CN110407857B - 一种头孢硫脒的制备工艺 - Google Patents
一种头孢硫脒的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110407857B CN110407857B CN201910660548.1A CN201910660548A CN110407857B CN 110407857 B CN110407857 B CN 110407857B CN 201910660548 A CN201910660548 A CN 201910660548A CN 110407857 B CN110407857 B CN 110407857B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aca
- cefathiamidine
- reaction
- chloroacetyl
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种头孢硫脒的制备工艺。以7‑ACA为原料，经硅烷化，与氯乙酰氯反应生成氯乙酰7‑ACA，在催化剂的作用下，与N,N‑二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒，与现有技术相比，本发明提供的头孢硫脒的制备工艺简单，产品杂质含量少，纯度较高，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的制备工艺。
背景技术：
头孢硫脒，其化学名称为(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基硫脒基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。
头孢硫脒是一种β-内酰胺类抗生素，属于第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对革兰氏阳性菌具有很好的效果，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血病、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。
目前，生产头孢硫脒常用7-ACA与溴乙酰溴在碱的作用下反应生成溴乙酰7-ACA，再与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒。如专利CN1640878A公开了一种头孢硫脒的制备方法，使用丙酮和水为溶剂，在碳酸氢钠作用下在-10℃下反应，反应后滴加一种酸，乙酸乙酯萃取结晶，该类方法溴乙酰7-ACA的残留量较高，重结晶也很难去除，且溴乙酰溴价格较高。
傅海燕等人【头孢硫脒的改进制备[J]中国医药工业杂志，2009,40(12)：888-889】以氯乙酰氯为原料与母核进行缩合反应，通过催化剂与N,N’-二异丙基硫脲反应从而得到头孢硫脒。本方法使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了生产成本，且最后一步中不需要加碱，降低杂质产生的可能性，提高产品的稳定性和质量，产品含量>97％，但在氯乙酰7-ACA合成过程中，仍需要酸碱双滴加来控制PH，操作复杂，且氯乙酰氯反应活性较低，延长了工艺时间。
专利CN101704827A公开了一种合成头孢硫脒的新路线，N,N-二异丙基硫脲和碳酸氢钠在丙酮和水中与2-溴乙酸反应，然后在三苯基氧膦和三光气的作用下与7-ACA反应生成头孢拉硫脒。该方法仍然需要加入水，且需要酸碱双滴加调节析晶，工艺较复杂。
刘丹青等人【头孢硫脒的合成方法改进[J].中国药物化学杂志，2001,11(5):293-294】以1,3-二异丙基脒基-2-硫代-乙酸盐酸盐为原料，经Vilsmeier试剂活化后，与带有保护基的7-ACA缩合得到头孢硫脒，本方法操作简便，适宜于规模生产，但收率只有56％。
CN101921284A公开了一种头孢硫脒的新方法，先将7-ACA用BSA硅烷化，再与溴乙酰溴反应，再在碱性试剂中与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒，该方法用BSA硅烷化解决了生产中碳酸氢钠溶解时带来的操作不便，避免了7-ACA长时间在碱性溶剂的不稳定性，但精制后纯度为98.48％，并不理想。
综上所述，现有技术中头孢硫脒的合成方法主要存在以下问题：
(1)合成头孢硫脒中间体的过程中反应溶剂有水，溴乙酰溴易水解，不利于反应进行。
(2)溴乙酰溴反应活性高，但价格昂贵，且易产生溴乙酰7-ACA杂质；氯乙酰氯价格较低，但反应活性也较低。
(3)反应过程需要酸碱双滴加，操作复杂，不易控制。
发明内容：
为了克服现有技术中存在的不足，与现有技术相比，本发明提供的头孢硫脒的制备工艺简单，产品杂质含量少，纯度较高，适合工业化生产。
本发明提供的头孢硫脒的制备工艺，按以下步骤进行：
(1)7-ACA先在室温下与硅烷化试剂反应，然后降温至0-10℃，在催化剂1的作用下缓慢滴加氯乙酰氯，生成氯乙酰7-ACA；
(2)氯乙酰7-ACA在催化剂2作用下与N,N-二异丙基硫脲在室温下反应，反应结束后减压浓缩，加入无水乙醇，升温至40～50℃溶解，溶清后降温至0～10℃析晶，得到头孢硫脒；
反应路线如下：
其中：
步骤(1)中所用硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷的混合物，六甲基二硅胺烷、甲三基氯硅烷与7-ACA的摩尔比为1.1～1.5:0.4～0.8:1。
步骤(1)中所用催化剂1为氧化镁、氧化铝、氧化亚铜中的一种或几种。
步骤(1)中所用催化剂1与7-ACA的摩尔比为1.0～1.2:1。
步骤(1)中氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1.1:1。
步骤(2)中所用催化剂2为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
步骤(2)中所用催化剂2与7-ACA的摩尔比为1.0～2.0:1。
步骤(2)中无水乙醇与氯乙酰7-ACA的比为8～10:1mL/g。
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
氯乙酰7-ACA合成过程：
(1)使用两种硅烷化试剂，第二种起到催化硅烷化作用，提升了硅烷化效率，硅烷化保护后直接酰化，只需要控制温度和滴加时间，简单易操作。
(2)使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了成本，同时使用一种金属氧化物催化剂，提高了氯乙酰氯的反应活性。
(3)反应过程为无水操作，避免酰氯水解，减少杂质的产生，产品纯度较高。
(4)采用水解脱保护基的形式析晶，改变原有调节酸度析晶方式，操作简单，且得到的产品易甩滤，易干燥。
(5)无需活性炭脱色，产品色级较低且稳定。
头孢硫脒合成过程：
(1)使用催化剂代替碱，所得产品色泽较好，质量稳定。
(2)析晶过程采用无水乙醇溶解析晶，产品无需精制，纯度高，水分低。
具体实施方式：
实施例1氯乙酰7-AC A的制备
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，降温至0-10℃，加入氧化镁1.61g，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，1h后HPLC检测反应结束，过滤，滤液称重，35℃下减压浓缩至滤液重量减半，加入纯化水120mL，室温下搅拌，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃下真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末12.57g，色级<YG3，收率90.3％，HPLC检测纯度99.3％，7-ACA0.02％。
实施例2氯乙酰7-ACA的制备
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷8.39g，三甲基氯硅烷2.61g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，降温至0-10℃，加入氧化铝4.49g，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，1h后HPLC检测反应结束，过滤，滤液称重，35℃下减压浓缩至滤液重量减半，加入纯化水120mL，室温下搅拌，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃下真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末12.79g，色级<YG3，收率91.9％，HPLC检测纯度99.2％，7-ACA0.03％。
实施例3氯乙酰7-ACA的制备
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷9.68g，三甲基氯硅烷3.48g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，降温至0-10℃，加入氧化亚铜1.61g，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，1h后HPLC检测反应结束，过滤，滤液称重，35℃下减压浓缩至滤液重量减半，加入纯化水120mL，室温下搅拌，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃下真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末13.08g，色级<YG3，收率94.0％，HPLC检测纯度99.3％，7-ACA0.01％。
实施例4氯乙酰7-ACA的制备
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷9.68g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，降温至0-10℃，加入氧化镁1.61g，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，1h后HPLC检测反应结束，过滤，滤液称重，35℃下减压浓缩至滤液重量减半，加入纯化水120mL，室温下搅拌，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃下真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末12.82g，色级<YG3，收率92.1％，HPLC检测纯度99.4％，7-ACA0.02％。
实施例5头孢硫脒的制备
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，3.88gN,N-二异丙基乙胺，边搅拌边加入N,N-二异丙基硫脲5.28g，室温搅拌2h，HPLC检测反应完全。反应液在35℃下减压浓缩至无明显液体流下，加入无水乙醇80mL，升温至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃，有固体析出，继续搅拌2h。抽滤，无水乙醇洗涤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒12.33g。收率87.1％，纯度99.6％，最大单杂0.14％，水分0.15％。
实施例6头孢硫脒的制备
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，3.29gN,N-二甲基甲酰胺，边搅拌边加入N,N-二异丙基硫脲5.28g，室温搅拌2h，HPLC检测反应完全。反应液在35℃下减压浓缩至无明显液体流下，加入无水乙醇90mL，升温至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃，有固体析出，继续搅拌2h。抽滤，无水乙醇洗涤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒13.06g。收率92.2％，纯度99.9％，最大单杂0.06％，水分0.07％。
实施例7头孢硫脒的制备
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，5.23gN,N-二甲基乙酰胺，边搅拌边加入N,N-二异丙基硫脲5.28g，室温搅拌2h，HPLC检测反应完全。反应液在35℃下减压浓缩至无明显液体流下，加入无水乙醇100mL，升温至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃，有固体析出，继续搅拌2h。抽滤，无水乙醇洗涤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒12.68g。收率89.6％，纯度99.8％，最大单杂0.09％，水分0.10％。
实施例8头孢硫脒的制备
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，7.75gN,N-二异丙基乙胺，边搅拌边加入N,N-二异丙基硫脲5.28g，室温搅拌2h，HPLC检测反应完全。反应液在35℃下减压浓缩至无明显液体流下，加入无水乙醇80mL，升温至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃，有固体析出，继续搅拌2h。抽滤，无水乙醇洗涤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒12.84g。收率90.7％，纯度99.8％，最大单杂0.11％，水分0.14％。
对比例1
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，室温下搅拌1.5h，HPLC监控反应结束，降温至0-10℃，加入氧化镁1.61g，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，1h后HPLC检测反应结束，过滤，滤液称重，35℃下减压浓缩至滤液重量减半，加入纯化水120mL，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末11.72g，色级<YG3，收率84.2％，HPLC检测纯度99.10％，7-ACA0.10％。
对比例2
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，降温至0-10℃，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，3h后HPLC检测反应结束，加入纯化水120mL，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末11.48g，色级<YG3，收率,82.5％，HPLC检测纯度98.26％，7-ACA0.17％。
对比例3
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，室温下搅拌1.5h，HPLC监控反应完全，降温至0-10℃，缓慢滴加氯乙酰氯4.93g，滴加完毕后升至室温，3h后HPLC检测反应结束，过滤，滤液称重，35℃下减压浓缩至滤液重量减半，加入纯化水120mL，析出晶体，养晶30min，抽滤，纯化水洗涤，45℃真空干燥2h，得氯乙酰7-ACA白色粉末10.70g，色级Y3，收率76.9％，HPLC检测纯度97.65％，7-ACA0.44％。
对比例4
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，边搅拌边加入5.28g N,N-二异丙基硫脲，室温搅拌3小时，HPLC检测反应原料有一半剩余，继续搅拌2h后原料仍有一半剩余，不做后处理。
对比例5
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，6.07g三乙胺，边搅拌边加入5.28g N,N-二异丙基硫脲，室温搅拌3小时，HPLC检测反应结束。反应液在35℃下减压浓缩至无明显液体流下，加入无水乙醇80mL，升温至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃，有固体析出，继续搅拌2h。抽滤，无水乙醇洗涤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒12.64g。收率89.3％，纯度94.3％，最大单杂2.04％，水分1.20％。
对比例6
在250ml反应瓶中加入100mL二氯甲烷，10.44g实施例1所得氯乙酰7-ACA，3.88gN,N-二异丙基乙胺，边搅拌边加入5.28g N,N-二异丙基硫脲，室温搅拌2小时，HPLC检测反应完全。反应液在35℃下减压浓缩至无明显液体流下，加入120mL丙酮，有固体析出，继续搅拌2h。抽滤，丙酮洗涤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒11.68g。收率82.5％，纯度97.05％，最大单杂0.73％，水分0.67％。
Claims (6)
1.一种头孢硫脒的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)7-ACA先在室温下与硅烷化试剂反应，然后降温至0-10℃，在催化剂1的作用下缓慢滴加氯乙酰氯，生成氯乙酰7-ACA，所述硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷的混合物，所述催化剂1为氧化镁，氧化铝，氧化亚铜中的一种或几种；
(2)氯乙酰7-ACA在催化剂2作用下与N,N-二异丙基硫脲反应，反应结束后减压浓缩，加入无水乙醇升温至40～50℃溶解，溶清后降温至0～10℃析晶，得头孢硫脒，所述催化剂2为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所用硅烷化试剂六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷与7-ACA的摩尔比为1.1～1.5:0.4～0.8:1。
3.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所用催化剂1与7-ACA的摩尔比为1.0～1.2:1。
4.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中氯乙酰氯与7-ACA的摩尔比为1.1:1。
5.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂2与氯乙酰7-ACA的摩尔比为1.0～2.0:1。
6.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中无水乙醇与氯乙酰7-ACA的体积质量比为8～10:1mL/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910660548.1A CN110407857B (zh) | 2019-07-22 | 2019-07-22 | 一种头孢硫脒的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910660548.1A CN110407857B (zh) | 2019-07-22 | 2019-07-22 | 一种头孢硫脒的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110407857A CN110407857A (zh) | 2019-11-05 |
| CN110407857B true CN110407857B (zh) | 2020-11-03 |
Family
ID=68362399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910660548.1A Active CN110407857B (zh) | 2019-07-22 | 2019-07-22 | 一种头孢硫脒的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110407857B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111018889B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-06-17 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种头孢硫脒的合成方法 |
| CN113512046B (zh) * | 2021-03-31 | 2023-04-25 | 西南大学 | C-7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758219A (fr) * | 1969-10-30 | 1971-04-29 | Bristol Myers Co | Agents antibacteriens et procede pour les preparer |
| CN100554271C (zh) * | 2007-07-27 | 2009-10-28 | 苏州中联化学制药有限公司 | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 |
| CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
| CN102453042B (zh) * | 2010-11-01 | 2014-07-02 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 高纯度头孢硫脒的制备方法 |
-
2019
- 2019-07-22 CN CN201910660548.1A patent/CN110407857B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110407857A (zh) | 2019-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102010426B (zh) | 一种制备头孢唑肟钠的方法 | |
| CN105131017B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN110407857B (zh) | 一种头孢硫脒的制备工艺 | |
| CN101921284A (zh) | 头孢硫脒的制备方法 | |
| CN104193765B (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| CN101220040A (zh) | 一种头孢克肟的制备及精制方法 | |
| CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN110128449B (zh) | 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 | |
| CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
| CN102911186B (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| CN108586491B (zh) | 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 | |
| CN106279207A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
| CN102010432B (zh) | 一种头孢地嗪钠化合物及其新方法 | |
| CN111018889B (zh) | 一种头孢硫脒的合成方法 | |
| CN108033971A (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| CN102898443B (zh) | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 | |
| CN101486720B (zh) | 一种头孢地嗪钠化合物的制备方法 | |
| CN108299469B (zh) | 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 | |
| CN108395444B (zh) | 一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法 | |
| CN111100144B (zh) | 一种头孢硫脒的合成工艺 | |
| CN108299470B (zh) | 一种头孢特仑新戊酯的制备方法 | |
| CN107216353B (zh) | 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法 | |
| CN109503630A (zh) | 一种去乙酰头孢噻肟的制备方法 | |
| CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |