CN102311450B - 阿洛西林钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种
阿洛西林钠的制备方法，属于抗生素类药物合成技术领域。包括的步骤：配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用pH值调节剂调节pH至弱碱性，得到缩合反应用溶液；缩合反应；萃取分离；结晶；干燥；成盐反应；脱色；冷冻干燥；粉碎。
优点：既可简化操作和减少化学溶剂的使用，又可降低对环境污染的风险；不仅操作简便，而且可有效地避免因层析造成损耗，提高阿洛西林钠的收率；成盐反应条件温和，降低了阿洛西林钠遇碱降解的风险，并且得到的阿洛西林干品的单一杂质＜
0.6%
，总杂质＜
1%
，显著优于药典标准。
Description
技术领域
本发明属于抗生素类药物合成技术领域，具体涉及一种阿洛西林钠的制备方法。
背景技术
阿洛西林钠(英文名称为：Azlocillin Sodium)，其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠盐。
分子式：C20H22N5NaO6S
分子量：483.47
阿洛西林钠由德国Bayer公司率先开发的，1977年5月上市，二十世纪80年代以来，在美、英等国应用，1983年收入美国药典20版补充卷中，1985年21版美国药典仍然收载，它对绿脓杆菌的杀菌作用比羧苄青霉素大十倍左右，同时也有氨苄青霉素的抗革兰氏阳性菌的作用，并且保留羧苄青霉素对肠道细菌的活力，因此从上世纪80年代以来，在美、英、日等国家获得广泛的应用。我国于1996年1月向浙江康恩贝集团有限公司颁发了新药证书及生产许可证，并且由该公司生产出了阿乐欣注射粉针剂。
关于阿洛西林钠的制备，可在文献中见诸，略以例举的如CN100427489C(阿洛西林钠的制备方法)，该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，经与氢氧化钠直接成盐冻干后得阿洛西林钠。CN1778804A(结晶阿洛西林钠及其制备方法)，该法著称相对于CN100427489C的冻干法而言具有无定形粉末稳定并且纯度好的长处。CN102161665A(阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法)，该法弥补了CN1683375A(制备阿洛西林钠的方法)和CN1704418A(阿洛西林钠的制备方法)所存在的缺憾，对反应效率、产率的提高有建树。
典型的文献报道如：发明专利授权公告号CN1305874C推荐的“一种阿洛西林钠的制备方法”，由于该法采用溶媒结晶工艺，因此需配合乙酸乙酯和乙醇作溶媒进行结晶操作，从而使操作麻烦、化学溶剂使用量大、成本高并且存在损及环境之虞。又如：CN101265265B提供的“一种高纯度阿洛西林钠及其粉针生产方法”，该法虽然具有说明书所称的长处，但是由于需要使用层析柱处理，因而不仅操作烦琐，而且层析操作会造成损耗而影响产品收率。
鉴于上述已有技术，有必要继予改进，为此，本申请人作了有益的探索与反复的试验，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种无需使用诸如乙酸乙酯和乙醇之类的溶媒进行结晶而藉以简化操作、节约溶剂并且避免对环境产生不利影响，无需使用层析柱层析而有利于避免造成对产品损耗藉以提高收率，有益于保障反应温和而藉以避免阿洛西林遇碱降解风险的阿洛西林钠的制备方法。
本发明的任务是这样来完成的，一种阿洛西林钠的制备方法，包括以下步骤：
A)配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用pH值调节剂调节pH至弱碱性，得到缩合反应用溶液；
B)缩合反应，在搅拌状态下将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同时投入到缩合反应用溶液中，进行缩合反应，控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比，并且控制缩合反应温度和控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间，接着用pH值调节剂再次调节pH至弱碱性，继续搅拌，得到缩合反应物料；
C)萃取分离，将水逐次加入到缩合反应物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入时的搅拌时间，待水相和有机相分层后将水层转移至结晶罐中；
