CN114369073B - 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 - Google Patents
一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114369073B CN114369073B CN202111440823.2A CN202111440823A CN114369073B CN 114369073 B CN114369073 B CN 114369073B CN 202111440823 A CN202111440823 A CN 202111440823A CN 114369073 B CN114369073 B CN 114369073B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrochlorothiazide
- mass
- crude product
- chloro
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
- C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
- C07D285/28—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，本发明采用了以水作为溶剂的工艺，避免了有机溶剂的使用；采用本发明的反应条件能得到收率高、杂质少的氢氯噻嗪，尤其是本工艺粗品中的二聚体杂质含量非常少，因而后处理时可仅使用丙酮水混合体系析晶纯化，无需添加酸碱，即可获得高收率高纯度的氢氯噻嗪精制品。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种高纯度氢氯噻嗪的制备方法。
背景技术
氢氯噻嗪是一种目前市场利尿药，可与多种类型的降压药制成复方用于治疗高血压，应用非常广泛，其结构如下所示。
根据现有的技术资料，粗品氢氯噻嗪的精制技术大多使用酸或碱先对粗品溶液进行处理，再进行析晶；然而在碱水溶液中，氢氯噻嗪有发生水解的可能性，从而导致杂质含量增多，影响最终产品的收率和纯度。另一方面，不论使用酸或者是碱，都会在工业生产中产生大量的酸性或碱性废水，污染环境且带来额外的成本。
中国专利文献CN1178926C中报道了一种使用乙醇为溶剂，利用浓氨水对粗品氢氯噻嗪进行纯化的方法，能以约78%的收率获得99%以上纯度的产品。
现有技术已报道了许多合成氢氯噻嗪的方法，但所有这些方法通常都存在收率不高且后处理复杂的问题。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，该方法制备工艺简单，且后处理中不使用酸或碱进行重结晶就可获得高收率高纯度的氢氯噻嗪，产生废水较少，对环境友好，适宜工业化推广。
本发明提供了一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，包括以下步骤：a，以4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺为原料与甲醛水溶液反应得到氢氯噻嗪粗品；b，再使用重结晶的方法对氢氯噻嗪粗品进行精制，精制过程中采用梯度冷却，重结晶溶剂为丙酮。
进一步地，所述步骤a的具体操作为：将原料4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与浓硫酸溶于水中，在加热条件下缓慢滴加甲醛水溶液，滴加完成后在室温下反应，反应完成后抽滤、干燥得到氢氯噻嗪粗品。
进一步地，所述步骤b的具体操作为：将氢氯噻嗪粗品溶解在丙酮中，并加入活性炭，加热回流后趁热过滤，并向其中缓缓加入水，搅拌均匀后在三小时内缓慢梯度冷却至室温，析出结晶，过滤取滤饼得到精制氢氯噻嗪。
进一步地，所述步骤a中4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺与浓硫酸的质量比为3:1-5:1，4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与水的质量比为1:10-1:20。
进一步地，所述步骤a中甲醛水溶液的浓度为0.1g/ml,使用甲醛溶液的体积毫升数与4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺的质量之比为1:0.8-1:1。
进一步地，所述步骤a中滴加甲醛溶液时的温度为50-60℃，滴加时间为1~3h小时，滴加完成后反应时间为1~3小时。
更进一步地，所述步骤a中甲醛的滴加时间为2h，滴加完成后反应时间为2h。
进一步地，所述步骤b所使用丙酮的质量为氢氯噻嗪粗品质量的1-1.2倍。
进一步地，所述步骤b中加入水的质量与所述步骤b中丙酮质量的比例为1-1.1。
进一步地，所述步骤b中所述梯度冷却按照下表进行
有益效果：与现有技术相比，本发明采用了以水作为溶剂的工艺，避免了有机溶剂的使用；采用本发明的反应条件能得到收率高、杂质少的氢氯噻嗪，尤其是本工艺粗品中的二聚体杂质含量非常少，因而后处理时可仅使用丙酮水混合体系析晶纯化，无需添加酸碱，即可获得高收率高纯度的氢氯噻嗪精制品。
具体实施方式
实施例1
称量162g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺、2000g纯化水和55g浓硫酸放于1L三口瓶中，升温至55℃，缓慢滴加1g/ml的甲醛稀释液180毫升，滴加时间约2小时，降温至室温搅拌2小时，抽滤，得湿品196g，放于70℃真空烘箱干燥得粗品169.0g，收率约91%。
称量169g粗品（纯度约为95%）、溶于169g丙酮，升温至60℃，随后加入5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共169g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品159.2g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体154.4g。（收率91%，纯度99.6%）。
具体的缓慢梯度降温的操作为：
实施例2
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量20g粗品（纯度约为95%）、溶于24g丙酮，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共24g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品20.1g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体18.1g。（收率90%，纯度99.2%）。
对比例1
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量约20g粗品（纯度约为95%）、溶于约20g乙醇，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共40g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品13.9g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体13.3g。（收率66%，纯度97.2%）。
对比例2
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量约20g粗品（纯度约为95%）、溶于约40g丙酮，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共60g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品10.0g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体9.2g。（收率46%，纯度99.2%）。
对比例3
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量约20g粗品（纯度约为95%）、溶于约22g丙酮，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共22g纯化水，自然降温至室温，放置析晶，得湿品19.8g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体18.2g。（收率91%，纯度96.0%）。
对比例4
称量162g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺、2000g纯化水和55g浓硫酸放于1L三口瓶中，升温至55℃，一次性加入1g/ml的甲醛稀释液18毫升，降温至室温搅拌1小时，抽滤，得湿品199g，放于70℃真空烘箱干燥得粗品147.4g，收率约为79.4%，纯度约89%。
Claims (4)
1.一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，其特征为，以4-氨基-6-氯-1 ,3苯二磺酰胺为原料与甲醛水溶液反应得到氢氯噻嗪粗品，再使用重结晶的方法对氢氯噻嗪粗品进行精制，具体包括以下步骤：
a .将原料4-氨基-6-氯-1 ,3苯二磺酰胺与浓硫酸溶于水中，在加热条件下缓慢滴加甲醛水溶液，滴加完成后在室温下反应，反应完成后抽滤、干燥得到氢氯噻嗪粗品；
b.将氢氯噻嗪粗品溶解在丙酮中，并加入活性炭，加热回流；
c .将步骤b中的溶液趁热过滤，并向其中缓缓加入水，搅拌均匀后在三小时内缓慢梯度冷却至室温，析出结晶，过滤取滤饼得到精制氢氯噻嗪；所述步骤b所使用丙酮的质量为氢氯噻嗪粗品质量的1-1 .2倍; 所述步骤c中加入水的质量与所述步骤b中丙酮质量的比例为1-1 .1；所述步骤c中所述梯度冷却按照下表进行操作
