CN110790775B - 一种头孢唑林钠杂质b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢唑林钠杂质B的制备方法。本发明以头孢唑林母核为原料，通过与特戊酰氯发生酰化反应，经结晶及打浆后，过滤、干燥，得到头孢唑林钠杂质B。本发明反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大。根据本发明方法制备得到的头孢唑林钠杂质B收率高，纯度达到95％，能满足头孢唑林钠质量研究需要，为头孢唑林钠国家质量标准提升提供了技术基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物杂质领域，具体涉及一种头孢唑林钠杂质B的制备方法。
背景技术
头孢唑林钠(Cefazolin sodium)又名先锋V，是第一代头孢菌素中最强的一种，具有杀菌力强、广谱抗菌、相对耐酶、高效、毒性低、药代动力学较理想等优点，对其它革兰阳性球菌均具有良好抗菌活性，是目前临床中常用的半合成头孢菌素。由于抗生素的生产工艺及结构特点，有关物质(杂质)研究是药物质量控制中重点和难点。由于工艺不同，头孢菌素类药物有关物质的来源不同，有合成过程中副反应引入，起始物料及中间体，降解等引入，从而造成药物质量下降，同时该类杂质会引起抗生素过敏等反应，严重时甚至危及生命。因此，对头孢唑林钠杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，为药物杂质质量研究提供对照，控制杂质安全限度，提升药物质量和用药安全。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种头孢唑林钠杂质B的制备方法，该制备方法中反应条件温和，不涉及超低温反应，工艺步骤少，适用于实验室中试放大。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本发明中的头孢唑林钠杂质B的化学结构如式(I)所示：
一种头孢唑林钠杂质B的制备方法，以头孢唑林母核为原料，通过与特戊酰氯发生酰化反应，经结晶及打浆后，过滤、干燥，得到头孢唑林钠杂质B，具体路线如下：
优选地，所述的头孢唑林钠杂质B的制备方法，具体包括以下步骤：称取头孢唑林母核，溶于四氢呋喃中，滴加吡啶后，降温至0℃，再滴加特戊酰氯，在室温进行酰化反应，反应完毕后加水析出晶体，过滤，加水打浆，过滤、干燥后，即得头孢唑林钠杂质B。
优选地，头孢唑林母核与四氢呋喃的比例为1g:20-50mL，头孢唑林母核与吡啶的比例为1g:1-3滴。
优选地，所述特戊酰氯的添加量为头孢唑林母核的1.0-1.5摩尔当量。
优选地，所述酰化反应的时间为2-3h。
优选地，酰化反应完毕后加100-200mL水析出晶体。
优选地，加50-100mL水打浆2-3h。
本发明通过优化上述反应条件，制备得到的头孢唑林钠杂质B收率高，纯度达到95％，能满足头孢唑林钠质量研究需要，为头孢唑林钠国家质量标准提升提供了技术基础。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明采用头孢唑林母核与特戊酰氯反应生成头孢唑林钠杂质B，该制备方法中反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大。本发明制备得到的头孢唑林钠杂质B收率高，纯度达到95％，能满足头孢唑林钠质量研究需要，为头孢唑林钠国家质量标准提升提供了技术基础。
附图说明
图1为本发明所述头孢唑林钠杂质B的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0版)。
图2为空白对照的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0版)。
图3为头孢唑林钠杂质B的NMR检测氢谱谱。
图4为头孢唑林钠杂质B的NMR检测碳谱。
图5为头孢唑林钠杂质B的HRMS检测质谱。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例所述头孢唑林钠杂质B的制备方法包含以下步骤：
称取头孢唑林母核1g，溶于40mL四氢呋喃中，滴加2滴吡啶，降温至0度，滴加0.5mL特戊酰氯，转到室温反应2.5h，反应完毕，加水150mL析出晶体，过滤，晶体再加水50mL打浆2.5h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质B，收率65.2％。
实施例2
本实施例所述头孢唑林钠杂质B的制备方法包含以下步骤：
称取头孢唑林母核1g，溶于30mL四氢呋喃中，滴加2滴吡啶，降温至0度，滴加0.5mL特戊酰氯，转到室温反应2h，反应完毕，加水100mL析出晶体，过滤，晶体再加水50mL打浆2.5h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质B，收率55.3％。
实施例3
本实施例所述头孢唑林钠杂质B的制备方法包含以下步骤：
称取头孢唑林母核1g，溶于20mL四氢呋喃中，滴加1滴吡啶，降温至0度，滴加0.35mL特戊酰氯，转到室温反应2h，反应完毕，加水100mL析出晶体，过滤，晶体再加水100mL打浆2h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质B，收率51.5％。
实施例4
本实施例所述头孢唑林钠杂质B的制备方法包含以下步骤：
称取头孢唑林母核1g，溶于50mL四氢呋喃中，滴加3滴吡啶，降温至0度，滴加0.4mL特戊酰氯，转到室温反应3h，反应完毕，加水200mL析出晶体，过滤，晶体再加水80mL打浆3h过滤干燥，即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质B，收率56.8％。
实施例1～4制备得到的头孢唑林钠杂质B的HPLC检测图谱如图1所示，空白对照的HPLC检测图谱如图2所示。实施例1～4制备得到头孢唑林钠杂质B通过MS/NMR结构鉴定，图谱见图3、图4和图5，确定制备所得头孢唑林钠杂质B结构如式(I)：
可见，本发明的制备方法中反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大，制备得到的头孢唑林钠杂质B收率高，纯度达到95％，可作为头孢唑林钠原料或制剂检测中的杂质的对照品，提高头孢唑林钠的生产质量控制中对头孢唑林钠杂质B的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，提高头孢唑林钠制剂质量，从而保证头孢唑林钠制剂临床使用的安全性和有效性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (4)
1.一种头孢唑林钠杂质B的制备方法，其特征在于，以头孢唑林母核为原料，通过与特戊酰氯发生酰化反应，经结晶及打浆后，过滤、干燥，得到头孢唑林钠杂质B，具体路线如下：
具体包括以下步骤：称取头孢唑林母核，溶于四氢呋喃中，滴加吡啶后，降温至0℃，再滴加特戊酰氯，在室温进行酰化反应，反应完毕后加水析出晶体，过滤，加水打浆，过滤、干燥后，即得头孢唑林钠杂质B；
所述反应完毕后加水的体积为100-200mL；所述加水打浆的水的体积为50-100mL；所述打浆的时间为2-3h。
2.如权利要求1所述的头孢唑林钠杂质B的制备方法，其特征在于，头孢唑林母核与四氢呋喃的比例为1g:20-50mL，头孢唑林母核与吡啶的比例为1g:1-3滴。
3.如权利要求1所述的头孢唑林钠杂质B的制备方法，其特征在于，所述特戊酰氯的添加量为头孢唑林母核的1.0-1.5摩尔当量。
4.如权利要求1所述的头孢唑林钠杂质B的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的时间为2-3h。
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