CN112552316B - 一种头孢替坦二钠原料药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，本发明将7‑MAC(Ⅱ)与2,2‑二巯基乙酸反应制备化合物III，化合物III与3‑氨基‑2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸钠进行反应制备化合物IV，再经过脱保护、成盐制得头孢替坦二钠(I)。本发明制备方法简捷且反应条件温和，所得的头孢替坦二钠原料药纯度高，适合工业化生产需要。

Description

一种头孢替坦二钠原料药的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢替坦二钠原料药的制备方法。
背景技术
头孢替坦二钠(Cefotetan Disodium)，化学式为C17H15N7Na2O8S4，分子量为619.59，化学名为[6R-(6a，7a)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧亚乙基)-2-(1,3-二噻丁环基)]甲酰]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐。化学结构如下：
Figure BDA0002866410600000011
头孢替坦二钠属于β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素是指其化学结构中有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类与头孢类抗生素等。此类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、耐β-内酰胺酶、低致敏、不良反应小等优点，深受医生和病人的欢迎；在药品市场中，头孢类在β-内酰胺类抗生素乃至整个抗感染药物中都有重要地位，其中某些品种更是在国内外畅销。头孢替坦二钠的抗菌作用机制主要是与青霉素结合蛋白结合、阻断细菌细胞壁的合成，从而发挥短时问的强杀菌效果。
目前，文献报道的头孢替坦二钠的合成路线有以下几种：
1)专利CN107540694A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：(1)制备第一中间体：以7-MAC为起始原料，溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，与溴乙酰溴发生酰胺化反应，生成第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；(2)萃取分离；(3)制备第二中间体：将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中加入苯甲醚和三氟乙酸，使之发生反应，制备第二中间体7-氨基-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；(4)结晶分离；(5)制备头孢替坦酸粗品：低温条件下，将步骤(4)所得第二中间体分批加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中，然后调节混合溶液的pH值至碱性，搅拌使之反应，经过滤、洗涤、干燥得到头孢替坦酸粗品；(6)头孢替坦酸纯化；(7)制备头孢替坦酸二钠。合成路线如下：
Figure BDA0002866410600000021
该反应步骤长，操作工艺复杂，不利于工业化生产，总收率不高。需要针对现在技术存在的问题进行工艺改进，提高产品纯度，降低杂质含量。
2)国外文献报道，以7-α甲氧基-7-β-溴乙酰氨基头孢烷酸与3-羟基4一羧基-5-巯基异噻唑发生缩合反应，生成7-or甲氧基-7-β-(3-羟基-4-羧基-异噻唑-5-基)硫乙酰氨基头孢烷酸，该化合物经碳酸氢钠溶液处理，生成7-α甲氧基-7-β-[4-(氨基甲酰羧基亚甲基)-1，3-二硫杂环丁烷-2-基]羧酰胺基头孢烷酸，最后，该化合物与5-巯基-1-甲基四氮唑缩合，生成头孢替坦二钠。本研究对其合成路线进行了综合分析，以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与甲巯四氮唑为起始原料，经缩合、取代、加成、酰化、成盐、环合6步反应得目标化合物。合成路线如下。
Figure BDA0002866410600000031
该方法合成步骤较繁琐，周期长，成本高，产品收率相对较低，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明目的在于提供了一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，该制备方法反产品收率及纯度显著提高，杂质含量低，操作简单，溶剂均可回收套用，污染小，适合工业化生产。
一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
a、以7-MAC(Ⅱ)和2,2-二巯基乙酸为原料药反应，乙酸乙酯为反应溶剂，在缩合剂作用下，反应时间10～12h，TLC跟踪反应完毕，反应结束后，经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物III；
b、化合物III和3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠，在催化剂作用下，四氢呋喃为反应溶剂，加热回流反应0.5～1h后，TLC监测3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠完全消失，降温至-5～0℃，加入碱性溶剂调节溶液pH值，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应完毕，反应时间3～4h，所得反应液经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物IV；
c、化合物IV经过脱保护、成盐反应，经后处理、真空干燥得到化合物I；
其合成路线如下：
Figure BDA0002866410600000041
优选的，步骤a中7-MAC(Ⅱ)与2,2-二巯基乙酸的摩尔比为1:1.1～1.2，优选摩尔比为1:1.1，缩合剂为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选缩合剂N,N’-羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳二亚胺(DCC)，缩合剂与7-MAC(Ⅱ)摩尔比1.5～2:1，优选摩尔比1.6:1。
优选的，步骤b中化合物III和3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠摩尔比为1:1.0～1.2，优选摩尔比1:1.1，催化剂为浓盐酸，催化剂与化合物III摩尔比为2～2.2:1，优选摩尔比2.1:1，反应体系碱性溶剂为正丁基锂，调节pH至10.0-13.0，优选pH＝12。
优选的，步骤c所述的脱保护采用无水氯化铝为催化剂，有机溶剂为二氯甲烷，成盐反应采用碳酸氢钠调节溶液pH值至6.8～7.0。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、在化合物Ⅳ制备过程中，经过催化剂作用通过发生缩硫醛化反应先形成杂环，再发生消除反应形成双键，该反应提供了另外一种合成二硫杂环的方法，大大提高了产品的反应速率和产品收率。
2、本发明提供了一种全新头孢替坦二钠原料药的制备方法方法，该方法利用市售的7-MAC为原料，三步合成高纯度、高收率产品，且反应条件温和，通过对每一步反应进行严格控制，提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
化合物III的制备
在恒压漏斗中加入2,2-二巯基乙酸(2.74g，0.022mol，分子量124.17)和15mL乙酸乙酯溶液，在反应器中加入化合物II 7-MAC(10.5g，0.02mol，分子量524.61)和60mL乙酸乙酯，分批加入缩合剂CDI(5.19g，0.032mol，分子量162.15)，搅拌溶解，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应器中，反应温度40℃，反应时间10h，TLC跟踪反应至2,2-二巯基乙酸完全消失，萃取有机相，干燥，过滤浓缩得化合物III 12.44g(0.0197mol，分子量630.77)，产率98.6％，HPLC纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例2
化合物III的制备
在恒压漏斗中加入2,2-二巯基乙酸(2.74g，0.022mol，分子量124.17)和15mL乙酸乙酯溶液，在反应器中加入化合物II 7-MAC(10.5g，0.02mol，分子量524.61)和60mL乙酸乙酯，分批加入缩合剂DCC(6.59g，0.032mol，分子量206)，搅拌溶解，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应器中，反应温度40℃，反应时间10h，TLC跟踪反应至2,2-二巯基乙酸完全消失，萃取有机相，干燥，过滤浓缩得化合物III 12.35g(0.0195mol，分子量630.77)，产率97.9％，HPLC纯度99.6％，最大单杂0.02％。
