CN105272937A - 一种氢氯噻嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢氯噻嗪的生产方法，以4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺和甲醛为原料，并用氨水和氢氧化钠进行精制，生产工艺简单，适合工业化生产，得到的氢氯噻嗪纯度高，符合药用要求。
Description
技术领域：
本发明涉及一种氢氯噻嗪的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
氢氯噻嗪，化学名6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，是噻嗪类的一种利尿药，主要的临床适应症包括：1.水肿性疾病：排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。2.高血压：可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。3.中枢性或肾性尿崩症。4.肾石症：主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
氢氯噻嗪一般以间氯苯胺为原料，在三氯化磷催化与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物，再经氨化后得4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺与甲醛缩合可直接得氢氯噻嗪。发明人通过对缩合工艺过程的优化研究，提高了产品收率，进一步降低了药物生产成本。增加了对成品的精制，进一步提高了产品的纯度，使其符合药物制剂的要求。
发明内容：
本发明的目的是提供一种氢氯噻嗪的生产和精制方法，工艺简单，条件温和，对环境污染小，成品纯度高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种氢氯噻嗪的生产方法，以4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺和甲醛为原料，水为溶剂，在80℃采用滴加方式加入适量36％的甲醛，升温至100℃保温反应0.2h，冷却降温，抽滤，用水洗涤，干燥得氢氯噻嗪粗品。
反应釜中加入一定量的水和氨水，开启搅拌，加入上一步所得的氢氯噻嗪粗品，搅拌片刻，再加入一定量的NaOH溶液，搅拌至完全溶解，然后加入活性炭，脱色10-15分钟，抽滤，加入适量盐酸，调节溶液PH值，待料液冷却，抽滤，纯化水洗涤，干燥得氢氯噻嗪。
其中4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺和36％的甲醛的投料质量比为4∶1-2∶1；
盐酸调节溶液PH值为4-10；
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
本发明生产方法工艺简单，适合工业化生产；整个工艺在水相中进行，反应条件温和，安全系数大大提高；生产周期短，对环境污染小；合成的氢氯噻嗪纯度高。
具体实施方式：
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例一
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺，开启搅拌，升温至80℃，缓慢滴加75kg36％的甲醛溶液，滴加完毕，反应液加热至100℃并保温0.2h，冷却，抽滤，用水洗涤，真空干燥，得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23％的氨水65kg，开启搅拌，加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg，搅拌片刻，再加入100kg液碱，搅拌直至中间体完全溶解，然后加入3kg活性炭，脱色10-15分钟，抽滤，滤液在搅拌下，加入350kg盐酸，调节pH值为5，待料液冷却，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得163kg。
实施例二
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺，开启搅拌，升温至80℃，缓慢滴加100kg36％的甲醛溶液，滴加完毕，反应液加热至100℃并保温0.2h，冷却，抽滤，用水洗涤，真空干燥，得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23％的氨水65kg，开启搅拌，加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg，搅拌片刻，再加入100kg液碱，搅拌直至中间体完全溶解，然后加入3kg活性炭，脱色10-15分钟，抽滤，滤液在搅拌下，加入330kg盐酸，调节pH值为7，待料液冷却，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得146kg。
实施例三
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺，开启搅拌，升温至80℃，缓慢滴加120kg36％的甲醛溶液，滴加完毕，反应液加热至100℃并保温0.2h，冷却，抽滤，用水洗涤，真空干燥，得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23％的氨水65kg，开启搅拌，加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg，搅拌片刻，再加入100kg液碱，搅拌直至中间体完全溶解，然后加入3kg活性炭，脱色10-15分钟，抽滤，滤液在搅拌下，加入310kg盐酸，调节pH值为9，待料液冷却，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得149kg。
实施例四
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺，开启搅拌，升温至80℃，缓慢滴加80kg36％的甲醛溶液，滴加完毕，反应液加热至100℃并保温0.2h，冷却，抽滤，用水洗涤，真空干燥，得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23％的氨水65kg，开启搅拌，加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg，搅拌片刻，再加入100kg液碱，搅拌直至中间体完全溶解，然后加入3kg活性炭，脱色10-15分钟，抽滤，滤液在搅拌下，加入340kg盐酸，调节pH值为6，待料液冷却，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得161kg。
Claims (3)
1.一种氢氯噻嗪的生产方法，其特征在于包括如下步骤：
以4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺和甲醛为原料，水为溶剂，在80℃采用滴加方式加入适量36％的甲醛，升温至100℃保温反应0.2h，冷却降温，抽滤，用水洗涤，干燥得氢氯噻嗪粗品；
反应釜中加入一定量的水和氨水，开启搅拌，加入上一步所得的氢氯噻嗪粗品，搅拌片刻，再加入一定量的NaOH溶液，搅拌至完全溶解，然后加入活性炭，脱色10-15分钟，抽滤，加入适量盐酸，调节溶液PH值，待料液冷却，抽滤，纯化水洗涤，干燥得氢氯噻嗪。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺和36％的甲醛的投料质量比为4∶1-2∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于盐酸调节溶液PH值为4-10。
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2014
- 2014-07-21 CN CN201410349818.4A patent/CN105272937A/zh active Pending
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