CN102153489A - 一种盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法，即在特殊的结晶设备柱流筒结晶罐体中，由盐酸二甲双胍粗品溶解在70％-80％乙醇溶液中，进行控制过程降温，从而产生盐酸二甲双胍新晶型。

Description

一种盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍的新晶型，本发明还涉及这种晶型的制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍为双胍类降糖药。双胍类药物是国际上公认安全有效的口服降糖药，为目前世界上糖尿病人用得最多的口服降糖药。其独特的降糖机理在于不刺激并有效保护受损胰岛，明显降低餐后高血糖，且不诱发低血糖，对肥胖型患者效果更佳。但在已有的盐酸二甲双胍精制技术中，其产品结晶细长、绵软、密度小，杂质吸附难以洗脱，并在制剂压片时表现出片剂硬度不高等缺点。

专利CN101450920A中，对盐酸二甲双胍粗品用3倍纯化水精制，能得到大颗粒的结晶，但是该结晶熔点偏低，晶体内有空气间隙、结晶不够密实。

盐酸二甲双胍原料在结晶时过饱和度介稳区比较窄，在降温析晶的过程中，难以控制其突发形成大量晶核，因此结晶控制较为困难。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，从而提供一种盐酸二甲双胍的新晶型及其制备方法，该晶型的盐酸二甲双胍原料药外观品相好，熔点达到欧美标准223～226℃，双氰胺的含量低于0.001％，本发明的结晶堆密度≥0.75，振实密度≥0.9，用该原料压片时，成片性好、硬度高。

本发明的目的是这样实现的：

将盐酸二甲双胍粗品一批，投入到反应罐体中，往结晶罐中加入70％-80％的乙醇溶液，该溶液的体积是盐酸二甲双胍重量的2-2.6倍，加完后，盖严投料口，开蒸汽加热，加热至64-72℃，回流2-3小时，检查是否全溶，全溶后趁热压滤至另一特殊的柱流筒结晶罐中，先开循环水降温后冷冻降温，降温过程要进行控制降温，每20分钟降低1℃，同时变频搅拌控制转速在20-35转/min之间，降温至-10℃以下，甩料，洗料。得到合格的盐酸二甲双胍结晶。

本发明晶型的制备方法中，由于在降温过程中进行了有序的控制降温，减少了大量的晶核突发形成，另外，设计的特殊结晶设备柱流筒结晶罐，消除了结晶母液在流动时对结晶过程产生的干扰，使得结晶坚硬、透明度高、品相好、杂质吸附少，经检测，该结晶达到堆密度≥0.75、振实密度≥0.9，该结晶原料制片时成片性好，硬度高；质量指标达到美国药典USP32要求，双氰胺杂质含量低于0.001％，熔点达到了224～226℃，原料产品的澄清度也达到美国药典标准要求。

我们并对该晶型做了X-射线粉末特征衍射图，用CuK α1射线、2θ角1-50°测定，特征峰如下表所示：

此外，衍射图还包含其它几个弱峰，为了清楚，它们被忽略了。

用由Bragg公式计算出的d-值和强度标识Intensity的峰是从盐酸二甲双胍的衍射图中选取的，强度可靠性差并用下述定义代替数值：

Intensity	定义
		≥20000	很强(vs)
10000-20000	强(s)
		10000-5000	中(m)
5000-1000	弱(w)

附图说明

图1是按本发明制备的盐酸二甲双胍的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1

将盐酸二甲双胍粗品100Kg，投入到反应罐体中，往结晶罐中加入70％的乙醇溶液230Kg，加完后，盖严投料口，开蒸汽加热，加热至72℃，回流2-3小时，检查是否全溶，全溶后趁热压滤至另一特殊的柱流筒结晶罐中，先开循环水降温后冷冻降温，降温过程要进行控制降温，每20分钟降低一度，同时变频搅拌控制转速在每分钟25转之间，降温至零下-10℃以下，甩料，洗料，得到精品结晶92Kg，收率92％。经检测，理化性质符合美国药典USP32各项规定。

Claims (3)

1.一种盐酸二甲双胍的新晶型，其特征在于：它的X-射线粉末衍射图基本上具有下列d-值：

2.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍的新晶型，其特征在于：制备方法是在特殊的结晶设备柱流筒结晶罐体中，将盐酸二甲双胍粗品溶解在70％-80％乙醇溶液中，进行控制过程降温，从而产生盐酸二甲双胍新晶型。

3.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍的新晶型，其特征在于：该晶型的堆密度≥0.75、振实密度≥0.9。

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