实施例3
化合物III的制备
在恒压漏斗中加入2,2-二巯基乙酸(2.74g，0.022mol，分子量124.17)和15mL乙酸乙酯溶液，在反应器中加入化合物II 7-MAC(10.5g，0.02mol，分子量524.61)和60mL乙酸乙酯，分批加入缩合剂DIC(4.04g，0.032mol，分子量126.20)，搅拌溶解，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应器中，反应温度40℃，反应时间10h，TLC跟踪反应至2,2-二巯基乙酸完全消失，萃取有机相，干燥，过滤浓缩得化合物III 12.11g(0.0192mol，分子量630.77)，产率96.6％，HPLC纯度99.7％，最大单杂0.03％。
实施例4
化合物III的制备
在恒压漏斗中2,2-二巯基乙酸(2.98g，0.024mol，分子量124.17)和15mL乙酸乙酯，在反应器中加入化合物II 7-MAC(10.5g，0.02mol，分子量524.61)和60mL乙酸乙酯，搅拌溶解，分批加入缩合剂CDI(6.49g，0.04mol，分子量162.15)，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应器中，反应温度40℃，反应时间10h，TLC跟踪反应至2,2-二巯基乙酸完全消失，萃取有机相，干燥，过滤浓缩得化合物III12.38g(0.0196mol，分子量630.77)，产率98.2％，HPLC纯度99.8％，最大单杂0.03％。
实施例5
化合物III的制备
在恒压漏斗中2,2-二巯基乙酸(2.73g，0.022mol，分子量124.17)和15mL乙酸乙酯，在反应器中加入化合物II 7-MAC(10.5g，0.02mol，分子量524.61)和60mL乙酸乙酯，搅拌溶解，分批加入缩合剂DCC(6.19g，0.03mol，分子量206.33)，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应器中，反应温度40℃，反应时间10h，TLC跟踪反应至2,2-二巯基乙酸完全消失，萃取有机相，干燥，过滤浓缩得化合物III12.24g(0.0197mol，分子量630.77)，产率98.4％，HPLC纯度99.5％，最大单杂0.03％。
实施例6
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入36％浓盐酸催化剂(3.66g，0.036mol，分子量36.5)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(2.76g，0.018mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至-5℃，加入正丁基锂溶液，调节pH至10，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ13.28g(0.0174mol，分子量763.81)，产率96.6％，纯度99.2％，最大单杂0.03％。
实施例7
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入36％浓盐酸催化剂(3.83g，0.0378mol，分子量36.5)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(3.03g，0.0198mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至-2℃，加入正丁基锂溶液，调节pH至12，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ13.39g(0.0175mol，分子量763.81)，产率97.1％，纯度99.4％，最大单杂0.02％。
实施例8
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入36％浓盐酸催化剂(4.02g，0.0396mol，分子量36.5)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(3.31g，0.0216mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至0℃，加入正丁基锂溶液，调节pH至13，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ13.18g(0.0172mol，分子量763.81)，产率95.9％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
对比例1
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入浓硫酸催化剂(3.88g，0.0396mol，分子量98)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(3.31g，0.0216mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至0℃，加入正丁基锂溶液，调节pH至13，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ9.9g(0.013mol，分子量763.81)，产率72.1％，纯度97.6％，最大单杂0.16％。
对比例2
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入磷酸催化剂(3.88g，0.0396mol，分子量98)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(3.31g，0.0216mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至0℃，加入正丁基锂溶液，调节pH至13，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ10.3g(0.0135mol，分子量763.81)，产率75.3％，纯度96.3％，最大单杂0.2％。
对比例3
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入36％浓盐酸催化剂(3.83g，0.0378mol，分子量36.5)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(3.03g，0.0198mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至-2℃，加入氢氧化钠溶液，调节pH至12，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ10.98g(0.0149mol，分子量763.81)，产率82.8％，纯度98.1％，最大单杂0.1％。
对比例4
化合物Ⅳ的制备
在反应器中加入化合物III(11.35g，0.018mol，分子量630.77)、60ml四氢呋喃溶液，搅拌溶解，加入36％浓盐酸催化剂(3.83g，0.0378mol，分子量36.5)，分批次加入3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠(3.03g，0.0198mol，分子量153.07)，加热回流反应0.5h，降温至-2℃，加入甲醇钠溶液，调节pH至12，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应3h，TLC监测反应完全，过滤，滤液蒸出溶剂回收，乙酸乙酯萃取、分离、干燥，制得化合物Ⅳ10.3g(0.0134mol，分子量763.81)，产率74.9％，纯度97.6％，最大单杂0.18％。
实施例9
头孢替坦二钠(I)的制备
在反应器中加入三氯化铝(16g，0.12mol，分子量133.34)和苯甲醚(24.61g，0.16mol，分子量153.80)搅拌，加入60ml二氯甲烷，冰水冷却至0℃，搅拌，将化合物IV(12.22g，0.016mol，分子量763.81)加入恒压漏斗中缓慢加入，加毕，继续反应，HPLC监控反应完全后，过滤，干燥，浓缩蒸出溶剂，用乙醇洗涤2次，减压干燥得到白色固体，加入30ml纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至6.9，搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得头孢替坦二钠(I)9.23g(0.0149mol，分子量619.59)，收率93.1％，HPLC纯度99.7％，最大单杂0.03％。

Claims (7)

1.一种头孢替坦二钠原料药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
a、以化合物II和2,2-二巯基乙酸为原料反应，乙酸乙酯为反应溶剂，在缩合剂作用下，反应时间10～12h，TLC跟踪反应完毕，反应结束后，经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物III；
b、化合物III和3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠，在浓盐酸的作用下，四氢呋喃为反应溶剂，加热回流反应0.5～1h后，TLC监测3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠完全消失，降温至-5～0℃，加入正丁基锂调节溶液pH值至10.0-13.0，反应体系继续搅拌半小时后，加热回流，反应完毕，反应时间4～5h，所得反应液经过滤、萃取、浓缩、干燥得化合物IV；
c、化合物IV经过脱保护、成盐反应，经后处理、真空干燥得到化合物I；
其合成路线如下：
Figure FDA0003699234610000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述化合物II与2,2-二巯基乙酸的摩尔比为1:1.1～1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述的缩合剂与化合物II摩尔比1.5～2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中化合物III和3-氨基-2-甲酰基-3-氧代丙酸钠摩尔比为1:1.0～1.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的浓盐酸与化合物III摩尔比为2～2.2:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c所述的脱保护采用无水氯化铝为催化剂，有机溶剂为二氯甲烷，成盐反应采用碳酸氢钠调节溶液pH值至6.8～7.0。
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CN105646544A (zh) * 2016-02-01 2016-06-08 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法

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Title
Investigation of the Reaction of Dithiocarbamic Acid Salts with Aromatic Aldehydes;Azim Ziyaei Halimehjani, et al;《Org. Lett.》;第3838-3841页;20120723;第14卷(第15期);第3838-3841页 *

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