D)结晶，用酸对转移至结晶罐中的水层调节pH值，并且搅拌，待结晶完全后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且对结晶体洗涤并甩干，得到洗涤的结晶体；
E)干燥，对洗涤的结晶体减压干燥，并且控制温度、真空度和减压干燥的时间，过筛，粉碎，并且在粉碎后再次减压干燥，得到阿洛西林，待用；
F)成盐反应，先向成盐反应罐内抽入水，在搅拌状态下向成盐反应罐隔套通入冷却介质使水冷却，接着在维持搅拌状态下加入阿洛西林，控制水与阿洛西林的重量比，在控制反应温度下加入具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与阿洛西林的重量比，得到反应料液，对反应料液测定pH值后，加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述反应料液的重量比，控制加入所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的时间，再次测定pH值后静置至料液澄清，而后加入碳酸氢钠溶液，控制碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度和控制碳酸氢钠溶液与反应料液的重量比，得到待脱色料液；
G)脱色，将脱色剂加入到待脱色料液中，并且在开启搅拌下脱色，控制脱色剂与待脱色料液的重量比，得到脱色的料液，经过滤和灭菌，得到湿品阿洛西林钠；
H)冷冻干燥，将湿品阿洛西林钠引入真空冷冻干燥箱预冻，控制预冻温度和时间，而后升华，得到待粉碎的干品阿洛西林钠；
I)粉碎，将待粉碎的干品阿洛西林钠粉碎并过筛，得到成品阿洛西林钠。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比是将重量比控制为1∶0.074～0.075，所述的控制降温温度是将温度控制为0-5℃；所述的pH值调节剂为三乙胺；所述的弱碱性为pH7.5-8.0。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤B)中所述的控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比是将重量比控制为1∶5.9-6.0∶31-32.5；所述的控制缩合反应温度是将缩合反应应温度控制为5-10℃；所述的控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间是将时间控制为30-45min；所述的pH值调节剂为三乙胺；所述的再次调节pH至弱碱性是将pH调节至7.5-8；所述的继续搅拌的时间为4-6h。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤C)中所述的将水逐次加入到所述缩合反应物料中是将水分三次加入到缩合反应物料中，水与缩合反应物料的重量比为1.1-1.2∶1所述的控制水的每次加入的量是将第一次和第二次的加入重量相等，而第三次的加入量为第一次加入重量的50％，所述的控制每次加入时的搅拌时间是将每次加入时的搅拌时间控制为30-45min，并且每次静置20-40min。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤D)中所述的酸为盐酸，所述的调节pH值是将pH值调节至2-2.5，所述的搅拌的时间为120-180min，搅拌速度为70-80r/min，所述的对结晶体洗涤是用纯化水对结晶体洗涤一次或复数次，所述的纯化水为符合中国国家标准的生活饮用水。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤E)中所述的控制温度、真空度和减压干燥的时间是将温度、真空度和减压干燥的时间分别控制为40-50℃、-0.08～-0.10MPa和3-5h，所述的过筛为过3-5目筛，所述的粉碎后再次减压干燥的温度为40-50℃、真空度为-0.08～-0.10MPa和时间为3-5h。