CN104327100A - 高纯度氟氧头孢钠制备工艺 - Google Patents

高纯度氟氧头孢钠制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度氟氧头孢钠制备工艺，该工艺首先是以氟氧头孢中间体为基础进行成酸反应，所得反应液经水洗、萃取、无菌过滤等步骤，进入溶析结晶步骤经一次结晶，即可得到纯度99.90%以上的氟氧头孢钠产品，其中溶析结晶的关键在与溶析剂的选择与配比以及同时滴加成盐剂和溶析剂并养晶。本发明的方法克服了氟氧头孢钠溶析结晶过程难以控制的问题，以氟氧头孢中间体为原料，一步制成钠盐，并且通过一次结晶即使所得产品达到了纯度99.9%以上的目标，这是现有冻干法或普通溶析结晶工艺步骤发无法达到的，所得产品质量符合甚至超出了日本药典JP16的标准，具有更加广泛的应用前景。

Description

高纯度氟氧头孢钠制备工艺
技术领域
本发明涉及氟氧头孢钠的生产工艺，具体的说是一种高纯度氟氧头孢钠的制备工艺。
背景技术
氟氧头孢钠（Flomoxef sodium）是日本盐野义制药株式会社于1988年研发上市的氧杂头孢烯类广谱抗生素，成品是以钠盐的形式做成注射剂使用。其分子式C15H17F2N6NaO7S2，分子量：518.45，分子结构式如下：
。
氟氧头孢钠对革兰氏阴性阳性菌及厌氧菌均有较好的抗菌活性，尤其对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）有很好的抗菌作用。作为药用活性成份，其产品的含杂量直接影响用药安全。专利CN103524534A公开了一种采用冻干工艺制备氟氧头孢钠的方法，该制备方法包括以下步骤：在搅拌和0-10℃温度条件下，向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液至反应液pH值为4.2-5.2，待氟氧头孢酸完全溶解后，萃取、脱色，除去脱色剂，然后采用冻干工艺制备得到氟氧头孢钠固体，所得氟氧头孢钠固体的纯度达99%以上。但是该方法需要先行制取或购买氟氧头孢酸，因此该方法要么工艺复杂，要么成本高昂，而且其所得产品杂质含量比较高，使得终产品的产品质量难于有效控制。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度氟氧头孢钠的制备方法，以解决氟氧头孢钠产品制备工艺复杂、终产品杂质含量高的问题。
本发明的目的是按以下技术方案实现的：
一种高纯度氟氧头孢钠制备工艺，其包括以下操作：
a）成酸反应：以氟氧头孢中间体为基础进行成酸反应，得含有氟氧头孢酸的反应液；
所述氟氧头孢中间体化学名称为(6R,7R)-3-氯-7-（2-（（二氟甲基）硫基）乙酰胺基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-（二苯甲基）羧酸酯；
b）水洗、萃取、无菌过滤：-10~25℃条件下，在所得反应液中同时加入有机溶媒和碱液，调节pH=4～8，充分震荡使氟氧头孢酸萃取到水相中，然后静置分层，回收水相；在回收的水相中加入有机溶媒和酸液，调节pH=0～3，充分震荡使氟氧头孢酸萃取到有机相中，回收有机相；将回收的有机相脱色、除水并无菌过滤，得无菌滤液；
c）溶析结晶：-10~25℃条件下，在所得无菌滤液中投入晶种并同时滴加成盐剂和溶析剂A，待开始出晶后，停止加入成盐剂和溶析剂A，养晶1.5-2.5小时，再将剩余成盐剂和溶析剂A滴加完成，养晶3.5-4.5小时；
所述成盐剂的投料量以其所含钠离子与所述无菌滤液中氟氧头孢酸的摩尔比为1.0-4.5︰1为基准；所述溶析剂A用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的1-15倍，其由丁酮与二氯甲烷按体积比15︰0.5-2混合制得；
d）将c）步所得物料过滤，所得滤饼经洗涤、干燥，得氟氧头孢钠结晶。
优选的，所述溶析剂A用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的2.5-6倍。
本发明所述的高纯度氟氧头孢钠制备工艺，其更为优选的一种实施方案是，c）步中成盐剂和溶析剂A滴加完成后，继续滴加溶析剂B；所述溶析剂B为丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚和乙醇中的任意一种或多种；所述溶析剂B用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的1-15倍。其目的是让氟氧头孢钠能够充分析晶。
