CN107778202A - 一种盐酸二甲双胍的制备方法 - Google Patents
一种盐酸二甲双胍的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107778202A CN107778202A CN201610768368.1A CN201610768368A CN107778202A CN 107778202 A CN107778202 A CN 107778202A CN 201610768368 A CN201610768368 A CN 201610768368A CN 107778202 A CN107778202 A CN 107778202A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- metformin hydrochloride
- reaction
- preparation
- solvent
- reaction temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。使用二苯醚或HMPT作为溶剂进行反应，反应温度在200℃至回流，反应结束后，产品用100℃的异戊醇洗涤，再使用乙醇重结晶精制，不仅缩短了反应时间，同时取得了令人满意的收率，此外，由于使用的溶剂沸点远高于反应温度，也最大程度避免了爆沸现象的发生。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)是一种降血糖的常用药，用于非胰岛素依赖型糖尿病，具有提高II型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础血糖和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药，它可以减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而提高胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对II型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平，因此被大部分医师广泛地用于治疗II型糖尿病。
目前，盐酸二甲双胍的合成方法主要有熔融法、二甲苯或异戊醇中回流等方法。现有文献的报道方法均为：二甲胺溶液与盐酸反应制备盐酸二甲胺，盐酸二甲胺与双氰胺反应制备盐酸二甲双胍，然后通过精制处理得到盐酸二甲双胍。CN103435518A报道了以双氰胺重量2～4倍量的N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜做溶剂，在140±5℃反应4～8h，制备盐酸二甲双胍粗品，该文献同样声称氰基加成反应低于120℃时几乎难以进行，随着反应温度升高，产率上升，反应时间缩短，但是当温度高于180℃时双氰胺自身发生聚合反应，副产物增加，产率降低。
发明人在实际生产时发现，使用二苯醚或HMPT作为溶剂进行反应，反应温度在200℃至回流，反应结束后，产品用100℃的异戊醇洗涤，再使用乙醇重结晶精制，不仅缩短了反应时间，同时取得了令人满意的收率，此外，由于使用的溶剂沸点远高于反应温度，也最大程度避免了爆沸现象的发生。
发明内容
针对现有技术中盐酸二甲双胍的生产方法存在的上述缺陷和不足，本发明提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法，本发明所述技术方案操作简便，不仅缩短了反应时间，同时取得了令人满意的收率，此外，由于使用的溶剂沸点远高于反应温度，也最大程度避免了爆沸现象的发生。不仅缩短了反应时间，同时取得了令人满意的收率。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种盐酸二甲双胍的制备方法，使双氰胺与盐酸二甲胺发生缩合反应制备得到，其中缩合反应的反应溶剂为二苯醚或HMPT，反应温度为200℃±5℃，反应时间为1-2小时。
双氰胺与盐酸二甲胺的摩尔比为1∶1～1∶1.5，溶剂的用量为反应物总重量的2倍以上，反应结束后，产品用100℃的异戊醇洗涤两次，烘干干燥后，再使用95％的乙醇重结晶精制，得到产品。
与现有技术相比，本发明生产操作简单容易，反应时间很短，非常适合工业化生产的盐酸二甲双胍的制备方法。本发明以高沸点溶剂做反应溶剂，通过反应结束后以热的异戊醇洗涤方式除去反应副产物以及未反应的原料，不仅克服了技术偏见，而且由于使用的溶剂沸点远高于反应温度，也最大程度避免了爆沸现象的发生。不仅缩短了反应时间，同时取得了令人满意的收率。
结合阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
将二苯醚1000Kg入反应罐内，搅拌并均匀加入盐酸二甲胺250Kg、双氰胺240Kg。加料完毕，反应罐升温至195-200℃，保温1h；保温完毕，缓慢降温至50℃左右后过滤，以100℃的异戊醇250Kg洗涤两次，在130-135℃温度下烘干干燥，粗产品使用95％的乙醇重结晶，乙醇用量为粗产品的3倍左右，搅拌加热至回流，使粗产品完全溶解，自然降温至室温，静置5小时后，析出白色针状结晶，过滤，在100℃干燥12h，得盐酸二甲双胍418.7kg，纯度99.79％，双氰胺含量小于0.005％(药典限度≤0.04)。
实施例2
按照实施例1的方法制备，其区别只是使用HMPT为溶剂，得盐酸二甲双胍414.3kg，纯度99.82％，双氰胺含量0.005％(药典限度≤0.04)。
实施例3
按照实施例1的方法制备，其区别只是保温2h，得盐酸二甲双胍409.7kg，纯度99.65％，双氰胺含量0.005％(药典限度≤0.04)。
实施例2
按照实施例2的方法制备，其区别只是保温2h，得盐酸二甲双胍414.3kg，纯度99.82％，双氰胺含量0.005％(药典限度≤0.04)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (4)
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其步骤包括：使双氰胺与盐酸二甲胺发生缩合反应制备得到，其中缩合反应的反应溶剂为二苯醚或HMPT，反应温度为200℃±5℃，反应时间为1-2小时。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述溶剂的用量为反应物总重量的2倍以上。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：反应结束后，产品用100℃的异戊醇洗涤，再使用乙醇重结晶精制。
4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述粗产品用95％乙醇重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610768368.1A CN107778202A (zh) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610768368.1A CN107778202A (zh) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107778202A true CN107778202A (zh) | 2018-03-09 |
Family
ID=61440827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610768368.1A Pending CN107778202A (zh) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107778202A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110194727A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-09-03 | 武汉武药制药有限公司 | 一种盐酸二甲双胍的精制方法 |
| CN110256300A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-09-20 | 武汉大学 | 一种盐酸二甲双胍化合物及盐酸二甲双胍片组合物 |
| CN112010781A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-12-01 | 重庆医药高等专科学校 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| CN112645845A (zh) * | 2021-01-05 | 2021-04-13 | 海南海力制药有限公司 | 盐酸二甲双胍的纯化方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516130A (zh) * | 2011-11-26 | 2012-06-27 | 赤峰万泽制药有限责任公司 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| CN103435518A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-11 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| CN105481726A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-04-13 | 石家庄市普力制药有限公司 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| WO2016059507A1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Kamavarapu Sarath Kumar | Improved process for the preparation of high pure metformine |
-
2016
- 2016-08-30 CN CN201610768368.1A patent/CN107778202A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516130A (zh) * | 2011-11-26 | 2012-06-27 | 赤峰万泽制药有限责任公司 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| CN103435518A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-11 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| WO2016059507A1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Kamavarapu Sarath Kumar | Improved process for the preparation of high pure metformine |
| CN105481726A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-04-13 | 石家庄市普力制药有限公司 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110194727A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-09-03 | 武汉武药制药有限公司 | 一种盐酸二甲双胍的精制方法 |
| CN110256300A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-09-20 | 武汉大学 | 一种盐酸二甲双胍化合物及盐酸二甲双胍片组合物 |
| CN110256300B (zh) * | 2019-06-26 | 2022-04-05 | 武汉大学 | 一种盐酸二甲双胍化合物及盐酸二甲双胍片组合物 |
| CN112010781A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-12-01 | 重庆医药高等专科学校 | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 |
| CN112645845A (zh) * | 2021-01-05 | 2021-04-13 | 海南海力制药有限公司 | 盐酸二甲双胍的纯化方法、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103435518B (zh) | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 | |
| CN107778202A (zh) | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 | |
| CN102516130A (zh) | 一种盐酸二甲双胍的制备方法 | |
| CN104788345B (zh) | 一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法 | |
| CN105218464B (zh) | 阿昔莫司的合成工艺 | |
| CN101659635B (zh) | 对甲砜基甲苯的制备方法 | |
| CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
| CN104119250A (zh) | 一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法 | |
| CN107936023B (zh) | 一种利格列汀中间体的合成方法 | |
| CN104829495A (zh) | 一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法 | |
| CN103420891B (zh) | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法 | |
| CN108329211A (zh) | 5-氯-2-硝基苯胺的制备方法 | |
| CN113248453B (zh) | 一种三嗪酮环的制备方法 | |
| CN103980249B (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的精制方法 | |
| CN100537552C (zh) | 一种制备瑞格列奈的方法 | |
| CN102964280B (zh) | 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 | |
| CN104961724B (zh) | 一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺 | |
| CN105348069A (zh) | 一种格列本脲中间体5-氯水杨酸的合成工艺 | |
| CN105523985A (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN104402756B (zh) | 一种高纯度那格列奈的制备方法 | |
| CN103193699B (zh) | 一种制备普卡必利中间体的新方法 | |
| CN103387519B (zh) | 对羟基苯乙腈的制备方法 | |
| CN109020900B (zh) | 6-氯-3-甲基尿嘧啶的制备方法 | |
| CN105272937A (zh) | 一种氢氯噻嗪的制备方法 | |
| CN104356003B (zh) | 芳香族含氟中间体间氟苯胺的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180309 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |