CN110256300A - 一种盐酸二甲双胍化合物及盐酸二甲双胍片组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲双胍化合物及盐酸二甲双胍片组合物。所述的盐酸二甲双胍化合物为晶体,采用X‑射线粉末衍射测定,其图谱中特征峰在2θ±0.2°为4.0°、4.8°、9.5°、11.3°、14.0°、16.3°、18.2°、22.8°、25.4°、26.0°、27.6°、32.6°、33.5°、35.1°、36.3°显示。所述盐酸二甲双胍片组合由本发明所述盐酸二甲双胍化合物制备而成。本发明制备的盐酸二甲双胍化合物纯度高、稳定性好,盐酸二甲双胍片组合物稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种盐酸二甲双胍化合物及盐酸二甲双胍片组合物。
背景技术
盐酸二甲双胍化学名称为:1,1-二甲基双胍盐酸盐,是前东德研究开发的抗心绞痛药物。用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。糖尿病是威胁人类生命与健康的重要杀手,因此国内外对用于治疗该疾病的药物研究与开发是医药产业中最为热门的课题。因为盐酸二甲双胍的积极疗效,研究一种更加稳定的盐酸二甲双胍化合物对于盐酸二甲双胍的应用有积极作用。本发明人在长期对盐酸二甲双胍的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸二甲双胍化合物,该化合物具有极高的质量稳定性,增加了用药的安全性,明显优于现有技术,同时研究出稳定性极高的盐酸二甲双胍片剂组合物,明显优于现有技术。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种稳定的盐酸二甲双胍化合物。
本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现:
一种盐酸二甲双胍化合物,结构式如式Ⅰ所示:
所述盐酸二甲双胍化合物为晶体,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中特征峰在2θ±0.2°为4.0°、4.8°、9.5°、11.3°、14.0°、16.3°、18.2°、22.8°、25.4°、26.0°、27.6°、32.6°、33.5°、35.1°、36.3°显示。
优选地,所述的盐酸二甲双胍化合物的熔点为227℃~230℃。
本发明还提供上述盐酸二甲双胍化合物的制备方法,包括如下步骤:
步骤1)、将盐酸二甲双胍原料溶于体积比为8:2的甲醇和乙醇的混合溶液中,盐酸二甲双胍原料和甲醇乙醇的混合溶液的用量比为1g:4ml;
步骤2)、保持步骤1)溶液温度为32℃~35℃,在130~150转/分的搅拌速度下,边搅拌边以110~130ml/min速度往步骤1)溶液中加入体积为步骤1)中甲醇和乙醇混合溶液12~14倍的体积比为6:4三氯甲烷和乙醚的混合溶液,加完后停止搅拌,以0.6~0.8℃/min速度降温至2~4℃,静置养晶8小时,过滤,得滤饼;
步骤3)、将步骤2)过滤得到的滤饼用2倍重量的三氯甲烷洗涤2次,80℃~82℃干燥7小时,即得到所述的盐酸二甲双胍化合物。
本发明所述盐酸二甲双胍化合物制备过程中的盐酸二甲双胍原料为市售原料药。
本发明还提供一种盐酸二甲双胍片组合物,含有上述的盐酸二甲双胍化合物,或者上述制备方法所得的盐酸二甲双胍化合物。
优选地,所述盐酸二甲双胍片组合物规格为0.25g。
优选地,所述组合物以上述的盐酸二甲双胍化合物为药物活性成分,且含有药物辅料载体,所述药物辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
优选地,所述盐酸二甲双胍片组合物由1重量份的盐酸二甲双胍化合物、0.2重量份的乳糖、0.3重量份的预胶化淀粉、0.4重量份的微晶纤维素组成。
作为另一优选方式,所述片剂组合物可以采用胶囊剂替代。
本发明还提供上述盐酸二甲双胍片组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将预先经60℃干燥的盐酸二甲双胍化合物、药物辅料载体,如:乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛。
(2)将各原辅料充分混合后测定含量,依规格确定片重,上机压片,检验,包装,即得有效成分为本发明所述的盐酸二甲双胍的盐酸二甲双胍片。
需要说明的是,一种晶型的形成受很多因素的影响,反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化,本发明人在研究过程中经历很多失败,但最终花费了大量精力来研究控制细节,终于得到本发明所述的盐酸二甲双胍合物,以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的盐酸二甲双胍化合物的药物组合物,基于本发明制备的盐酸二甲双胍的特点,可以用现有公开技术将本发明制备的盐酸二甲双胍化合物制成多种药物组合物制剂,包括普通片剂或胶囊剂,片剂还可以做成缓释片。本发明提供一种基于本发明所述盐酸二甲双胍化合物制备稳定性极佳的盐酸二甲双胍药物组合物普通片,所述盐酸二甲双胍组合物普通片为0.25g。
本发明制备的盐酸二甲双胍化合物稳定性好,杂质含量低,跟现有技术相比具有明显的优势。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明,但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例1制备的盐酸二甲双胍化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解,下面将进一步阐述本发明的具体实施例。
实施例1
1、将盐酸二甲双胍原料溶于体积比为8:2的甲醇和乙醇的混合溶液中,盐酸二甲双胍原料和甲醇乙醇的混合溶液的用量比为1g:4ml。
2、保持溶液温度为32℃,在130转/分的搅拌速度下,边搅拌边以110ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中甲醇和乙醇混合溶液12倍的体积比为6:4三氯甲烷和乙醚的混合溶液,加完后停止搅拌,以0.6℃/min速度降温至2℃,静置养晶8小时,过滤,得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的三氯甲烷洗涤2次,80℃干燥7小时,即得到所述的盐酸二甲双胍化合物。
所得盐酸二甲双胍化合物X-射线粉末衍射图见附图1,其图谱中特征峰在2θ±0.2°为4.0°、4.8°、9.5°、11.3°、14.0°、16.3°、18.2°、22.8°、25.4°、26.0°、27.6°、32.6°、33.5°、35.1°、36.3°显示。含量:99.97%。熔点:227℃~230℃。
实施例2
1、将盐酸二甲双胍原料溶于体积比为8:2的甲醇和乙醇的混合溶液中,盐酸二甲双胍原料和甲醇乙醇的混合溶液的用量比为1g:4ml。
2、保持溶液温度为35℃,在150转/分的搅拌速度下,边搅拌边以130ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中甲醇和乙醇混合溶液14倍的体积比为6:4三氯甲烷和乙醚的混合溶液,加完后停止搅拌,以0.8℃/min速度降温至4℃,静置养晶8小时,过滤,得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的三氯甲烷洗涤2次,82℃干燥7小时,即得到所述的盐酸二甲双胍化合物。
X-射线粉末衍射图与实施例1一致。含量:99.95%。熔点:227℃~230℃。
实施例3
1、将盐酸二甲双胍原料溶于体积比为8:2的甲醇和乙醇的混合溶液中,盐酸二甲双胍原料和甲醇乙醇的混合溶液的用量比为1g:4ml。
2、保持溶液温度为34℃,在140转/分的搅拌速度下,边搅拌边以120ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中甲醇和乙醇混合溶液13倍的体积比为6:4三氯甲烷和乙醚的混合溶液,加完后停止搅拌,以0.7℃/min速度降温至3℃,静置养晶8小时,过滤,得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的三氯甲烷洗涤2次,81℃干燥7小时,即得到所述的盐酸二甲双胍化合物。
X-射线粉末衍射图与实施例1一致。含量:99.96%。熔点:227℃~230℃。
实施例4盐酸二甲双胍片的制备(规格:0.25g)
处方:
工艺:
1、将预先经60℃干燥的盐酸二甲双胍化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛。
2、将各原辅料充分混合后测定含量,依规格确定片重,上机压片,检验,包装,即得有效成分为本发明所述的盐酸二甲双胍的盐酸二甲双胍片。
以不同辅料用量溶出度变化试验用于说明本发明所述盐酸二甲双胍片组合物辅料用量比例的重要性:
表1辅料用量变化溶出度比较试验结果
由表1的结果可以看出,在其他条件不变的情况下,即使极小的变化都会产生不同的效果,本发明处方量比例的辅料制备的盐酸二甲双胍片的溶出度效果最好。
本发明提供以下试验及对比结果:
样品1:本发明实施例1制备的盐酸二甲双胍化合物。
样品2:市售的盐酸二甲双胍原料。
样品3:本发明实施例4制备的盐酸二甲双胍片。
样品4:市售的的盐酸二甲双胍片。
将样品1~样品2进行长期稳定性考察(25℃±2℃,RH 60%±10%),结果见表2。
表2盐酸二甲双胍化合物长期试验结果
将样品1~样品2进行加速稳定性考察(40℃±2℃,RH 75%±5%),结果见表3。
表3盐酸二甲双胍加速试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的盐酸二甲双胍化合物稳定性好,杂质含量低,跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的盐酸二甲双胍化合物也进行了相同的试验,得到了相似的结果。
将样品3~样品4进行加速稳定性考察(40℃±2℃,RH 75%±5%),结果见表4。
表4盐酸二甲双胍片加速试验结果
上述试验结果表明,本发明制备的有效成分为本发明制备的盐酸二甲双胍化合物的盐酸二甲双胍片稳定性好,杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种盐酸二甲双胍化合物,结构式如式Ⅰ所示:
其特征在于,所述盐酸二甲双胍化合物为晶体,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中特征峰在2θ±0.2°为4.0°、4.8°、9.5°、11.3°、14.0°、16.3°、18.2°、22.8°、25.4°、26.0°、27.6°、32.6°、33.5°、35.1°、36.3°显示。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍化合物,其特征在于,所述的盐酸二甲双胍化合物的熔点为227℃~230℃。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤1)、将盐酸二甲双胍原料溶于体积比为8:2的甲醇和乙醇的混合溶液中,盐酸二甲双胍原料和甲醇乙醇的混合溶液的用量比为1g:4ml;
步骤2)、保持步骤1)溶液温度为32℃~35℃,在130~150转/分的搅拌速度下,边搅拌边以110~130ml/min速度往步骤1)溶液中加入体积为步骤1)中甲醇和乙醇混合溶液12~14倍的体积比为6:4三氯甲烷和乙醚的混合溶液,加完后停止搅拌,以0.6~0.8℃/min速度降温至2~4℃,静置养晶8小时,过滤,得滤饼;
步骤3)、将步骤2)过滤得到的滤饼用2倍重量的三氯甲烷洗涤2次,80℃~82℃干燥7小时,即得到所述的盐酸二甲双胍化合物。
4.一种盐酸二甲双胍片组合物,其特征在于,含有权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍化合物,或者权利要求3制备方法所得的盐酸二甲双胍化合物。
5.根据权利要求4所述的盐酸二甲双胍片组合物,其特征在于,所述盐酸二甲双胍片组合物规格为0.25g。
6.根据权利要求4所述的盐酸二甲双胍片组合物,其特征在于,所述组合物以权利要求1或2所述盐酸二甲双胍化合物,或者权利要求3制备方法所得的盐酸二甲双胍化合物为药物活性成分,且含有药物辅料载体,所述药物辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
7.根据权利要求4~6任一项所述的盐酸二甲双胍片组合物,其特征在于,所述盐酸二甲双胍片组合物由1重量份的盐酸二甲双胍化合物、0.2重量份的乳糖、0.3重量份的预胶化淀粉、0.4重量份的微晶纤维素组成。
8.根据权利要求4所述的盐酸二甲双胍片组合物,其特征在于,所述片剂组合物可以采用胶囊剂替代。
9.根据权利要求4~7任一项所述盐酸二甲双胍片组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将预先经60℃干燥的盐酸二甲双胍化合物、药物辅料载体依次过80目筛;
(2)将各原辅料充分混合后测定含量,依规格确定片重,上机压片,检验,包装,即得有效成分为本发明所述的盐酸二甲双胍的盐酸二甲双胍片。
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