CN103030651A - 头孢他啶盐酸盐制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于化学制药领域，提供了一种头孢他啶盐酸盐制备方法，包括酰化成酯反应和水解反应。本发明头孢他啶盐酸盐制备方法，通过省略酯化反应后的过滤、提纯、干燥等步骤，大大简化反应程序，减少原材料和能源的使用，使生产成本大大降低，而且防止了头孢他啶叔丁酯的损耗，提高了生产效益。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，尤其涉及一种头孢他啶盐酸盐制备方法。
背景技术
头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素。
头孢他啶盐酸盐是制备头孢他啶的重要原料，化学名为6R，7R）-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-[（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶二盐酸盐物。结构式为：
目前，头孢他啶盐酸盐的工艺路线主要有两条，一条是以7-ACA为起始原料制成母核7-APCA，再经酰化，水解成头孢他啶盐酸盐；以US5182383实施例1的酰化反应条件和CN200810016689.1实施例3的水解反应为主：
750ml二氯甲烷和50ml甲醇中加入77g的7-APCA、120g的头孢他啶侧链活性酯和38ml三乙胺，降温到0℃搅拌反应10小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，干燥，得103.2g头孢他啶叔丁酯，，摩尔收率为85.0%，纯度为97.3%
加入35ml浓盐酸和50ml甲酸，降温至15℃，加入50g头孢他啶叔丁酯，控温在15~20℃反应3小时，加入150ml丙酮，养晶1小时，继续加入600ml丙酮，加完后养晶1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到41.0g头孢他啶盐酸盐晶体摩尔收率为79.8%，纯度为98.7%。
另一条路线则是用7-ACA类似物GCLE替代7-ACA为起始原料制成母核7-APCA，再经一系列反应成头孢他啶盐酸盐。
这两条工艺路线有一个共同点，都需经酰化反应后水解成头孢他啶盐酸盐，且每一步的产物都需进行分离提纯，因此，头孢他啶盐酸盐的总收率较低，且操作繁琐，造成工艺成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种头孢他啶盐酸盐制备方法，解决现有技术中头孢他啶盐酸盐制备过程中总收率偏低、纯度偏低、成本高的技术问题。
本发明是这样实现的，
一种头孢他啶盐酸盐制备方法，包括如下步骤：
将7-APCA和头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂中，将体系温度调整至-10~-5℃加入有机碱，将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时，调整温度至-10~-5℃，加入酸调整pH至0.5~1，加入水和吸附剂搅拌，过滤收集滤液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF或DMSO中的一种或一种以上，所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上；
调整所述滤液温度至0~5℃加入浓盐酸，反应10~12小时，加入析晶溶剂，收集晶体得到头孢他啶盐酸盐。
本发明头孢他啶盐酸盐制备方法，通过省略酯化反应后的过滤、提纯、干燥等步骤，大大简化反应程序，减少原材料和能源的使用，使生产成本大大降低，而且防止了头孢他啶叔丁酯的损耗，使得产物纯度高，提高了生产效益。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的头孢他啶盐酸盐色谱图；
图2是本发明实施例2制备的头孢他啶盐酸盐色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明头孢他啶盐酸盐制备过的反应式大致如下：
通过7-APCA和头孢他啶侧链活性酯进行酰化成酯反应，得到中间产物，中间产物经过水解后得到头孢他啶盐酸盐。
本发明实施例提供一种头孢他啶盐酸盐制备方法，包括如下步骤：
步骤S01，酰化成酯反应：
将7-APCA和头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂中，将体系温度调整至-10～-5℃加入有机碱，将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时，调整温度至-10～-5℃，加入酸调整pH至0.5~1，加入水和吸附剂搅拌反应，例如30分钟，过滤收集滤液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO中的一种或一种以上，所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上；
步骤S02，水解：
调整所述滤液温度至0~5℃加入浓盐酸，反应10~12小时，加入析晶溶剂，收集晶体得到头孢他啶盐酸盐。
步骤S01中，该7-APCA为母核7~APCA，是指头孢他啶盐酸盐制备过程中的一种中间产物，其结构式为：
该头孢他啶侧链活性酯是反应物之一，其结构式为：
该7-APCA和该头孢他啶侧链活性酯的重量比为1:1.1~1.5。该有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO中的一种或一种以上，优选为甲醇。有机溶剂与该7-APCA的重量比为1.2~4:1；用体积表示，有机溶剂用量为7-APCA的1.5~5倍体积。将7-APCA和该头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂后，调整体系温度至-10~-5℃，优选为~10℃，然后向体系中缓慢加入（滴加）有机碱，该有机碱选自三乙胺、吡啶、4~二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或一种以上，有机碱与该7-APCA的重量比为0.3~0.5:1，用体积表示为有机碱用量为7~APCA的0.4~0.6倍体积；
加入有机碱后，将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时，优选24小时；
反应完成后，将体系温度调整至-10～-5℃（即零下10℃至零下5℃），优选为~10℃，向体系中加入酸，调整体系pH值至1以下，优选为0.5~1，该酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上，然后向体系中加入水与吸附剂，搅拌反应30分钟，水用量为7-APCA的2.5~5倍体积，该吸附剂选自硅胶、氧化铝、分子筛或二氧化硅中的一种或一种以上，该吸附剂的加入量与7-APCA的重量比为0.5~1:1。
过滤后，收集滤液；
步骤S02中，调整该滤液的温度为0~5℃，向滤液中加入浓盐酸，浓盐酸与该7-APCA的重量比为0.7~3：1，用体积表示为盐酸用量为7-APCA的0.6~2.5倍体积。加入浓盐酸后反应反应10~12小时，优选为12小时，进行水解。反应完成后，向反应液中加入析晶溶剂，该析晶溶剂选自丙酮、甲乙酮、乙酸异丙酯、异丙醚中的一种或一种以上。该析晶溶剂与7-APCA的重量比为8~16:1，用体积比表示为析晶溶剂的体积为7-APCA的10~20倍。加入析晶溶剂后，养晶1~12小时，优选为1小时，过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶盐酸盐。
本发明实施例头孢他啶盐酸盐制备方法，通过步骤S01中加入水和吸附剂，再过滤收集滤液，能够大大降低滤液中的杂质，通过省去酰化成酯反应后的洗涤、干燥等步骤，大大简化反应程序，减少原材料和能源的使用，使生产成本大大降低，而且防止了头孢他啶叔丁酯的损耗，提高了生产效益。
本发明的优点是，头孢他啶盐酸盐现有的制备方法均采用酰化成酯和水解成盐，但每一步的产物都需进行分离提纯，且总收率普遍偏低，在70%左右；若简单的合二为一，则反应不完全，且2~巯基苯并噻唑杂质的含量很高，难以提纯；本发明的一步反应直接得到头孢他啶盐酸盐的方法，具有酰化反应产物无需分离和提纯的优点，大大减少了中间体的损耗，提高了头孢他啶盐酸盐的总收率，极大的降低了成本，且制备的头孢他啶盐酸盐纯度高，极适合用于制备高质量的头孢他啶，在操作上也简便，安全性好。
以下结合具体实施例对上述头孢他啶盐酸盐制备方法进行详细阐述。
实施例1
将20g7-APCA和25g头孢他啶侧链活性酯分散在50mL甲醇中，降温至~10℃，缓慢滴加10mL三乙胺，并控制温度在0~5℃反应24小时；反应结束后降温到~10℃，缓慢滴加浓盐酸调节pH值至1.0，加入60mL水和5g氧化铝吸附30分钟，过滤收集滤液；
向滤液中滴加20mL浓盐酸，控制温度在0~5℃反应12小时，缓慢滴加丙酮400mL，搅拌养晶1h，过滤，洗涤，干燥，得到28.4g头孢他啶盐酸盐晶体，摩尔收率为89.0%，纯度为99.2%。
请参阅图1，图1显示本发明实施例1制备的头孢他啶盐酸盐的色谱图，请再结合下表：
从图1及该表中可以看出，实施例1制备的头孢他啶盐酸盐具有非常高的纯度。
实施例2
将25g7-APCA和36g头孢他啶侧链活性酯分散在40mL DMF中，降温至~10℃，缓慢滴加15mL吡啶，并控制温度在0~5℃反应24小时；反应结束后降温到~10℃，缓慢滴加浓盐酸调节pH值至0.5，加入80mL水和6.5g氧化铝吸附30分钟，过滤收集滤液；
向滤液中滴加25mL浓盐酸，控制温度在0~5℃反应12小时；缓慢滴加乙酸异丙酯500mL，搅拌养晶1h，过滤，洗涤，干燥，得到36.3g头孢他啶盐酸盐晶体，摩尔收率为89.6%，纯度为99.3%。
请参阅图2，图2显示本发明实施例2制备的头孢他啶盐酸盐的色谱图，请再结合下表：
从图2及该表中可以看出，实施例2制备的头孢他啶盐酸盐具有非常高的纯度。
实施例3
将50g7-APCA和70g头孢他啶侧链活性酯分散在150mL甲醇中，降温至~10℃，缓慢滴加20mL三乙胺，并控制温度在0~5℃反应24小时；反应结束后降温到~10℃，缓慢滴加浓盐酸调节pH值至0.5，加入200mL水和12g氧化铝吸附30分钟，过滤收集滤液；
向滤液中滴加浓盐酸75mL，控制温度在0~5℃反应12小时；缓慢滴加丙酮1000mL，搅拌养晶1h，过滤，洗涤，干燥，得到73.2g头孢他啶盐酸盐晶体，摩尔收率为90.3%，纯度为99.3%。
对比例
750ml二氯甲烷和50ml甲醇中加入77g的7-APCA、120g的头孢他啶侧链活性酯和38ml三乙胺，降温到0℃搅拌反应10小时，加入35ml浓盐酸和50ml甲酸，控温在15~20℃反应24小时，加入150ml丙酮，养晶1小时，继续加入600ml丙酮，加完后养晶1.5小时，过滤，洗涤，干燥，得到11.4g头孢他啶盐酸盐晶体摩尔收率为9.1%，纯度为80.3%。
对比例的制备方法，没有选用特定的醇和酸，而直接省略其中的一步，导致头孢他啶盐酸盐的收率非常低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种头孢他啶盐酸盐制备方法，包括如下步骤：
将7-APCA和头孢他啶侧链活性酯加入至有机溶剂中，将体系温度调整至-10~-5℃加入有机碱，将体系温度调整至0~5℃反应22~24小时，调整温度至-10~-5℃，加入酸调整pH至0.5~1，加入水和吸附剂搅拌，过滤收集滤液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DMF或DMSO中的一种或一种以上，所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或一种以上；
调整所述滤液温度至0~5℃加入浓盐酸，反应10~12小时，加入析晶溶剂，收集晶体得到头孢他啶盐酸盐。
2.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或一种以上。
3.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述头孢他啶侧链活性酯与7-APCA的重量比为1.1~1.5:1。
4.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与7-APCA的重量比为1.2~4:1。
5.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述有机碱与7-APCA的重量比为0.3~0.5:1。
6.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述浓盐酸与7-APCA的重量比为0.7~3:1。
7.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂选自丙酮、甲乙酮、乙酸异丙酯或异丙醚中的一种或一种以上。
8.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂与7-APCA的重量比为8~16:1。
9.如权利要求1所述的头孢他啶盐酸盐制备方法，其特征在于，所述吸附剂选自硅胶、氧化铝、分子筛或二氧化硅中的一种或一种以上。
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