CN105272937A - 一种氢氯噻嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种氢氯噻嗪的生产方法,以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛为原料,并用氨水和氢氧化钠进行精制,生产工艺简单,适合工业化生产,得到的氢氯噻嗪纯度高,符合药用要求。
Description
技术领域:
本发明涉及一种氢氯噻嗪的制备方法,属于医药技术领域。
背景技术:
氢氯噻嗪,化学名6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,是噻嗪类的一种利尿药,主要的临床适应症包括:1.水肿性疾病:排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。2.高血压:可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。3.中枢性或肾性尿崩症。4.肾石症:主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
氢氯噻嗪一般以间氯苯胺为原料,在三氯化磷催化与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物,再经氨化后得4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺与甲醛缩合可直接得氢氯噻嗪。发明人通过对缩合工艺过程的优化研究,提高了产品收率,进一步降低了药物生产成本。增加了对成品的精制,进一步提高了产品的纯度,使其符合药物制剂的要求。
发明内容:
本发明的目的是提供一种氢氯噻嗪的生产和精制方法,工艺简单,条件温和,对环境污染小,成品纯度高。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
一种氢氯噻嗪的生产方法,以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛为原料,水为溶剂,在80℃采用滴加方式加入适量36%的甲醛,升温至100℃保温反应0.2h,冷却降温,抽滤,用水洗涤,干燥得氢氯噻嗪粗品。
反应釜中加入一定量的水和氨水,开启搅拌,加入上一步所得的氢氯噻嗪粗品,搅拌片刻,再加入一定量的NaOH溶液,搅拌至完全溶解,然后加入活性炭,脱色10-15分钟,抽滤,加入适量盐酸,调节溶液PH值,待料液冷却,抽滤,纯化水洗涤,干燥得氢氯噻嗪。
其中4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和36%的甲醛的投料质量比为4∶1-2∶1;
盐酸调节溶液PH值为4-10;
本发明与现有技术相比,具有如下优点:
本发明生产方法工艺简单,适合工业化生产;整个工艺在水相中进行,反应条件温和,安全系数大大提高;生产周期短,对环境污染小;合成的氢氯噻嗪纯度高。
具体实施方式:
通过下述实施例有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例一
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺,开启搅拌,升温至80℃,缓慢滴加75kg36%的甲醛溶液,滴加完毕,反应液加热至100℃并保温0.2h,冷却,抽滤,用水洗涤,真空干燥,得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23%的氨水65kg,开启搅拌,加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg,搅拌片刻,再加入100kg液碱,搅拌直至中间体完全溶解,然后加入3kg活性炭,脱色10-15分钟,抽滤,滤液在搅拌下,加入350kg盐酸,调节pH值为5,待料液冷却,抽滤,用纯化水洗涤,干燥,得163kg。
实施例二
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺,开启搅拌,升温至80℃,缓慢滴加100kg36%的甲醛溶液,滴加完毕,反应液加热至100℃并保温0.2h,冷却,抽滤,用水洗涤,真空干燥,得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23%的氨水65kg,开启搅拌,加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg,搅拌片刻,再加入100kg液碱,搅拌直至中间体完全溶解,然后加入3kg活性炭,脱色10-15分钟,抽滤,滤液在搅拌下,加入330kg盐酸,调节pH值为7,待料液冷却,抽滤,用纯化水洗涤,干燥,得146kg。
实施例三
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺,开启搅拌,升温至80℃,缓慢滴加120kg36%的甲醛溶液,滴加完毕,反应液加热至100℃并保温0.2h,冷却,抽滤,用水洗涤,真空干燥,得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23%的氨水65kg,开启搅拌,加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg,搅拌片刻,再加入100kg液碱,搅拌直至中间体完全溶解,然后加入3kg活性炭,脱色10-15分钟,抽滤,滤液在搅拌下,加入310kg盐酸,调节pH值为9,待料液冷却,抽滤,用纯化水洗涤,干燥,得149kg。
实施例四
向3000L搪玻璃反应釜中加入2000L饮用水和240kg的磺酰胺,开启搅拌,升温至80℃,缓慢滴加80kg36%的甲醛溶液,滴加完毕,反应液加热至100℃并保温0.2h,冷却,抽滤,用水洗涤,真空干燥,得230kg氢氯噻嗪粗品。
向2000L的不锈钢精制锅中投入1000L纯化水和浓度为23%的氨水65kg,开启搅拌,加入上一步氢氯噻嗪粗品180kg,搅拌片刻,再加入100kg液碱,搅拌直至中间体完全溶解,然后加入3kg活性炭,脱色10-15分钟,抽滤,滤液在搅拌下,加入340kg盐酸,调节pH值为6,待料液冷却,抽滤,用纯化水洗涤,干燥,得161kg。
Claims (3)
1.一种氢氯噻嗪的生产方法,其特征在于包括如下步骤:
以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛为原料,水为溶剂,在80℃采用滴加方式加入适量36%的甲醛,升温至100℃保温反应0.2h,冷却降温,抽滤,用水洗涤,干燥得氢氯噻嗪粗品;
反应釜中加入一定量的水和氨水,开启搅拌,加入上一步所得的氢氯噻嗪粗品,搅拌片刻,再加入一定量的NaOH溶液,搅拌至完全溶解,然后加入活性炭,脱色10-15分钟,抽滤,加入适量盐酸,调节溶液PH值,待料液冷却,抽滤,纯化水洗涤,干燥得氢氯噻嗪。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和36%的甲醛的投料质量比为4∶1-2∶1。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于盐酸调节溶液PH值为4-10。
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