。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤a中4-氨基-6-氯-1 ,3苯二磺酰胺与浓硫酸的质量比为3:1-5:1，4-氨基-6-氯-1 ,3苯二磺酰胺与水的质量比为1:10-1:20。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤a中甲醛水溶液的浓度为0.1g/ml，使用体积与4-氨基-6-氯-1 ,3苯二磺酰胺的质量之比为1:0.8-1:1。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤a中滴加甲醛溶液时的温度为50-60℃，滴加时间为2小时，滴加完成后反应时间为2小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111440823.2A CN114369073B (zh) | 2021-12-01 | 2021-12-01 | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111440823.2A CN114369073B (zh) | 2021-12-01 | 2021-12-01 | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114369073A CN114369073A (zh) | 2022-04-19 |
| CN114369073B true CN114369073B (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=81140026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111440823.2A Active CN114369073B (zh) | 2021-12-01 | 2021-12-01 | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114369073B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3163645A (en) * | 1964-09-25 | 1964-12-29 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides |
| CN1421441A (zh) * | 2001-11-27 | 2003-06-04 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 氢氯噻嗪的精制方法 |
| WO2007026376A2 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Unichem Laboratories Limited | A novel process for preparation of highly pure crystalline hydrochlorothiazide |
| WO2009150497A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Alembic Limited | A process for preparation of highly pure hydrochlorothiazide |
| CN103396381A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-11-20 | 安阳九州药业有限责任公司 | 一种氢氯噻嗪的生产方法 |
| CN105272937A (zh) * | 2014-07-21 | 2016-01-27 | 常州制药厂有限公司 | 一种氢氯噻嗪的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-01 CN CN202111440823.2A patent/CN114369073B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3163645A (en) * | 1964-09-25 | 1964-12-29 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides |
| CN1421441A (zh) * | 2001-11-27 | 2003-06-04 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 氢氯噻嗪的精制方法 |
| WO2007026376A2 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Unichem Laboratories Limited | A novel process for preparation of highly pure crystalline hydrochlorothiazide |
| WO2009150497A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Alembic Limited | A process for preparation of highly pure hydrochlorothiazide |
| CN103396381A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-11-20 | 安阳九州药业有限责任公司 | 一种氢氯噻嗪的生产方法 |
| CN105272937A (zh) * | 2014-07-21 | 2016-01-27 | 常州制药厂有限公司 | 一种氢氯噻嗪的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Study of Hydrotropes as effective reaction Media for Hydrochlorothiazide;Ajay Patil等;《Journal of pharmaceutical and biomedical sciences》;第20卷(第20期);第1-4页 * |
| 氢氟噻嗪的合成研究;王淑丽等;《天津理工大学学报》;第29卷(第2期);第50-53页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114369073A (zh) | 2022-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114573560B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| CN111087326A (zh) | 一种硝酸胍的精制方法 | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN109608328A (zh) | 一种针剂用葡萄糖酸钙的制备方法 | |
| CN114369073B (zh) | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 | |
| CN100395230C (zh) | 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 | |
| CN108484505B (zh) | 一种2-甲基咪唑的制备方法 | |
| CN110272451B (zh) | 一种四苯基苯酚膦盐的制备方法 | |
| CN111253272B (zh) | 一种制备苯甲酰胺类化合物的方法 | |
| CN111057121B (zh) | 一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用 | |
| CN111454172B (zh) | 一种酯类物质胺解制备戊二腈的生产方法 | |
| CN110606863B (zh) | 一种n-乙酰神经氨酸二水合物的制备方法 | |
| CN111233651A (zh) | 一种从多巴类生产废水中回收制备l(+)-2,3-二羟基丁二酸的方法 | |
| CN111362870A (zh) | 一种6-氨基-2-吡啶甲酸的制备方法 | |
| CN111377840A (zh) | 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法 | |
| CN111233835A (zh) | 5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲醛制备纯化方法 | |
| CN110483270B (zh) | 一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法 | |
| CN114315627B (zh) | 常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法 | |
| CN110526950B (zh) | 一种alpha-五-O-乙酰基甘露糖的制备方法 | |
| CN110540559B (zh) | 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 | |
| CN115181033B (zh) | 一种敌稗催化合成方法 | |
| CN114573467B (zh) | 2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸的合成工艺 | |
| CN112125819B (zh) | 一种三七素的制备方法 | |
| CN111574462A (zh) | 一种5-乙基-5-苯基巴比妥酸钠的制备方法 | |
| CN109776448B (zh) | 一种非布司他a晶型的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |