CN109438477B - 一种头孢匹胺酸的精制方法 - Google Patents

一种头孢匹胺酸的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢匹胺酸的精制方法，属于医药技术领域，步骤包括：A.将头孢匹胺酸粗品投入溶剂1中，加转胺剂，搅拌溶清，得头孢匹胺胺盐溶解液；B.向头孢匹胺胺盐溶解液中加脱色剂、过滤并收集滤液；C.控制滤液温度为10～20℃，加溶析剂、过滤，收集固体结晶；D.将固体结晶投入溶剂2中，控制温度为10～15℃，加酸性试剂调节pH值至2.0～3.0，加晶种、养晶、过滤收集头孢匹胺酸固体结晶和母液；E.将头孢匹胺酸固体结晶洗涤、干燥，得到精制头孢匹胺酸。本发明精制得到的头孢匹胺酸纯度高、杂质少、色级低；本发明的精制方法还具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。

Description

一种头孢匹胺酸的精制方法
技术领域
本发明涉及头孢菌素，尤其是一种精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢匹胺属于第三代头孢菌素，由日本住友制药公司和山之内制药公司联合开发，于1985年在日本首次上市，本品具有抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌具有良好的抗菌活性，同时对革兰氏阴性杆菌具有高效的抗菌活性，具有完美的平衡性抗菌谱，具有良好的药动学特征，对β-内酰胺酶稳定性好。
头孢匹胺酸的化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-羟基苯基)-乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：
Figure BDA0001858546990000011
关于头孢匹胺酸的精制方法介绍不多，主要专利与文献中介绍的方法如下：
专利《一种制备头孢匹胺酸的方法》(公开号CN13059048A)提供一种制备头孢匹胺酸的方法，采用N,O-双三甲硅基乙酰胺作为硅烷基保护剂，制得产品纯度最高仅为96％，不符合制备头孢匹胺钠的原料标准。
文献《头孢匹胺的合成》(作者陈林等，)中关于头孢匹胺成品的制备，精制后重量收率较低，总收率只有71.2％，且生产成本高，不利于工业化生产。
因此，寻找一种既能提高头孢匹胺酸的收率，又能提高头孢匹胺酸的纯度与色级的方法是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢匹胺酸的精制方法，提高头孢匹胺酸的纯度与色级。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
A.将头孢匹胺酸粗品投入溶剂1中，再加入转胺剂，15～25℃条件下搅拌溶清，得到头孢匹胺胺盐溶解液；其中头孢匹胺酸粗品为不符合质量要求的头孢匹胺酸，也可以是需进一步提高质量的符合质量要求的头孢匹胺酸；
B.向头孢匹胺胺盐溶解液中加入脱色剂进行脱色，然后过滤并收集滤液；
C.控制滤液温度为10～20℃，加入溶析剂、过滤，收集固体结晶；
D.将固体结晶投入溶剂2中，控制温度为10～15℃，加入酸性试剂调节pH值至2.0～3.0，再加入晶种、养晶，然后过滤收集头孢匹胺酸固体结晶和母液；
E.将头孢匹胺酸固体结晶洗涤、干燥，得到精制头孢匹胺酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中的溶剂1选自二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的其中两种组成的混合溶剂；所述混合溶剂中的两种溶剂的体积相同；混合溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为3～10:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中转胺剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、二异丙胺、异丙胺中的任意一种，与转胺剂对应的头孢匹胺胺盐为头孢匹胺三乙胺盐、头孢匹胺二乙胺盐、头孢匹胺乙二胺盐、头孢匹胺二异丙胺盐、头孢匹胺异丙胺盐；转胺剂与头孢匹胺酸粗品的摩尔比为0.7～0.9:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为原料质量的1～10％，脱色时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中溶析剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲基异丁基酮、丙酮中的其中一种，溶析剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为5～20:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤D中溶剂2为水、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙腈的其中一种或两种的混合；当溶剂2为两种溶剂的混合时，两种溶剂的体积相同；所用溶剂2的体积毫升数与头孢匹胺酸固体结晶的重量克数比为10～30：1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或任一种的水溶液。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤D中晶种为质量合格的头孢匹胺酸，晶种的加入量为头孢匹胺酸粗品质量的1～10‰，养晶时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤E中干燥时温度为40～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述母液经处理后进行套用，代替步骤D中的溶剂2；所述母液处理的过程为在0～20℃条件下加入占母液重量20～30％的氧化铝，搅拌0.5～1h后过滤，将滤液在0～10℃条件下保存。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明精制得到的头孢匹胺酸的纯度高、杂质少、色级低，晶体颗粒均匀、流动性好，并且工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产。
本发明工艺步骤简单，只需将头孢匹胺酸粗品溶解再加转胺剂、脱色，然后结晶得到头孢匹胺胺盐固体结晶，最后将固体结晶溶解再酸化处理后即可得到精制的头孢匹胺酸，操作简单，生产成本低。
本发明通过优化精制工艺中各溶剂种类的选择，提高了头孢匹胺酸的纯度及色级，降低了杂质的含量，进一步提高了头孢匹胺酸的质量。
本发明精制工艺中将母液循环套用，实现了母液的有效回收利用，降低废液处理成本，节能环保，并进一步提高了头孢匹胺酸的收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
一种头孢匹胺酸的精制方法，具体精制方法如下：
先将20g头孢匹胺酸粗品原料投入30ml甲醇和30ml二氯甲烷的混合溶液中，再加入3.2ml三乙胺，控制温度15℃，搅拌溶清，然后加入0.2g活性炭脱色0.5h，过滤后收集滤液；滤液控制温度10℃，加入二氯甲烷100ml，析出头孢匹胺胺盐固体结晶，过滤；将固体结晶投入100ml水和100ml异丙醇的混合溶液中，控制温度10℃，加入20％盐酸调节pH值至2.0，加入20mg晶种，析出头孢匹胺酸，养晶0.5h，过滤得到头孢匹胺酸固体结晶和母液；头孢匹胺酸固体结晶用100ml异丙醇洗涤，40℃干燥，干燥时压力为-0.09～-0.07MPa，得到头孢匹胺酸。
上述母液控制温度0℃，加入0.4g氧化铝，搅拌0.5h，过滤后0℃保存；
实施例2
本实施例与实施例1中的生产工艺步骤相同，不同的为本实施例将母液进行套用，具体为溶解头孢匹胺胺盐固体结晶时用实施例1中保存好的母液，其余工艺参数与实施例1相同。
实施例3～6
实施例3～6与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如表1中所示，其中：
“溶剂1用量”为溶剂1加入毫升数是原料重量克数的多少倍；
“转胺剂摩尔比”指转胺剂与头孢匹胺酸粗品的摩尔比；
“脱色剂用量”为脱色剂重量占头孢匹胺酸粗品的重量百分比；
“溶析剂用量”为溶析剂加入毫升数是头孢匹胺酸粗品重量克数的多少倍；
“溶剂2用量”为溶剂2加入毫升数是步骤C得到的固体结晶重量克数的多少倍；
“晶种量”为晶种重量占头孢匹胺酸粗品的重量百分比；
“氧化铝用量”为氧化铝重量占母液重量百分比；
“——”表示无此步骤或参数。
表1
Figure BDA0001858546990000051
Figure BDA0001858546990000061
对比例1-6
对比例1-6为实施例3的对比例，区别点在于对比例1中用来溶解原料的溶剂为乙醇和四氢呋喃等体积组成的混合溶液，对比例2中用来溶解原料的溶剂为乙酸乙酯这一种单一溶液、对比例3为甲醇这一种单一溶液、对比例4为二氯甲烷这一种单一溶液，对比例5中甲醇与乙酸乙酯的体积比为2:1，对比例6中甲醇与乙酸乙酯的体积比为1:2，其余工艺步骤及参数与实施例3相同。
对比例7
对比例7为实施例4的对比例，区别点在于对比例7在加入脱色剂脱色并过滤得到滤液后直接向滤液中加入酸性试剂调节pH值，其余工艺步骤及参数与实施例4相同。
对比例8-10
对比例8-10为实施例5的对比例，区别点在于对比例8中结晶处理过程中温度为30℃，对比例9中结晶处理过程中所用溶析剂为乙醇(乙醇为现有常用的溶析剂)，对比例10中溶析剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品重量克数比为30:1，其余工艺步骤及参数与实施例5相同。
对比例11-13
对比例11-13为实施例2的对比例，区别点在于对比例11中所套用的母液的获得过程中母液处理及保存的温度均为40℃；对比例12中所套用的母液的获得过程中氧化铝的加入量为母液重量的5％，搅拌时间为3h；对比例13中母液经处理后用于代替溶剂1，其余工艺步骤及参数与实施例2相同。
为了验证本发明制备得到的头孢匹胺酸的优越性，将实施例1～6及对比例1～13得到的头孢匹胺酸进行检测，检测结果如表2所示。
表2
检测项目 企业标准 原料样品 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对比例1
pH值 3.0-5.0 4.2 4.2 4.3 4.3 4.2 4.3 4.1 4.8
色级 ≤2号 4号 1号 1号 1号 1号 1号 1号 2号
MMT ≤0.1％ 0.16 0.06 0.07 0.07 0.06 0.07 0.05 0.27
单杂 ≤0.5％ 0.46 0.14 0.17 0.15 0.16 0.17 0.14 0.27
总杂 ≤1.0％ 1.17 0.35 0.50 0.38 0.42 0.37 0.41 0.70
含量 ≥98.5％ 97.4 99.7 99.6 99.8 99.6 99.8 99.7 97.1
收率 —— —— 83.4 87.6 83.5 83.3 83.7 83.5 78.5
检测项目 企业标准 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6 对比例7 对比例8 对比例9
pH值 3.0-5.0 4.7 4.6 4.5 4.7 4.3 3.5 4.7 4.6
色级 ≤2号 2号 2号 2号 2号 2号 3号 2号 2号
MMT ≤0.1％ 0.16 0.15 0.17 0.16 0.18 0.30 0.17 0.19
单杂 ≤0.5％ 0.23 0.25 0.24 0.21 0.25 0.55 0.24 0.25
总杂 ≤1.0％ 0.67 0.69 0.65 0.71 0.72 0.89 0.55 0.61
含量 ≥98.5％ 97.5 97.6 97.5 97.8 97.6 96.0 97.2 97.3
收率 —— 80.1 80.3 80.1 80.4 80.5 77.6 79.0 78.6
检测项目 企业标准 对比例10 对比例11 对比例12 对比例13
pH值 3.0-5.0 4.7 4.5 4.6 3.6
色级 ≤2号 2号 2号 2号 3号
MMT ≤0.1％ 0.18 0.15 0.16 0.32
单杂 ≤0.5％ 0.27 0.24 0.26 0.35
总杂 ≤1.0％ 0.65 0.61 0.59 0.72
含量 ≥98.5％ 97.1 98.1 98.3 95.1
收率 —— 78.9 85.1 85.3 35.2
根据表2中的检测结果可以看出，本发明的精制工艺能明显提高产品的纯度、降低色级，纯化后产品质量稳定，各实施例中水分、含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。使用本发明的精制后各项指标符合企业制备头孢匹胺酸的要求。实施例2使用套用母液，头孢匹胺酸重量收率提升4个百分点以上。

Claims (6)

1.一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
A.将头孢匹胺酸粗品投入溶剂1中，再加入转胺剂，15～25℃条件下搅拌溶清，得到头孢匹胺胺盐溶解液；所述溶剂1选自二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的其中两种组成的混合溶剂，混合溶剂中的两种溶剂的体积相同，混合溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为3～10:1；转胺剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、二异丙胺、异丙胺中的任意一种，转胺剂与头孢匹胺酸粗品的摩尔比为0.7～0.9:1；
B.向头孢匹胺胺盐溶解液中加入脱色剂进行脱色，然后过滤并收集滤液，脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为原料质量的1～10%，脱色时间为0.5～1h；
C.控制滤液温度为10～20℃，加入溶析剂、过滤，收集固体结晶；所述溶析剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲基异丁基酮、丙酮中的其中一种；
D.将固体结晶投入溶剂2中，控制温度为10～15℃，加入酸性试剂调节pH值至2.0～3.0，再加入晶种、养晶，然后过滤收集头孢匹胺酸固体结晶和母液；所述溶剂2为水、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙腈的其中一种或两种的混合，溶剂2为两种溶剂的混合时，两种溶剂的体积相同；所述母液经处理后进行套用，代替步骤D中的溶剂2；所述母液处理的过程为在0～20℃条件下加入占母液重量20～30％的氧化铝，搅拌0.5～1h后过滤，将滤液在0～10℃条件下保存；
E.将头孢匹胺酸固体结晶洗涤、干燥，得到精制头孢匹胺酸；所述干燥时温度为40～50℃。
2.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：所述步骤C中溶析剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为5～20:1。
3.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：所述步骤D中所用溶剂2的体积毫升数与头孢匹胺酸固体结晶的重量克数比为10～30：1。
4.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：所述酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或任一种的水溶液。
5.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：所述步骤D中晶种为质量合格的头孢匹胺酸，晶种的加入量为头孢匹胺酸粗品质量的1～10‰，养晶时间为0.5～1h。
6.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：所述步骤E中干燥时压力为-0.09～-0.07MPa。
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