CN102153489A - 一种盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法,即在特殊的结晶设备柱流筒结晶罐体中,由盐酸二甲双胍粗品溶解在70%-80%乙醇溶液中,进行控制过程降温,从而产生盐酸二甲双胍新晶型。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种盐酸二甲双胍的新晶型,本发明还涉及这种晶型的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍为双胍类降糖药。双胍类药物是国际上公认安全有效的口服降糖药,为目前世界上糖尿病人用得最多的口服降糖药。其独特的降糖机理在于不刺激并有效保护受损胰岛,明显降低餐后高血糖,且不诱发低血糖,对肥胖型患者效果更佳。但在已有的盐酸二甲双胍精制技术中,其产品结晶细长、绵软、密度小,杂质吸附难以洗脱,并在制剂压片时表现出片剂硬度不高等缺点。
专利CN101450920A中,对盐酸二甲双胍粗品用3倍纯化水精制,能得到大颗粒的结晶,但是该结晶熔点偏低,晶体内有空气间隙、结晶不够密实。
盐酸二甲双胍原料在结晶时过饱和度介稳区比较窄,在降温析晶的过程中,难以控制其突发形成大量晶核,因此结晶控制较为困难。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足,从而提供一种盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法,该晶型的盐酸二甲双胍原料药外观品相好,熔点达到欧美标准223~226℃,双氰胺的含量低于0.001%,本发明的结晶堆密度≥0.75,振实密度≥0.9,用该原料压片时,成片性好、硬度高。
本发明的目的是这样实现的:
将盐酸二甲双胍粗品一批,投入到反应罐体中,往结晶罐中加入70%-80%的乙醇溶液,该溶液的体积是盐酸二甲双胍重量的2-2.6倍,加完后,盖严投料口,开蒸汽加热,加热至64-72℃,回流2-3小时,检查是否全溶,全溶后趁热压滤至另一特殊的柱流筒结晶罐中,先开循环水降温后冷冻降温,降温过程要进行控制降温,每20分钟降低1℃,同时变频搅拌控制转速在20-35转/min之间,降温至-10℃以下,甩料,洗料。得到合格的盐酸二甲双胍结晶。
本发明晶型的制备方法中,由于在降温过程中进行了有序的控制降温,减少了大量的晶核突发形成,另外,设计的特殊结晶设备柱流筒结晶罐,消除了结晶母液在流动时对结晶过程产生的干扰,使得结晶坚硬、透明度高、品相好、杂质吸附少,经检测,该结晶达到堆密度≥0.75、振实密度≥0.9,该结晶原料制片时成片性好,硬度高;质量指标达到美国药典USP32要求,双氰胺杂质含量低于0.001%,熔点达到了224~226℃,原料产品的澄清度也达到美国药典标准要求。
我们并对该晶型做了X-射线粉末特征衍射图,用CuK α1射线、2θ角1-50°测定,特征峰如下表所示:
此外,衍射图还包含其它几个弱峰,为了清楚,它们被忽略了。
用由Bragg公式计算出的d-值和强度标识Intensity的峰是从盐酸二甲双胍的衍射图中选取的,强度可靠性差并用下述定义代替数值:
Intensity | 定义 |
≥20000 | 很强(vs) |
10000-20000 | 强(s) |
10000-5000 | 中(m) |
5000-1000 | 弱(w) |
附图说明
图1是按本发明制备的盐酸二甲双胍的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1
将盐酸二甲双胍粗品100Kg,投入到反应罐体中,往结晶罐中加入70%的乙醇溶液230Kg,加完后,盖严投料口,开蒸汽加热,加热至72℃,回流2-3小时,检查是否全溶,全溶后趁热压滤至另一特殊的柱流筒结晶罐中,先开循环水降温后冷冻降温,降温过程要进行控制降温,每20分钟降低一度,同时变频搅拌控制转速在每分钟25转之间,降温至零下-10℃以下,甩料,洗料,得到精品结晶92Kg,收率92%。经检测,理化性质符合美国药典USP32各项规定。
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