换体系中的氮气3次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用10.0g甲醇洗涤后抽干，收集滤液。
将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，启动搅拌，并开始缓慢滴加浓盐酸调节pH值至5.0-6.5，然后加入8.0g活性炭、5.0g硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.0g甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸。
将上述得到的粗品以及250.0g30%的甲醇水溶液置于一反应瓶中，启动搅拌并升温至60℃左右至固体全部溶解澄清，然后放缓搅拌速度，在3小时内将体系温度匀速降至0-5℃，到达预设温度后保持搅拌0.5小时，然后过滤抽干，收集固体，烘干，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸82.1g，收率81.3%，纯度98.6%。
实施例5
向一反应瓶中加入100.0gR-硫辛酸、5.0g 10%Pd/C、200.0g甲醇，加完后启动搅拌，并开始缓慢滴加25%的氢氧化钠溶液调节混合体系pH值至7-8，然后通入氮气置换反应体系中的空气3次，然后再通入氢气置换体系中的氮气3次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用10.0g甲醇洗涤后抽干，收集滤液。
将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，启动搅拌，并开始缓慢滴加浓盐酸调节pH值至5.0-6.5，然后加入8.0g活性炭、5.0g硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.0g甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸。
将上述得到的粗品以及250.0g30%的甲醇水溶液置于一反应瓶中，启动搅拌并升温至60℃左右至固体全部溶解澄清，然后放缓搅拌速度，在3小时内将体系温度匀速降至0-5℃，到达预设温度后保持搅拌0.5小时，然后过滤抽干，收集固体，烘干，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸92.2g，收率91.3%，纯度97.8%。
实施例6
向一反应瓶中加入100.0gR-硫辛酸、3.0g 10%Pd/C、250.0g甲醇，加完后启动搅拌，并开始缓慢滴加25%的氢氧化钠溶液调节混合体系pH值至7-8，然后通入氮气置换反应体系中的空气3次，然后再通入氢气置换体系中的氮气3次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用10.0g甲醇洗涤后抽干，收集滤液。
将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，启动搅拌，并开始缓慢滴加浓盐酸调节pH值至5.0-6.5，然后加入8.0g活性炭、5.0g硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用10.0g甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸。
将上述得到的粗品以及250.0g30%的甲醇水溶液置于一反应瓶中，启动搅拌并升温至60℃左右至固体全部溶解澄清，然后放缓搅拌速度，在3小时内将体系温度匀速降至0-5℃，到达预设温度后保持搅拌0.5小时，然后过滤抽干，收集固体，烘干，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸90.6g，收率89.7%，纯度99.3%。。

Claims (8)

1.一种R-(+)-二氢硫辛酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将R-硫辛酸溶解于适量甲醇中，然后加入少量钯碳、用一定浓度的氢氧化钠溶液将体系调节pH值至7-8，通入氮气置换反应体系中的空气若干次，然后再通入氢气置换体系中的氮气若干次，然后将反应体系控制在27-32℃下直至反应结束，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤后抽干，收集滤液；
（2）将上述得到的滤液置于一合适的反应器中，滴加适量浓盐酸调节pH值至5.0-6.5、活性炭、硅藻土，保持室温搅拌1小时，过滤，滤饼用适量甲醇冲洗，收集滤液，滤液减压脱去溶剂，得到粗品R-(+)-二氢硫辛酸；
（3）将粗品用一定浓度的甲醇水溶液进行重结晶，最后得到精品R-(+)-二氢硫辛酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中R-硫辛酸与钯碳的重量比为1：0.01-0.05。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中R-硫辛酸与甲醇的重量比为1：1.5-2.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中氢氧化钠溶液的浓度为20%-30%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中活性炭的用量为步骤（1）中R-硫辛酸的重量的5%-10%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中硅藻土的用量为步骤（1）中R-硫辛酸的重量的4%-6%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中使用的重结晶溶剂甲醇水溶液的浓度为25%-35%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中使用的重结晶溶剂的用量为步骤（1）中R-硫辛酸重量的2-3倍。
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