CN109776572B

CN109776572B - 一种盐酸头孢吡肟的纯化方法

Info

Publication number: CN109776572B
Application number: CN201910063704.6A
Authority: CN
Inventors: 贾全; 田洪年; 任峰; 刘树斌; 魏宝军; 贺娇
Original assignee: Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-01-23
Filing date: 2019-01-23
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2039-01-23
Also published as: CN109776572A

Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，属于化学制药领域，以盐酸头孢吡肟精氨酸为原料，向盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂、析晶剂进行析晶后得到盐酸头孢吡肟；本发明能够使不符合质量标准的盐酸头孢吡肟精氨酸得到充分回收利用，制备得到的盐酸头孢吡肟具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

Description

一种盐酸头孢吡肟的纯化方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的纯化方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的纯化方法，属于化学制药领域。

背景技术

盐酸头孢吡肟化学名为1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓一盐酸盐一水合物，为白色至微黄色粉末或结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶，其结构式如下：

盐酸头孢吡肟的纯化方法主要为活性炭吸附、色谱柱分离、结晶等，专利文献CN201610314754.3记载了一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其中盐酸头孢吡肟的纯化采用结晶方法：将盐酸头孢吡肟粗品溶解到有机溶剂中，经活性炭滤芯系统过滤后，加入结晶溶剂结晶，得到高纯度的盐酸头孢吡肟产品。该方法只适用于盐酸头孢吡肟粗品的纯化，不适用于以盐酸头孢吡肟精氨酸为原料制备得到盐酸头孢吡肟的过程。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，能够使不符合质量标准的盐酸头孢吡肟精氨酸得到充分回收利用，制备得到的盐酸头孢吡肟具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，以盐酸头孢吡肟精氨酸为原料，向盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂、析晶剂进行析晶后得到盐酸头孢吡肟。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：络合剂为十二烷基苯磺酸钠或十二烷基苯磺酸。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：分散剂为丙酮与乙腈的混合溶剂或丙酮与乙醇的混合溶剂。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.盐酸头孢吡肟精氨酸加水溶解，调节pH，搅拌溶解得盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液；

B.向盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂，过滤，得滤液，用水洗涤络合物，得洗涤液；

C.合并滤液和洗涤液，加入脱色剂进行脱色，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，调节pH，加入分散剂和晶种，养晶；

E.加入析晶剂，降温养晶；

F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到盐酸头孢吡肟。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中加水的毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸的质量克数比为2～5:1，调pH时控制温度为20～25℃，调pH所用酸溶液为盐酸、磷酸或硫酸中任一种，调节pH至4.0～6.0。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中络合剂与盐酸头孢吡肟精氨酸中头孢吡肟的摩尔比为1.05～1.10:1。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为盐酸头孢吡肟精氨酸质量的1～10％，脱色时间为0.5～1h，脱色温度为10～20℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中调pH所用酸溶液为盐酸，调节pH至1.0～3.0；分散剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸质量克数比为3～5:1；晶种为盐酸头孢吡肟，晶种加入量为盐酸头孢吡肟精氨酸质量的0.1～1.0％；养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中析晶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种，析晶剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸质量克数比为3～5:1；降温养晶温度为0～5℃，养晶时间为0.5～1h；步骤F中干燥时温度为40～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：盐酸头孢吡肟精氨酸不符合2015版中国药典中的注射用盐酸头孢吡肟质量指标的要求。盐酸头孢吡肟精氨酸即为盐酸头孢吡肟加适量精氨酸制成的无菌粉末，也就是注射用盐酸头孢吡肟。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明提供的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，能够使不符合质量标准的盐酸头孢吡肟精氨酸得到充分回收利用，制备得到的盐酸头孢吡肟具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

本发明以盐酸头孢吡肟精氨酸为原料，特别是不符合2015版中国药典中的注射用盐酸头孢吡肟质量指标要求的盐酸头孢吡肟精氨酸，不符合质量标准的盐酸头孢吡肟精氨酸通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本发明将盐酸头孢吡肟精氨酸中的盐酸头孢吡肟重新提取出来，作为制备注射用盐酸头孢吡肟的原料，使不符合质量标准的盐酸头孢吡肟精氨酸的价值得到了充分的利用，节约生产成本。

本发明在溶解盐酸头孢吡肟精氨酸时，调节pH至4.0～6.0，既能使盐酸头孢吡肟精氨酸很好地溶解，还可以保证盐酸头孢吡肟在溶解液中的稳定性，同时能有效提高产品的溶解、络合、脱色效果，加水的毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸的质量克数比为2～5:1时，可以保证完全溶解，同时尽量减少后续的絮凝剂、脱色剂、分散剂以及析晶剂的用量，提高效率、节约成本。

本发明在脱色前在盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂，盐酸头孢吡肟精氨酸中的绝大部分精氨酸以络合物形态析出，当络合剂为十二烷基苯磺酸钠或十二烷基苯磺酸，络合剂与盐酸头孢吡肟精氨酸中头孢吡肟的摩尔比为1.05～1.10:1时，盐酸头孢吡肟和精氨酸完全分离，保证得到的产品纯度高、杂质少、得率高。

本发明采用二次结晶的方式，通过调节pH，使晶体逐级析出，保证得到的晶体纯度较高同时结晶完全，产品得率高。第一次结晶时加入了分散剂，当分散剂为丙酮和乙腈的混合溶剂或丙酮与乙醇的混合溶剂，调节pH至1.0～3.0时，大大降低了盐酸头孢吡肟的溶解度，可以保证结晶体系比较稳定，料液不粘稠，形成的晶体比较分散，待晶体大量析出后，进行第二次结晶，此时加入丙酮、乙腈或乙醇中的任一种作为析晶剂，可以将第一次结晶时体系中未结晶的盐酸头孢吡肟结晶出来，并且保证晶体有一定的生长过程，提高了盐酸头孢吡肟晶体的得率。

本发明中盐酸头孢吡肟的纯化方法节能环保，有机溶剂可回收利用，操作简单，制备出的盐酸头孢吡肟具有杂质含量低、色级低、晶体颗粒均匀、纯度高、得率高的优点，能够作为制备注射用盐酸头孢吡肟的原料，制备出的盐酸头孢吡肟杂质含量低、纯度高、稳定性好，有效地解决了不符合质量标准的盐酸头孢吡肟精氨酸的回收利用问题。

具体实施方式

下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。

一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，以不符合2015版中国药典中的注射用盐酸头孢吡肟质量指标的盐酸头孢吡肟精氨酸为原料，向盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂、析晶剂进行析晶后得到盐酸头孢吡肟。

制备方法包括如下步骤：

A.盐酸头孢吡肟精氨酸加水溶解，控制温度为20～25℃，用盐酸、磷酸或硫酸溶液中任一种调节pH至4.0～6.0，搅拌溶解得盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液；

加水的毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸的质量克数比为2～5:1；

B.向盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂，过滤除去析出物，得滤液，用水洗涤络合物，得洗涤液；

络合剂为十二烷基苯磺酸钠或十二烷基苯磺酸，络合剂与盐酸头孢吡肟精氨酸中头孢吡肟的摩尔比为1.05～1.10:1；

C.合并滤液和洗涤液，加入脱色剂，脱色温度为10～20℃，脱色0.5～1h，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；

脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为盐酸头孢吡肟精氨酸质量的1～10％；

D.合并滤液和洗涤液，用盐酸溶液调节pH至1.0～3.0，加入分散剂和晶种，养晶；

分散剂为丙酮与乙腈的混合溶剂或丙酮与乙醇的混合溶剂，分散剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸质量克数比为3～5:1；晶种为盐酸头孢吡肟，晶种加入量为盐酸头孢吡肟精氨酸质量的0.1～1.0％，养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h；

E.加入析晶剂，降温养晶；

析晶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种，析晶剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸质量克数比为3～5:1；降温养晶温度为0～5℃，养晶时间为0.5～1h；

F.晶体经过滤、洗涤，温度为40～50℃、压力为-0.09～-0.07MPa条件下干燥，得到盐酸头孢吡肟。

实施例1

制备方法包括如下步骤：

A.向20g盐酸头孢吡肟精氨酸(含头孢吡肟12.6g)中加入60mL水溶解，18％盐酸溶液调节pH至4.0，控制搅拌温度为20℃，搅拌溶解至溶清，得盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液；

B.向原料溶解液中加入十二烷基苯磺酸9.0g，反应2h，过滤除去络合物，得滤液，用5mL水洗涤络合物，得洗涤液；

C.合并滤液和洗涤液，加入0.2g活性炭，脱色温度为10℃，脱色1h，活性炭过滤后收集滤液，滤饼用5mL水进行洗涤，收集洗涤液；

D.合并滤液和洗涤液，18％盐酸溶液调节pH至1.0，控制温度为10℃，流加60mL丙酮与乙醇的混合溶剂(丙酮和乙醇的体积比为1:1)，加入20mg盐酸头孢吡肟晶种，养晶1h；

E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入60mL丙酮，降温至0℃，养晶1h；

F.晶体经过滤、用50mL丙酮洗涤、在温度为40℃、压力为-0.09Mpa的条件下干燥1h，得到盐酸头孢吡肟。

实施例2～3

实施例2～3与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。

对比例1～5

对比例1～5的工艺步骤及工艺参数的选择与实施例1的不同之处如下面表1中所示，其中“——”表示无此步骤或参数。

表1

为了更好地验证本发明制备的盐酸头孢吡肟的优越性，发明人对实施例1～3、对比例1～5得到的盐酸头孢吡肟以及市售的盐酸头孢吡肟进行了检测，检测结果如下面表2所示。

表2

根据表2中的检测结果可以看出，与对比例1～5相比，本发明制备出的盐酸头孢吡肟中头孢吡肟E异构体、杂质总和等均明显低于对比例，而含量达到90.8～91.0％，明显高于对比例88.1～89.2％的水平，得率达到89.3～90.1％，比对比例86.5～88.1％高约3～4个百分点。本发明的制备的盐酸头孢吡肟纯度高、杂质含量低，各实施例中的水分、含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。

Claims

1.一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：以盐酸头孢吡肟精氨酸为原料，向盐酸头孢吡肟精氨酸溶解液中加入络合剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂、析晶剂进行析晶后得到盐酸头孢吡肟；

所述络合剂为十二烷基苯磺酸钠或十二烷基苯磺酸；分散剂为丙酮与乙腈的混合溶剂或丙酮与乙醇的混合溶剂；

纯化方法包括如下步骤：

D.合并滤液和洗涤液，调节pH，加入分散剂和晶种，养晶；

E.加入析晶剂，降温养晶；

F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到盐酸头孢吡肟；

其中，步骤A中加水的毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸的质量克数比为2~5:1，调pH时控制温度为20~25℃，调pH所用酸溶液为盐酸、磷酸或硫酸中任一种，调节pH至4.0~6.0；

步骤D中调pH所用酸溶液为盐酸，调节pH至1.0~3.0；分散剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸质量克数比为3~5:1；晶种为盐酸头孢吡肟，晶种加入量为盐酸头孢吡肟精氨酸质量的0.1~1.0%；养晶温度为10~15℃，养晶时间为0.5~1h；

步骤E中析晶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种，析晶剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟精氨酸质量克数比为3~5:1；降温养晶温度为0~5℃，养晶时间为0.5~1h；步骤F中干燥时温度为40~50℃，压力为-0.09～-0.07MPa；

盐酸头孢吡肟精氨酸不符合2015版中国药典中的注射用盐酸头孢吡肟质量指标的要求。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：步骤B中络合剂与盐酸头孢吡肟精氨酸中头孢吡肟的摩尔比为1.05~1.10:1。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：步骤C中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为盐酸头孢吡肟精氨酸质量的1~10%，脱色时间为0.5~1h，脱色温度为10~20℃。