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤F)中所述的水为注射用水，所述的冷却介质为冷冻盐水，所述的控制水与阿洛西林的重量比是将重量比控制为4.5-5∶1，所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为3.5-4.5％，所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述阿洛西林的重量比为1.8-1.9∶1，所述的对反应料液测定pH值是将pH值测定为pH＝6.5-7，所述的具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为1.5-2.5％，所述的控制具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述的反应料液的重量比是将重量比控制为0.13-0.15∶1，所述的控制加入具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的时间是将时间控制为100-150min，所述的再次测定pH值是将pH值测定为6.9-7.5，所述的控制碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度是将质量百分比浓度控制为4-4.5％，所述的控制碳酸氢钠溶液与反应料液的重量比是将重量比控制为0.00005-0.00007∶1。
在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤G)中所述的脱色的时间为50-70min，所述的脱色剂为药用活性炭，脱色剂与待脱色料液的重量比为0.005-0.007∶1。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤H)中所述的控制预冻温度和时间是将预冻温度和时间分别控制为-35～-40℃和1.5-2.5h；所述的升华是指在冷凝器降温至-35～-40℃，开启真空至30-40Pa对预冻的阿洛西林进行加热，并且在4-6h内加热至18-22℃，再保温6-7h，接着，在1-3h内升温至28-32℃，继而保温6-7h，再接着，在2.5-3.5h内升温至42-48℃，继而保温10-12h。
在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤I)中所述的粉碎的粉碎场所的环境温度为20-26℃，湿度为15-35％，所述的过筛是指过网孔直径为0.8-1mm的筛。
本发明提供的技术方案相对于已有技术，由于在制备过程中无需使用乙酸乙酯和乙醇作溶媒，采用水溶解后脱色过滤直接冷冻干燥，从而既可简化操作和减少化学溶剂的使用，又可降低对环境污染的风险；由于制备过程中不需要使用层析柱层析，因此不仅操作简便，减轻操作过程中的工作量，而且可有效地避免因层析造成损耗，提高阿洛西林钠的收率；成盐反应条件温和，降低了阿洛西林钠遇碱降解的风险，并且得到的阿洛西林干品的单一杂质＜0.6％，总杂质＜1％，显著优于药典标准。
具体实施方式
实施例1：
A)制备缩合反应液，按重量份数将1份二氯甲烷抽入反应罐(也可称反应釜)中，再在搅拌状态下向反应罐中投入0.075份(重量份)氨苄西林，然后开启反应罐夹套冷冻盐水降温至0℃，用pH值调节剂即三乙胺调节pH至弱碱性，即调节pH值至8.0，得到缩合反应用溶液；
B)缩合反应，先将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到溶解罐中溶解配成混合溶液，再将该混合溶液以滴加的方式并且在45min内滴加至步骤A)中所述的反应罐内的缩合反应溶液内进行缩合反应，缩合反应的温度为10℃，在滴加完前述的由1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮与二氯甲烷构成的混合溶液后，用pH值调节剂，即用三乙胺调节pH值呈弱碱性，也就是将pH值调节至8，并继续搅拌6h，得到缩合反应物料，在本步骤中，前述的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比为1∶6∶32.5；
C)萃取分离，将水即符合中国国家标准的生活饮用水分三次以滴加方式加入到由步骤B)得到的缩合反应物料中，水与缩合反应物料的重量比为1.1∶1，第一次和第二次均加入0.44份，而第三次加入0.22份，每次加入时的搅拌时间为45min，即每次加入水的时间为45min并且在搅拌状态下加入，在每次加入水后静置40min，待水相和有机相分层后将水层(也可称水相)转移至结晶罐中；
D)结晶，用盐酸对由步骤C)得到的并且转移至结晶罐中的水层调节pH至2，并且在转速为70r/min时搅拌180min，待结晶完全后即完全结晶后后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且用纯化水即用符合中国国家标准的生活饮用水对结晶体洗涤两次，洗涤后甩干，得到洗涤的结晶体；
E)干燥，对由步骤D)得到的洗涤的结晶体减压干燥，减压干燥的工艺条件为：温度控制为50℃，真空度(真空压力)为-0.08MPa，时间为5h，在减压干燥结束后过5目筛，在过5目筛后再次重复上述减压干燥的工艺条件减压干燥，得到阿洛西林，待用，阿洛西林的收率为76.5％，单一杂质＜0.6％，总杂质＜1％；
F)成盐反应，将注射用水(医疗上的注射用水)抽入成盐反应罐内，在成盐反应罐的搅拌器的搅拌状态下向成盐反应罐隔套通入冷却介质即冷冻盐水使抽入成盐反应罐内的水降温至3-5℃，接着，在维持搅拌状态下加入由步骤E)中得到的阿洛西林，水与阿洛西林的重量比为4.5∶1，在控制反应温度为6℃下以滴加方式加入具有第一质量百分比浓度为4％的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液与阿洛西林的重量比为1.9∶1，并且具有第一质量百分比浓度为4％的氢氧化钠溶液的加入时间为60min，得到反应料液，待对反应料液测定pH6.5后，同样以滴加方式加入具有第二质量百分比浓度为1.5％的氢氧化钠溶液，该氢氧化钠溶液与反应料液的重量比为0.15∶1，并且该具有第二质量百分比浓度为1.5％的氢氧化钠溶液的加入时间为40min，可见，第一、第二次加入氢氧化钠溶液的时间共100min，在滴加完具有第二质量百分比浓度(1.5％)的氢氧化钠溶液后再次测定pH6.9，静置至料液澄清，而后加入质量百分比浓度为4.5％的碳酸氢钠溶液，该碳酸氢钠溶液与所述反应料液的重量比为0.00007∶1，得到待脱色料液；
G)脱色，将由药用活性炭(业界简称为药用炭)充任的脱色剂加入到由步骤F)得到的待脱色物料中，并且在开启搅拌状态下脱色70min，药用活性炭与待脱色物料的重量比为0.005∶1，得到脱色的料液，经过滤和灭菌，得到湿品阿洛西林钠；
H)冷冻干燥，将由步骤G)得到的湿品阿洛西林钠引入真空冷冻干燥箱预冻(预冷冻)，预冻冻为-35℃，时间为2.5h，而后升华，升华的工艺要求是：在冷凝器降温至-35℃时，开启真空至30Pa，对预冷冻的阿洛西林钠进行加热，并且在6h内加热至22℃时再保温6h，接着在1h内升温至28℃时继而保温7h，再接着在2.5h内升温至48℃时继而保温10h，得到待粉碎的干品阿洛西林钠；
I)粉碎，将由步骤H)得到的待粉碎的干品阿洛西林钠由粉碎装置粉碎并过网孔直径为0.8mm的筛，其中：粉碎场所的环境温度为20-26℃，湿度为15-35％，得到收率为95.5％的成品阿洛西林钠。
实施例2：
A)制备缩合反应液，按重量份数将1份二氯甲烷抽入反应罐(也可称反应釜)中，再在搅拌状态下向反应罐中投入0.074份(重量份)氨苄西林，然后开启反应罐夹套冷冻盐水降温至5℃，用pH值调节剂即三乙胺调节pH至弱碱性，即调节pH值至7.5，得到缩合反应用溶液；
B)缩合反应，先将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到溶解罐中溶解配成混合溶液，再将该混合溶液以滴加的方式并且在30min内滴加至步骤A)中所述的反应罐内的缩合反应溶液内进行缩合反应，缩合反应的温度为5℃，在滴加完前述的由1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮与二氯甲烷构成的混合溶液后，用pH值调节剂，即用三乙胺调节pH值呈弱碱性，也就是将pH值调节至7.6，并继续搅拌4h，得到缩合反应物料，在本步骤中，前述的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比为1∶5.9∶31；
C)萃取分离，将水即符合中国国家标准的生活饮用水分三次以滴加方式加入到由步骤B)得到的缩合反应物料中，水与缩合反应物料的重量比为1.2∶1，第一次和第二次均加入0.48份，而第三次加入0.24份，每次加入时的搅拌时间为30min，即每次加入水的时间为30min并且在搅拌状态下加入，在每次加入水后静置20min，待水相和有机相分层后将水层(也可称水相)转移至结晶罐中；
D)结晶，用盐酸对由步骤C)得到的并且转移至结晶罐中的水层调节pH至2.5，并且在转速为80r/min时搅拌130min，待结晶完全后即完全结晶后后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且用纯化水即用符合中国国家标准的生活饮用不着水对结晶体洗涤一次，洗涤后甩干，得到洗涤的结晶体；
E)干燥，对由步骤D)得到的洗涤的结晶体减压干燥，减压干燥的工艺条件为：温度控制为40℃，真空度(真空压力)为-0.10MPa，时间为3h，在减压干燥结束后过3目筛，在过3目筛后再次重复上述减压干燥的工艺条件减压干燥，得到阿洛西林，待用，阿洛西林的收率为75.8％，单一杂质＜0.6％，总杂质＜1％；