优选的，所述溶析剂B为二氯甲烷，其用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的5-6倍。
本发明所述的高纯度氟氧头孢钠制备工艺，所述溶析剂A为丁酮与二氯甲烷按体积比15︰1进行混合制得。
本发明所述的高纯度氟氧头孢钠制备工艺，所述成盐剂为异辛酸钠（C8H15NaO2）、碳酸氢钠（NaHCO3）、乳酸钠（C3H5O3Na）、碳酸钠（Na2CO3）、乙酸钠（CH3COONa）、亚硫酸氢钠（NaHSO3）、甲醇钠（CH3ONa）、硫氰化钠（NaCNS）中的任意一种或多种。
本发明的方法中，a）步中所述成酸反应的具体过程如下：
氮气保护条件下向反应器中加入反应物A和溶剂，然后降温至-45~10℃，加入反应物B，搅拌溶清后，加入酸化剂调节pH=0-4.0（优选pH=1-3），进行酸化反应；
所述反应物A为苯甲醚、甲基异丙基醚、邻甲酚、间甲酚或对甲酚中的任意一种或多种，所述反应物B即为所述氟氧头孢中间体，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯中的任意一种或多种，所述酸化剂为三氟乙酸、浓盐酸、氢氟酸、浓硫酸、浓硝酸或甲酸中的任意一种或多种；所述反应物B与所述反应物A投料按摩尔比计为1︰5-60。
本发明的方法中，b）步所述有机溶媒为丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚中的任意一种或多种；所述碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠中的任意一种或多种；所述酸液为盐酸、醋酸、磷酸、甲酸、乳酸、苯甲酸中的任意一种或多种。
本发明的方法中，c）步所述晶种的投料量为氟氧头孢钠理论生成量的0.1-20wt‰，优选的晶种投料量为0.1-3wt‰，更优选0.1-0.5wt‰。
本发明的方法中，d）步所述洗涤操作，所用洗液为丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚中的任意一种或多种，优选二氯甲烷。
本发明的方法中，d）步所述干燥操作，干燥温度为5-55℃，优选10-40℃，干燥方式可以是真空干燥或采用氮气吹干的方式。
本发明的方法以氟氧头孢中间体经过酸化反应得到氟氧头孢酸后，成盐和溶析结晶同步进行，制得高纯度的终产品。该方法整体工艺简单，在结晶过程中，选择特定的溶媒种类和特定的配料比例组成结晶溶析剂，且控制溶析剂与成盐剂的适宜用量和加入方式，来有效控制成盐结晶过程，既避免了成盐剂量过多所带来的同时大量出晶而导致晶体细小，进而导致杂质难于被洗涤分离而影响产品质量的情况，又避免了溶析剂用量过多造成聚结现象而无法得到目标产品或少部分氟氧头孢酸随钠盐一起析出造成产品pH值偏低的质量问题，最终得到了杂质含量低、纯度高的氟氧头孢钠产品。
本发明方法以氟氧头孢中间体为原料，一步制成钠盐，工艺操作简单，易于实现产业化，而且产品收率高，纯度高，使得终产品的产品质量能得到有效控制。另外，本方法所制产品流动性好、易于干燥。进一步的，本发明方法通过一次结晶使所得产品达到了纯度99.9%以上的目标，这是现有冻干法或普通溶析结晶工艺步骤发无法达到的，所得产品质量符合甚至超出了日本药典JP16的标准，具有更加广泛的应用前景。
具体实施方式
本发明中所用氟氧头孢中间体的化学名称为：(6R,7R)-3-氯-7-（2-（（二氟甲基）硫基）乙酰胺基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-（二苯甲基）羧酸酯，分子式C28H30F2N6O7S2。
实施例1
（1）成酸反应：在氮气保护下向反应罐加入30kg间甲酚和30kg二氯甲烷搅拌均匀并降温至-10℃，加入氟氧头孢中间体5kg，溶清后，加入0.4kg盐酸调节pH至2.5开始反应，反应3小时，得含有氟氧头孢酸的反应液；
反应式如下：
，
式中，（Ⅰ）为氟氧头孢中间体，（Ⅱ）为氟氧头孢酸。
（2）成酸反应结束后，控温10℃条件下，在所得反应液中同时加入乙酸乙酯40kg和碳酸氢钠水溶液，调节pH=6，萃取分相，使物料（即氟氧头孢酸）萃取到水相中，回收水相；在水相中加入乙酸乙酯20kg和盐酸，调节pH=1.6，萃取分相，使物料（即氟氧头孢酸）萃取到乙酸乙酯相中，回收乙酸乙酯相；在回收的乙酸乙酯相加入无水硫酸镁2kg、活性炭0.5kg，脱色除水30分钟，然后无菌过滤，并用10kg乙酸乙酯洗涤滤饼，然后合并滤液及洗液，即为无菌滤液。
（3）控温10℃条件下，在无菌滤液中投入晶种0.4g，然后同时缓慢加入成盐剂异辛酸钠和溶析剂A，待反应液稍显混浊即开始出晶后，暂时停止加入成盐剂和滴加溶析剂A，养晶1.5小时，然后重新开始同时缓慢加入成盐剂异辛酸钠和溶析剂A直至成盐剂异辛酸钠和溶析剂A加完为止，继续养晶3.5h；
本步中，成盐剂异辛酸钠投料量为1.4kg；溶析剂A为体积比0.5︰15的二氯甲烷与丁酮的混合物，滴加量为11kg；
反应式如下：
，
式中，（Ⅲ）为氟氧头孢钠。
（4）将步骤（3）所得物料过滤抽干，所得滤饼用5kg二氯甲烷洗涤并抽干，然后30℃-35℃真空干燥4小时，得到白色固体4.29kg，即目标产品氟氧头孢钠结晶。
经计算，氟氧头孢钠的摩尔收率为91.6%。
实施例2
（1）成酸反应：在氮气保护下向反应罐加入30kg苯甲醚和30kg丙酮搅拌均匀并降温至-15℃，加入氟氧头孢中间体5kg，溶清后，加入0.9kg三氟乙酸调节pH至1.2开始反应，反应3小时，得含有氟氧头孢酸的反应液。
（2）成酸反应结束后，控温20℃条件下，在所得反应液中同时加入乙酸乙酯40kg和碳酸氢钠水溶液，调节pH=5.8,萃取分相，使物料（即氟氧头孢酸）萃取到水相中，回收水相；在水相中加入丁酮20kg和盐酸，调节pH=1.0，萃取分相，使物料（即氟氧头孢酸）萃取到丁酮相中，回收丁酮相；在回收的丁酮相加入无水硫酸镁2kg、活性炭0.5kg，脱色除水30分钟，然后无菌过滤，用10kg丁酮洗涤滤饼，然后合并滤液及洗液，即为无菌滤液。
（3）控温20℃条件下，在无菌滤液中投入晶种0.5g，然后同时缓慢加入成盐剂异辛酸钠和溶析剂A，待反应液稍显混浊即开始出晶后，暂时停止加入成盐剂和溶析剂A，养晶2小时，然后重新开始滴加剩余的成盐剂异辛酸钠和溶析剂A直至完成，继续养晶4h；
成盐剂异辛酸钠投料量为1.3kg；溶析剂A为体积比2︰15的二氯甲烷与丁酮的混合物，溶析剂A的滴加量为20kg。
（4）将步骤（3）所得物料过滤抽干，所得滤饼用5kg二氯甲烷洗涤并抽干，然后30℃-35℃真空干燥4小时，得到白色固体4.27kg，即为目标产品氟氧头孢钠结晶。
经计算，氟氧头孢钠的摩尔收率为91.1%。
实施例3
（1）成酸反应：在氮气保护下向反应罐加入30kg N,N-二甲基乙酰胺和30kg甲基异丙基醚搅拌均匀并降温至-5℃，然后加入氟氧头孢中间体5kg，溶清后，加入0.9kg三氟乙酸调节pH至1.1开始反应，反应3小时，得含有氟氧头孢酸的反应液。
（2）成酸反应结束后，控温-5℃条件下，在所得反应液中同时加入乙酸乙酯40kg和碳酸氢钠水溶液，调节pH=4.5,萃取分相，使物料（即氟氧头孢酸）萃取到水相中，回收水相；在水相中加入乙酸丁酯20kg和盐酸，调节pH=1.0，萃取分相，使物料（即氟氧头孢酸）萃取到乙酸丁酯相中，回收乙酸丁酯相；在回收的乙酸丁酯相加入无水硫酸镁2kg、活性炭0.5kg，脱色除水30分钟，然后无菌过滤，用10kg乙酸丁酯洗涤滤饼，然后合并滤液及洗液，即为无菌滤液。
（3）控温-5℃条件下，在无菌滤液中投入晶种1.0g，然后同时缓慢加入成盐剂硫氢化钠和溶析剂A，待开始出晶后，暂时停止加入成盐剂和滴加溶析剂A，养晶2h，然后重新开始同时缓慢加入成盐剂硫氢化钠和溶析剂A直至成盐剂硫氢化钠加完为止，继续养晶4h；
本步中，成盐剂硫氢化钠投料量为1.8kg；溶析剂A为体积比1︰15的二氯甲烷与丁酮的混合物，滴加量为20kg。
（4）成盐剂硫氢化钠和溶析剂A均加完后，缓慢加入溶析剂B；
本步中，溶析剂B为二氯甲烷，滴加量为20kg。
（5）将步骤（4）所得物料过滤抽干，所得滤饼用5kg二氯甲烷洗涤并抽干，然后控制温度15℃~30℃条件下氮气吹干3小时，得到白色固体4.25kg，即目标产品氟氧头孢钠结晶。
经计算，氟氧头孢钠的摩尔收率为90.7%。
对比例1 采用传统溶析结晶方法制备氟氧头孢钠（方法一）
（1）成酸反应：将氟氧头孢中间体5kg溶于30kg CH2Cl2中，与0.9kg TFA（三氟乙酸），30kg苯甲醚混合，在0℃下搅拌3h，再分别用稀HCl水溶液、水洗涤反应液后，将有机相真空下浓缩干燥，用苯洗涤残留物得到氟氧头孢酸结晶。
（2）所得氟氧头孢酸结晶溶于乙酯，投入晶种0.5g，然后室温下缓慢加入1.8kg硫氢化钠，搅拌0.5h。
（3）缓慢加入溶析剂二氯甲烷20kg，滴加完毕养晶4小时，然后将所得物料过滤抽干，所得滤饼用二氯甲烷洗涤并抽干，25℃真空干燥4小时，得到白色固体，即目标产品氟氧头孢钠结晶。
对比例2 采用传统溶析结晶方法制备氟氧头孢钠（方法二）
（1）成酸反应：将氟氧头孢中间体5kg溶于30kg CH2Cl2中，与0.9kg TFA（三氟乙酸），30kg苯甲醚混合，在0℃下搅拌3h，再分别用稀HCl水溶液、水洗涤反应液后，将有机相真空下浓缩干燥，用苯洗涤残留物得到氟氧头孢酸结晶。
（2）所得氟氧头孢酸结晶溶于乙酯，投入晶种0.5g，然后室温下同时滴加成盐剂硫氢化钠1.8kg和溶析剂二氯甲烷20kg，滴加完毕，养晶4小时。
（3）所得物料过滤抽干，所得滤饼用二氯甲烷洗涤并抽干，然后控制温度25℃真空干燥4小时，得到白色固体，即目标产品氟氧头孢钠结晶。
对比例3 采用冻干法制备氟氧头孢钠
（1）成酸反应：将氟氧头孢中间体5kg溶于30kg CH2Cl2中，与0.9kg TFA（三氟乙酸），30kg苯甲醚混合，在0℃下搅拌3h，再分别用稀HCl水溶液、水洗涤反应液后，将有机相真空下浓缩干燥，用苯洗涤残留物得到氟氧头孢酸结晶。
（2）所得氟氧头孢酸结晶溶于乙酯，室温下缓慢加36L质量百分浓度5%的硫氢化钠水溶液中，搅拌0.5h后，用稀盐酸调pH值达到7，再用乙酯洗，水相由大孔树脂脱盐后，转入易冻干小瓶中，常规冻干得到淡黄色固体，即目标产品氟氧头孢钠。
对实施例2~3、对比例1~3所制备的氟氧头孢钠产品质量进行检测，结果如表1。
表1：产品质量对比表
序号 最大单杂（%） 纯度（%） pH
实施例2 0.08 99.92 5.0
实施例3 0.10 99.90 5.0
对比例1 0.35 98.88 4.7
对比例2 0.24 99.38 4.9
对比例3 0.61 98.86 4.8
由表1的结果可以看出，采用冻干法所制备的氟氧头孢钠的最大单杂为0.61%，而采用溶析结晶方法所制备的氟氧头孢钠的最大单杂最高仅为0.35%，比冻干法低了将近约50%。而同时，与本发明的方法相比，采用现有传统溶析结晶的方法所制备的氟氧头孢钠杂质含量依然相对偏高，分别为0.24%和0.35%，而本发明方法所制备的氟氧头孢钠的最大单杂仅为0.08%和0.1%，比传统溶析结晶的方法又降低了约50%。另外，本发明方法所制备的氟氧头孢钠产品的pH达5.0，而传统的溶析结晶或冻干法所制备的产品则为4.7-4.9，表明传统方法所得产品中氟氧头孢酸的含量相对较高。
另外，从获得的产品的纯度上看，采用本发明的方法所制备的氟氧头孢钠产品的纯度达到了99.90%以上，这是普通溶析结晶方法以及现有冻干法所无法比拟的。
本发明方法的溶析结晶工艺的创新点主要体现在：
1、成盐剂投料量：成盐剂过多，大量出晶，晶体细小，杂质不易被洗涤分离，影响产品质量；
2、成盐剂与溶析剂投料比：投料比过小（即成盐剂过少、溶析剂过多）容易造成聚结现象，无法得到目标产品或少部分氟氧头孢酸随钠盐一起析出造成产品pH值偏低，因此结晶出晶点控制尤为重要；
3、晶种：可少量加入晶种，晶种加入过多易造成大量出晶，晶体细小，杂质不易被洗涤分离，影响产品质量；
4、溶析剂的选用：本发明中为达到使氟氧头孢钠析晶的目的，需要用两种特定有机溶媒按特定比例配制，否则不能析晶。

Claims (3)

1.一种高纯度氟氧头孢钠制备工艺，其特征是，包括以下操作：
a）成酸反应：以氟氧头孢中间体为基础进行成酸反应，得含有氟氧头孢酸的反应液；
所述氟氧头孢中间体化学名称为(6R,7R)-3-氯-7-（2-（（二氟甲基）硫基）乙酰胺基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-（二苯甲基）羧酸酯；
b）水洗、萃取、无菌过滤：-10~25℃条件下，在所得反应液中同时加入有机溶媒和碱液，调节pH=4～8，充分震荡使氟氧头孢酸萃取到水相中，然后静置分层，回收水相；在回收的水相中加入有机溶媒和酸液，调节pH=0～3，充分震荡使氟氧头孢酸萃取到有机相中，回收有机相；将回收的有机相脱色、除水并无菌过滤，得无菌滤液；
c）溶析结晶：-10~25℃条件下，在所得无菌滤液中投入晶种并同时滴加成盐剂和溶析剂A，待开始出晶后，停止加入成盐剂和溶析剂A，养晶1.5-2.5小时，再将剩余成盐剂和溶析剂A滴加完成，养晶3.5-4.5小时；
所述成盐剂的投料量以其所含钠离子与所述无菌滤液中氟氧头孢酸的摩尔比为1.0-4.5︰1为基准；所述溶析剂A用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的1-15倍，其由丁酮与二氯甲烷按体积比15︰0.5-2混合制得；
d）将c）步所得物料过滤，所得滤饼经洗涤、干燥，得氟氧头孢钠结晶。
2.根据权利要求1所述的高纯度氟氧头孢钠制备工艺，其特征是，c）步中成盐剂和溶析剂A滴加完成后，继续滴加溶析剂B；所述溶析剂B为丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚和乙醇中的任意一种或多种；所述溶析剂B用量为所述氟氧头孢酸理论生成质量的1-15倍。
3.根据权利要求1所述的高纯度氟氧头孢钠制备工艺，其特征是，所述溶析剂A为丁酮与二氯甲烷按体积比15︰1进行混合制得。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037393A (zh) * 2015-06-24 2015-11-11 浙江永宁药业股份有限公司 一种氟氧头孢钠的制备方法
CN105801601A (zh) * 2016-04-02 2016-07-27 丽珠医药集团股份有限公司 一种氟氧头孢钠合成方法
KR101781958B1 (ko) * 2015-04-29 2017-09-26 주식회사 엔지켐생명과학 플로목세프 나트륨의 제조방법
CN108424418A (zh) * 2017-02-15 2018-08-21 山东致纯医药科技有限公司 一种氟氧头孢钠杂质
CN109970766A (zh) * 2019-04-22 2019-07-05 山西千岫制药有限公司 一种氟氧头孢酸的制备方法
CN110143973A (zh) * 2019-06-12 2019-08-20 浙江永宁药业股份有限公司 一种氟氧头孢钠的制备工艺
CN110372729A (zh) * 2019-08-06 2019-10-25 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 一种氟氧头孢钠的精制方法
CN110483554A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种头孢唑啉钠的提纯方法
CN111187285A (zh) * 2020-03-11 2020-05-22 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用
WO2022149847A1 (ko) * 2021-01-08 2022-07-14 (주)유케이케미팜 고수율 및 고순도의 플로목세프를 제조하는 방법

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532233A (en) * 1982-12-23 1985-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Fluoromethylthiooxacephalosporins
JP2004168775A (ja) * 2002-11-08 2004-06-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd オキサセファロスポリンの改良合成法
WO2007105253A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Carthesia S.A.S. Di Emanuela Migliavacca & C. PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES
CN101054386A (zh) * 2006-11-12 2007-10-17 西南合成制药股份有限公司 头孢呋辛钠的合成方法
CN101229129A (zh) * 2008-01-18 2008-07-30 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法
CN101486719A (zh) * 2009-02-17 2009-07-22 福建省福抗药业股份有限公司 头孢噻肟酸转钠盐结晶方法
CN101768170A (zh) * 2010-03-19 2010-07-07 刘力 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途
CN101781316A (zh) * 2010-03-17 2010-07-21 刘力 头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途
KR20130090472A (ko) * 2012-02-06 2013-08-14 제일약품주식회사 디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532233A (en) * 1982-12-23 1985-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Fluoromethylthiooxacephalosporins
JP2004168775A (ja) * 2002-11-08 2004-06-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd オキサセファロスポリンの改良合成法
WO2007105253A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Carthesia S.A.S. Di Emanuela Migliavacca & C. PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES
CN101054386A (zh) * 2006-11-12 2007-10-17 西南合成制药股份有限公司 头孢呋辛钠的合成方法
CN101229129A (zh) * 2008-01-18 2008-07-30 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法
CN101486719A (zh) * 2009-02-17 2009-07-22 福建省福抗药业股份有限公司 头孢噻肟酸转钠盐结晶方法
CN101781316A (zh) * 2010-03-17 2010-07-21 刘力 头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途
CN101768170A (zh) * 2010-03-19 2010-07-07 刘力 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途
KR20130090472A (ko) * 2012-02-06 2013-08-14 제일약품주식회사 디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王亚娟: "氟氧头孢钠的合成", 《河北化工》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101781958B1 (ko) * 2015-04-29 2017-09-26 주식회사 엔지켐생명과학 플로목세프 나트륨의 제조방법
CN105037393A (zh) * 2015-06-24 2015-11-11 浙江永宁药业股份有限公司 一种氟氧头孢钠的制备方法
CN105801601A (zh) * 2016-04-02 2016-07-27 丽珠医药集团股份有限公司 一种氟氧头孢钠合成方法
CN105801601B (zh) * 2016-04-02 2018-01-26 丽珠医药集团股份有限公司 一种氟氧头孢钠合成方法
CN108424418A (zh) * 2017-02-15 2018-08-21 山东致纯医药科技有限公司 一种氟氧头孢钠杂质
CN109970766A (zh) * 2019-04-22 2019-07-05 山西千岫制药有限公司 一种氟氧头孢酸的制备方法
CN110143973A (zh) * 2019-06-12 2019-08-20 浙江永宁药业股份有限公司 一种氟氧头孢钠的制备工艺
CN110372729A (zh) * 2019-08-06 2019-10-25 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 一种氟氧头孢钠的精制方法
CN110372729B (zh) * 2019-08-06 2022-03-22 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 一种氟氧头孢钠的精制方法
CN110483554A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种头孢唑啉钠的提纯方法
CN111187285A (zh) * 2020-03-11 2020-05-22 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用
CN111187285B (zh) * 2020-03-11 2022-09-30 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用
WO2022149847A1 (ko) * 2021-01-08 2022-07-14 (주)유케이케미팜 고수율 및 고순도의 플로목세프를 제조하는 방법

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