CN110540559B - 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 - Google Patents
一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110540559B CN110540559B CN201910896614.5A CN201910896614A CN110540559B CN 110540559 B CN110540559 B CN 110540559B CN 201910896614 A CN201910896614 A CN 201910896614A CN 110540559 B CN110540559 B CN 110540559B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glucuronic acid
- methyl ester
- acid methyl
- bromide
- tri
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Abstract
本发明提供了一种alpha‑三‑O‑乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法，以溴化钠、硫酸和甲叔醚体系代替了传统的氢溴酸或溴化钛方法，体系反应干净，产物可以直接从体系中析晶分离，产物收率高、纯度高，副产物硫酸钠可以回收利用，蒸馏出的甲叔醚和析晶后的浓缩母液可以循环利用，做到零排放、无污染，可以进行大规模alpha‑三‑O‑乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物制备，有利于葡萄糖醛酸相关药物和功能化合物的研发和生产。
Description
技术领域
本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的化学制备方法。
背景技术
alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物是葡萄糖醛酸糖衍生物或修饰物的重要合成砌块，在相关糖类药物和诊断试剂研发和生产过程中有重要的用途，例如治疗肠胃炎药物托法替尼糖基化改造前体药物的制备（WO 2018217700A1）、天然药物灯盏花乙素的制备（CN 107759472A）、滴虫性阴道炎诊断试剂Beta-葡萄糖醛酸苷酶底物的制备（CN108129530A）。
现有制备Alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的方法一般以beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯为原料和氢溴酸（A Mechanism-Based Approach to ScreeningMetagenomic Libraries for Discovery of Unconventional Glycosidases, AngewChem Int Edit 2018, 57, 11359-11364）或者四溴化钛（Design, synthesis and invitro evaluation of β-glucuronidase-sensitive prodrug of 5-aminolevulinicacid for photodiagnosis of breast cancer cells，Bioorganic Chemistry, 2018,78, 372-380）反应，这些方法最大的缺点是工艺过程产生大量的酸性或含有金属的废水、容易造成环境污染、产业化困难。
发明内容
针对现有alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物生产工艺废水难处理的问题，本发明提供了一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的化学合成方法，收率高、母液可以套用，适于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的合成方法，包括以下步骤：
（1）beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯和溴化钠溶解于甲叔醚中，滴加浓硫酸保温反应，反应液冷至常温后过滤获得滤液和硫酸钠；
（2）步骤（1）的滤液浓缩获得浓缩液，浓缩蒸出的甲叔醚返回步骤（1），浓缩液降温析晶，过滤后得alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物和母液，母液返回步骤（1）。
步骤（1）中，beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯、溴化钠和浓硫酸的摩尔比为1.0:1.0~1.05: 1.05~1.2。
步骤（1）中，反应温度为40~50℃。
步骤（2）中，浓缩液的体积为反应液的1/4~1/3。
步骤（2）中，析晶温度为-5~5℃。
合成路线如下：
本发明具有以下优点：
本发明的合成方法以无机盐溴化钠、硫酸和甲叔醚体系代替了传统的氢溴酸或溴化钛方法，体系反应干净，产物可以直接从体系中析晶分离，产物收率高、纯度高，副产物硫酸钠可以回收利用，蒸馏出的甲叔醚和析晶后的浓缩母液可以循环利用，做到零排放、无污染，可以进行大规模alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物制备，有利于葡萄糖醛酸相关药物和功能化合物的研发和生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
（1）搅拌下往10L甲叔醚（MTBE）溶剂中加入1000g bBeta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯，体系搅拌溶清后加入273g溴化钠，加料完毕体系升温至45℃，然后在搅拌下往体系中滴加266g浓硫酸，滴加过程控制体系温度在40℃至50℃范围内；滴加完毕体系保温45±5℃反应，HPLC跟踪反应，约24小时后原料消失，反应完毕，将体系温度降至25℃，体系过滤得到硫酸钠晶体；
（2）将步骤（1）中获得的滤液常压浓缩至约3L，收集蒸馏出的甲叔醚继续用于下一批反应，然后在搅拌下降温至0℃保温析晶3h，过滤后得产物与母液；母液不经浓缩可以直接投入下一批反应，产物alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物，干燥后质量为971g，收率92%，经HPLC检测纯度为99.5%。
按照步骤（1）和（2）的投料量和反应条件，经5批连续投料和溶剂及母液套用，平均每批获得产物955g，收率90.5-92.3%，经HPLC检测纯度为98.7%~99.6%，溶剂和母液的套用并显著影响产品的收率与纯度。
Claims (5)
1.一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯和溴化钠溶解于甲基叔丁基醚中，滴加浓硫酸保温反应，反应液冷至常温后过滤获得滤液和硫酸钠；