F)成盐反应，将注射用水(医疗上的注射用水)抽入成盐反应罐内，在成盐反应罐的搅拌器的搅拌状态下向成盐反应罐隔套通入冷却介质即冷冻盐水使抽入成盐反应罐内的水降温至3-5℃，接着，在维持搅拌状态下加入由步骤E)中得到的阿洛西林，水与阿洛西林的重量比为5∶1，在控制反应温度为4℃下以滴加方式加入具有第一质量百分比浓度为3.5％的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液与阿洛西林的重量比为1.8∶1，并且具有第一质量百分比浓度为3.5％的氢氧化钠溶液的加入时间为80min，得到反应料液，待对反应料液测定pH7后，同样以滴加方式加入具有第二质量百分比浓度为1.5％的氢氧化钠溶液，该氢氧化钠溶液与反应料液的重量比为0.13∶1，并且该具有第二质量百分比浓度为2.5％的氢氧化钠溶液的加入时间为70min，可见第一、第二次加入氢氧化钠溶液的时间共150min，在滴加完具有第二质量百分比浓度(2.5％)的氢氧化钠溶液后再次测定pH7.5，静置至料液澄清，而后加入质量百分比浓度为4％的碳酸氢钠溶液，该碳酸氢钠溶液与所述反应料液的重量比为0.00005∶1，得到待脱色料液；
G)脱色，将由药用活性炭(业界简称为药用炭)充任的脱色剂加入到由步骤F)得到的待脱色物料中，并且在开启搅拌状态下脱色70min，药用活性炭与待脱色物料的重量比为0.007∶1，得到脱色的料液，经过滤和灭菌，得到湿品阿洛西林钠；
H)冷冻干燥，将由步骤G)得到的湿品阿洛西林钠引入真空冷冻干燥箱预冻(预冷冻)，预冻冻为-40℃，时间为1.5h，而后升华，升华的工艺要求是：在冷凝器降温至-40℃时，开启真空至40Pa，对预冷冻的阿洛西林钠进行加热，并且在4h内加热至18℃时再保温7h，接着在3h内升温至32℃时继而保温6h，再接着在3.5h内升温至42℃时继而保温12h，得到待粉碎的干品阿洛西林钠；
I)粉碎，将由步骤H)得到的待粉碎的干品阿洛西林钠由粉碎装置粉碎并过网孔直径为1mm的筛，其中：粉碎场所的环境温度为22-24℃，湿度为20-30％，得到收率为93％的成品阿洛西林钠。
Claims (1)
1.一种阿洛西林钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A）配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用pH值调节剂调节pH至弱碱性，得到缩合反应用溶液；
B）缩合反应，在搅拌状态下将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同时投入到缩合反应用溶液中，进行缩合反应，控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比，并且控制缩合反应温度和控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间，接着用pH值调节剂再次调节pH至弱碱性，继续搅拌，得到缩合反应物料；
C）萃取分离，将水逐次加入到缩合反应物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入时的搅拌时间，待水相和有机相分层后将水层转移至结晶罐中；
D）结晶，用酸对转移至结晶罐中的水层调节pH值，并且搅拌，待结晶完全后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且对结晶体洗涤并甩干，得到洗涤的结晶体；
E）干燥，对洗涤的结晶体减压干燥，并且控制温度、真空度和减压干燥的时间，过筛，粉碎，并且在粉碎后再次减压干燥，得到阿洛西林，待用；
F）成盐反应，先向成盐反应罐内抽入水，在搅拌状态下向成盐反应罐隔套通入冷却介质使水冷却，接着在维持搅拌状态下加入阿洛西林，控制水与阿洛西林的重量比，在控制反应温度下加入具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与阿洛西林的重量比，得到反应料液，对反应料液测定pH值后，加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述反应料液的重量比，控制加入所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的时间，再次测定pH值后静置至料液澄清，而后加入碳酸氢钠溶液，控制碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度和控制碳酸氢钠溶液与反应料液的重量比，得到待脱色料液；
G）脱色，将脱色剂加入到待脱色料液中，并且在开启搅拌下脱色，控制脱色剂与待脱色料液的重量比，得到脱色的料液，经过滤和灭菌，得到湿品阿洛西林钠；
H）冷冻干燥，将湿品阿洛西林钠引入真空冷冻干燥箱预冻，控制预冻温度和时间，而后升华，得到待粉碎的干品阿洛西林钠；
I）粉碎，将待粉碎的干品阿洛西林钠粉碎并过筛，得到成品阿洛西林钠，步骤A）中所述的控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比是将重量比控制为1∶0.074～0.075,所述的控制降温温度是将温度控制为0-5℃；所述的pH值调节剂为三乙胺；所述的弱碱性为pH7.5-8.0，步骤B）中所述的控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比是将重量比控制为1∶5.9-6.0∶31-32.5；所述的控制缩合反应温度是将缩合反应应温度控制为5-10℃；所述的控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间是将时间控制为30-45min；所述的pH值调节剂为三乙胺；所述的再次调节pH至弱碱性是将pH调节至7.5-8；所述的继续搅拌的时间为4-6h，步骤C）中所述的将水逐次加入到所述缩合反应物料中是将水分三次加入到缩合反应物料中，水与缩合反应物料的重量比为1.1-1.2∶1所述的控制水的每次加入的量是将第一次和第二次的加入重量相等，而第三次的加入量为第一次加入重量的50%，所述的控制每次加入时的搅拌时间是将每次加入时的搅拌时间控制为30-45min，并且每次静置20-40min，步骤D）中所述的酸为盐酸，所述的调节pH值是将pH值调节至2-2.5，所述的搅拌的时间为120-180min，搅拌速度为70-80r/min，所述的对结晶体洗涤是用纯化水对结晶体洗涤一次或复数次，所述的纯化水为符合中国国家标准的生活饮用水，步骤E）中所述的控制温度、真空度和减压干燥的时间是将温度、真空度和减压干燥的时间分别控制为40-50℃、-0.08～-0.10MPa和3-5h，所述的过筛为过3-5目筛，所述的粉碎后再次减压干燥的温度为40-50℃、真空度为-0.08～-0.10MPa和时间为3-5h，步骤F）中所述的水为注射用水，所述的冷却介质为冷冻盐水，所述的控制水与阿洛西林的重量比是将重量比控制为4.5-5∶1，所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为3.5-4.5%，所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述阿洛西林的重量比为1.8-1.9∶1，所述的对反应料液测定pH值是将pH值测定为pH=6.5-7，所述的具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为1.5-2.5%，所述的控制具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述的反应料液的重量比是将重量比控制为0.13-0.15∶1，所述的控制加入具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的时间是将时间控制为100-150min，所述的再次测定pH值是将pH值测定为6.9-7.5，所述的控制碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度是将质量百分比浓度控制为4-4.5%，所述的控制碳酸氢钠溶液与反应料液的重量比是将重量比控制为0.00005-0.00007∶1，步骤G）中所述的脱色的时间为50-70min，所述的脱色剂为药用活性炭，脱色剂与待脱色料液的重量比为0.005-0.007∶1，步骤H）中所述的控制预冻温度和时间是将预冻温度和时间分别控制为-35～-40℃和1.5-2.5h；所述的升华是指在冷凝器降温至-35～-40℃，开启真空至30-40Pa对预冻的阿洛西林进行加热，并且在4-6h内加热至18-22℃，再保温6-7h，接着，在1-3h内升温至28-32℃，继而保温6-7h，再接着，在2.5-3.5h内升温至42-48℃，继而保温10-12h，步骤I）中所述的粉碎的粉碎场所的环境温度为20-26℃，湿度为15-35%，所述的过筛是指过网孔直径为0.8-1㎜的筛。
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