背景技术
头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素,对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性,特别是对于绿脓杆菌,头孢他啶是作用最强的抗生素。
头孢他啶盐酸盐是制备头孢他啶的重要原料,化学名为6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶二盐酸盐物。结构式为:
目前,头孢他啶盐酸盐的工艺路线主要有两条,一条是以7-ACA为起始原料制成母核7-APCA,再经酰化,水解成头孢他啶盐酸盐;以US5182383实施例1的酰化反应条件和CN200810016689.1实施例3的水解反应为主:
750ml二氯甲烷和50ml甲醇中加入77g的7-APCA、120g的头孢他啶侧链活性酯和38ml三乙胺,降温到0℃搅拌反应10小时,过滤,用二氯甲烷洗涤,干燥,得103.2g头孢他啶叔丁酯,,摩尔收率为85.0%,纯度为97.3%
加入35ml浓盐酸和50ml甲酸,降温至15℃,加入50g头孢他啶叔丁酯,控温在15~20℃反应3小时,加入150ml丙酮,养晶1小时,继续加入600ml丙酮,加完后养晶1.5小时,过滤,洗涤,干燥,得到41.0g头孢他啶盐酸盐晶体摩尔收率为79.8%,纯度为98.7%。
另一条路线则是用7-ACA类似物GCLE替代7-ACA为起始原料制成母核7-APCA,再经一系列反应成头孢他啶盐酸盐。
这两条工艺路线有一个共同点,都需经酰化反应后水解成头孢他啶盐酸盐,且每一步的产物都需进行分离提纯,因此,头孢他啶盐酸盐的总收率较低,且操作繁琐,造成工艺成本较高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明头孢他啶盐酸盐制备过的反应式大致如下:
通过7-APCA和头孢他啶侧链活性酯进行酰化成酯反应,得到中间产物,中间产物经过水解后得到头孢他啶盐酸盐。
本发明实施例提供一种头孢他啶盐酸盐制备方法,包括如下步骤:
步骤S01,酰化成酯反应:
将7-APCA和头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂中,将体系温度调整至-10~-5℃加入有机碱,将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时,调整温度至-10~-5℃,加入酸调整pH至0.5~1,加入水和吸附剂搅拌反应,例如30分钟,过滤收集滤液,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO中的一种或一种以上,所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上;
步骤S02,水解:
调整所述滤液温度至0~5℃加入浓盐酸,反应10~12小时,加入析晶溶剂,收集晶体得到头孢他啶盐酸盐。
步骤S01中,该7-APCA为母核7~APCA,是指头孢他啶盐酸盐制备过程中的一种中间产物,其结构式为:
该头孢他啶侧链活性酯是反应物之一,其结构式为:
该7-APCA和该头孢他啶侧链活性酯的重量比为1:1.1~1.5。该有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO中的一种或一种以上,优选为甲醇。有机溶剂与该7-APCA的重量比为1.2~4:1;用体积表示,有机溶剂用量为7-APCA的1.5~5倍体积。将7-APCA和该头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂后,调整体系温度至-10~-5℃,优选为~10℃,然后向体系中缓慢加入(滴加)有机碱,该有机碱选自三乙胺、吡啶、4~二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或一种以上,有机碱与该7-APCA的重量比为0.3~0.5:1,用体积表示为有机碱用量为7~APCA的0.4~0.6倍体积;
加入有机碱后,将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时,优选24小时;
反应完成后,将体系温度调整至-10~-5℃(即零下10℃至零下5℃),优选为~10℃,向体系中加入酸,调整体系pH值至1以下,优选为0.5~1,该酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上,然后向体系中加入水与吸附剂,搅拌反应30分钟,水用量为7-APCA的2.5~5倍体积,该吸附剂选自硅胶、氧化铝、分子筛或二氧化硅中的一种或一种以上,该吸附剂的加入量与7-APCA的重量比为0.5~1:1。
过滤后,收集滤液;
步骤S02中,调整该滤液的温度为0~5℃,向滤液中加入浓盐酸,浓盐酸与该7-APCA的重量比为0.7~3:1,用体积表示为盐酸用量为7-APCA的0.6~2.5倍体积。加入浓盐酸后反应反应10~12小时,优选为12小时,进行水解。反应完成后,向反应液中加入析晶溶剂,该析晶溶剂选自丙酮、甲乙酮、乙酸异丙酯、异丙醚中的一种或一种以上。该析晶溶剂与7-APCA的重量比为8~16:1,用体积比表示为析晶溶剂的体积为7-APCA的10~20倍。加入析晶溶剂后,养晶1~12小时,优选为1小时,过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶盐酸盐。
本发明实施例头孢他啶盐酸盐制备方法,通过步骤S01中加入水和吸附剂,再过滤收集滤液,能够大大降低滤液中的杂质,通过省去酰化成酯反应后的洗涤、干燥等步骤,大大简化反应程序,减少原材料和能源的使用,使生产成本大大降低,而且防止了头孢他啶叔丁酯的损耗,提高了生产效益。
本发明的优点是,头孢他啶盐酸盐现有的制备方法均采用酰化成酯和水解成盐,但每一步的产物都需进行分离提纯,且总收率普遍偏低,在70%左右;若简单的合二为一,则反应不完全,且2~巯基苯并噻唑杂质的含量很高,难以提纯;本发明的一步反应直接得到头孢他啶盐酸盐的方法,具有酰化反应产物无需分离和提纯的优点,大大减少了中间体的损耗,提高了头孢他啶盐酸盐的总收率,极大的降低了成本,且制备的头孢他啶盐酸盐纯度高,极适合用于制备高质量的头孢他啶,在操作上也简便,安全性好。
以下结合具体实施例对上述头孢他啶盐酸盐制备方法进行详细阐述。
实施例1
将20g7-APCA和25g头孢他啶侧链活性酯分散在50mL甲醇中,降温至~10℃,缓慢滴加10mL三乙胺,并控制温度在0~5℃反应24小时;反应结束后降温到~10℃,缓慢滴加浓盐酸调节pH值至1.0,加入60mL水和5g氧化铝吸附30分钟,过滤收集滤液;
向滤液中滴加20mL浓盐酸,控制温度在0~5℃反应12小时,缓慢滴加丙酮400mL,搅拌养晶1h,过滤,洗涤,干燥,得到28.4g头孢他啶盐酸盐晶体,摩尔收率为89.0%,纯度为99.2%。
请参阅图1,图1显示本发明实施例1制备的头孢他啶盐酸盐的色谱图,请再结合下表:
从图1及该表中可以看出,实施例1制备的头孢他啶盐酸盐具有非常高的纯度。
实施例2
将25g7-APCA和36g头孢他啶侧链活性酯分散在40mL DMF中,降温至~10℃,缓慢滴加15mL吡啶,并控制温度在0~5℃反应24小时;反应结束后降温到~10℃,缓慢滴加浓盐酸调节pH值至0.5,加入80mL水和6.5g氧化铝吸附30分钟,过滤收集滤液;
向滤液中滴加25mL浓盐酸,控制温度在0~5℃反应12小时;缓慢滴加乙酸异丙酯500mL,搅拌养晶1h,过滤,洗涤,干燥,得到36.3g头孢他啶盐酸盐晶体,摩尔收率为89.6%,纯度为99.3%。
请参阅图2,图2显示本发明实施例2制备的头孢他啶盐酸盐的色谱图,请再结合下表:
从图2及该表中可以看出,实施例2制备的头孢他啶盐酸盐具有非常高的纯度。
实施例3
将50g7-APCA和70g头孢他啶侧链活性酯分散在150mL甲醇中,降温至~10℃,缓慢滴加20mL三乙胺,并控制温度在0~5℃反应24小时;反应结束后降温到~10℃,缓慢滴加浓盐酸调节pH值至0.5,加入200mL水和12g氧化铝吸附30分钟,过滤收集滤液;
向滤液中滴加浓盐酸75mL,控制温度在0~5℃反应12小时;缓慢滴加丙酮1000mL,搅拌养晶1h,过滤,洗涤,干燥,得到73.2g头孢他啶盐酸盐晶体,摩尔收率为90.3%,纯度为99.3%。
对比例
750ml二氯甲烷和50ml甲醇中加入77g的7-APCA、120g的头孢他啶侧链活性酯和38ml三乙胺,降温到0℃搅拌反应10小时,加入35ml浓盐酸和50ml甲酸,控温在15~20℃反应24小时,加入150ml丙酮,养晶1小时,继续加入600ml丙酮,加完后养晶1.5小时,过滤,洗涤,干燥,得到11.4g头孢他啶盐酸盐晶体摩尔收率为9.1%,纯度为80.3%。
对比例的制备方法,没有选用特定的醇和酸,而直接省略其中的一步,导致头孢他啶盐酸盐的收率非常低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。