（2）步骤（1）的滤液浓缩获得浓缩液，浓缩蒸出的甲基叔丁基醚返回步骤（1），浓缩液降温析晶，过滤后得alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物和母液，母液返回步骤（1）。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，beta-四-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯、溴化钠和浓硫酸的摩尔比为1.0: 1.0~1.05: 1.05~1.2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为40~50℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，浓缩液的体积为反应液的1/4~1/3。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，析晶温度为-5~5℃。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910896614.5A CN110540559B (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 |
| PCT/CN2019/108115 WO2021056324A1 (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-26 | 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910896614.5A CN110540559B (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110540559A CN110540559A (zh) | 2019-12-06 |
| CN110540559B true CN110540559B (zh) | 2020-06-19 |
Family
ID=68714182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910896614.5A Active CN110540559B (zh) | 2019-09-23 | 2019-09-23 | 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110540559B (zh) |
| WO (1) | WO2021056324A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107759472A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种灯盏花乙素的中间体及其制备方法和应用 |
| CN108129530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-08 | 广东优尼德生物科技有限公司 | 检测β-D-葡萄糖醛酸苷酶的底物及其制备方法和试剂盒 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2835828T3 (es) * | 2013-02-26 | 2021-06-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Procedimiento para producir a-halo-tetraacilglucosa |
-
2019
- 2019-09-23 CN CN201910896614.5A patent/CN110540559B/zh active Active
- 2019-09-26 WO PCT/CN2019/108115 patent/WO2021056324A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107759472A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种灯盏花乙素的中间体及其制备方法和应用 |
| CN108129530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-08 | 广东优尼德生物科技有限公司 | 检测β-D-葡萄糖醛酸苷酶的底物及其制备方法和试剂盒 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110540559A (zh) | 2019-12-06 |
| WO2021056324A1 (zh) | 2021-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111377983B (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 | |
| CN114409570B (zh) | 一种氯化左旋肉碱腈的制备方法 | |
| CN111100088B (zh) | 一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法 | |
| CN110540559B (zh) | 一种alpha-三-O-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯溴代物的绿色化学制备方法 | |
| CN109422642B (zh) | 苯甲酸的精制方法、药用级苯甲酸钠的生产方法和设备 | |
| CN114369129A (zh) | 一种氯化烟酰胺核糖的合成方法 | |
| CN113372190A (zh) | 一种以3-氨基-1-金刚烷醇制备1，3-金刚烷二醇的方法 | |
| CN113277966A (zh) | 一种乙酰半胱氨酸的制备方法 | |
| CN111233651A (zh) | 一种从多巴类生产废水中回收制备l(+)-2,3-二羟基丁二酸的方法 | |
| CN110698358A (zh) | 一种连续化磷酸奥司他韦的合成 | |
| CN111875556A (zh) | 酶法生产l-半胱氨酸重要前体atc的制备方法和系统 | |
| CN107879910B (zh) | 一种2,4-二羟基二苯甲酮的绿色合成工艺 | |
| CN110885284A (zh) | 一种2-溴丙二醛合成方法 | |
| CN110526950B (zh) | 一种alpha-五-O-乙酰基甘露糖的制备方法 | |
| CN114369073B (zh) | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 | |
| CN112321512A (zh) | 一种4,5-二碘-1h-咪唑的合成方法 | |
| CN104910183B (zh) | 一种氟氯西林钠一水合物的合成方法 | |
| CN212687936U (zh) | 一种4,6-二羟基嘧啶的生产系统 | |
| CN112574007B (zh) | 一种新型环己亚胺类离子液体及催化柠檬酸丁酯和双酚f合成的方法 | |
| CN114634455B (zh) | 一种合成5-溴-1h-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法 | |
| CN114907348B (zh) | 一种4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 | |
| CN114436872B (zh) | 一种低成本的l-肉碱制备方法 | |
| CN108276457B (zh) | 一种超声振荡从腺苷酸解废液中提取d-核糖的方法 | |
| CN110054655B (zh) | 一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法 | |
| CN112694488B (zh) | 一种l型头孢孟多酯钠的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |