CN104277053B - 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的头孢地嗪酸的制备方法，通过采用特定溶剂、控制投料比及溶剂用量、采用特殊后处理手段，将原有两步法制备合为“一锅法”制备，该方法具有产率高，产品质量好等有益效果，其进一步制备得到的头孢地嗪及头孢地嗪组合物质量均优于现有产品。

Description

一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体的，本发明涉及一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法。
背景技术
头孢地嗪(CAS 86329-79-5，Cefodizime disodium)，由德国Hoeschst公司开发，是第一个具有免疫增强功能的第三代头孢类抗生素。头孢地嗪在体外表现为对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。与大多数头孢类抗生素作用机理相同，头孢地嗪通过影响细菌细胞壁形成而达到抑菌作用，临床上多用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等疾病的治疗。
头孢地嗪通过头孢地嗪酸与氢氧化钠或碱性钠盐反应制备得到，头孢地嗪酸作为生产头孢地嗪的重要中间体，在头孢地嗪产品质量和生产成本控制中起着重要作用。目前，主要有以下两条路线合成制备头孢地嗪酸：
路线一：以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，首先与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(TACS)，再将TACS与2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯(AE活性酯)反应，生成头孢地嗪酸。
路线二：以7-ACA为原料，首先与AE活性酯反应生成头孢噻肟酸(或钠)，再与MMTA在碱性条件下缩合生成头孢地嗪酸。
专利CN200810015131.1公开了一种头孢地嗪的制备方法，其中头孢地嗪酸采用上述路线一的方法制备，以7-氨基头孢烷酸、MMTA为原料，在三氟化硼气体或三氟化硼络合物催化反应得到TACS，再和AE活性酯在有机碱存在下反应，生成头孢地嗪酸，该方法制备方法工艺复杂，在每步反应完成后均分离干燥产物，且头孢地嗪酸收率低，经发明人多次重复，收率均低于58％，且产品纯度仅为98％左右，需要进一步重结晶以提高纯度。
专利CN201210382387.2公开了一种头孢地嗪酸的制备方法，采用上述路线一的方法：该方法对后处理步骤作出简化，具体的，该方法以7-ACA为原料，在步骤一反应结束后使用冰醋酸调节pH，所得TACS湿料经甩料、淋洗后投入反应步骤二中，反应完毕后，反应体系使用水萃取，并用冰醋酸调节pH得到头孢地嗪酸。由于该方法步骤一所得中间体TACS为湿料，并未经过烘干处理，导致中间体水分不能完全除去，从而影响步骤二反应，经发明人重复，尽管该方法的收率可达60％，但所得头孢地嗪酸纯度仅能达到98％左右，且杂质情况较复杂，进而影响后续头孢地嗪钠的产品收率和产品质量。
中国抗生素杂志发表(2005，30卷第6期,332-335页)公开了一种头孢地嗪的制备方法，其中头孢地嗪酸采用上述路线二的方法制备，经发明人多次重复发现，该方法重现性较差，难于获得稳定纯度的头孢地嗪酸产品，且头孢地嗪酸收率仅有55％。
由于头孢地嗪酸的制备过程中存在副反应，剩余的反应物或副反应产物如带入后续反应，易使得杂质在后续步骤中累积并难以除去，最终影响产品产率和产品质量，所以目前现有技术多采用“两步法”制备头孢地嗪酸，即在每一步反应后均分离并干燥产物，以避免杂质的产生。由于“两步法”制备头孢地嗪酸涉及两次后处理，两次投料，使得制备工艺及相关操作繁杂，生产效率也有所降低。
本发明从解决现有技术存在的反应步骤多、操作繁杂，产品收率低、纯度不高等不足出发，通过大量的工艺条件筛选，得到了一种新的头孢地嗪酸的制备方法，使用该方法制备得到的头孢地嗪酸无需提纯即可进一步制备得到高纯度的头孢地嗪。
发明内容
本发明的一个目的在于克服现有技术的缺点，提供一种头孢地嗪酸的制备方法，采用“一锅法”制备头孢地嗪酸，该方法缩减了反应步骤，降低了头孢地嗪酸的生产成本，且产品收率在65％以上，所得头孢地嗪酸纯度达到99％以上。
本发明所述的“一锅法”制备头孢地嗪酸，可以在保证收率和产品质量的前提下，将两步反应减少为一步反应，有效简化反应流程，降低产品成本。所述“一锅法”并非各合成步骤的简单叠加，需要综合考虑反应物的配比，杂质类型及累积情况，使用溶剂的类型、用量，溶剂累积、叠加对杂质、产品析出效果的影响，以及后处理过程中pH值的控制，特别是对于涉及溶解杂质及晶体析出的操作步骤，任何一个因素的偏差都会在后续反应中叠加、放大，并最终影响杂质、产品从料液中依次析出，进而影响反应效果和产品质量。
本发明的上述目的通过如下技术方案实现：
一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将三氟化硼固体溶于有机溶剂中，投入7-ACA和MMTA，反应得到TACS反应液；
(2)向步骤(1)所得的TACS反应液中加入适量有机溶剂和极性非质子溶剂，并加入AE活性酯，低温反应得到头孢地嗪酸反应液；
(3)向步骤(2)所得的头孢地嗪酸反应液加入水，分液后水层用不溶于水的有机溶剂洗涤，并加酸调节pH值5-6，脱色过滤后得头孢地嗪酸溶液；
(4)向步骤(3)所得头孢地嗪酸溶液中加入极性有机溶剂，调节滤液pH值至2.5-3.5结晶，过滤后得到头孢地嗪酸结晶。
所述步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈，甲醇，乙醇中任意一种或两种以任意比例混合所得的混合溶剂；
所述步骤(2)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、吡啶中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，极性非质子溶剂的用量为0.5～1.5ml溶剂/g 7-ACA；
所述步骤(4)中，所述极性有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂。
具体的，上述制备方法步骤(1)中，所述7-ACA与MMTA的摩尔比为1:1～1.05，等量或略过量的MMTA可以保证原料7-ACA反应完全，且微量的MMTA对于后续反应的影响远小于7-ACA；所述三氟化硼固体为催化剂，选自三氟化硼乙腈络合物，三氟化硼乙醚络合物，三氟化硼甲醇络合物一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，三氟化硼固体的选择不会影响反应，从原料获得及成本角度综合考虑，优选三氟化硼乙腈，过量的三氟化硼尽管不会影响反应，但是会提高生产成本，综合反应情况和经济因素，三氟化硼固体的用量优选以三氟化硼固体中所含三氟化硼计与7-ACA的摩尔比为3～5:1；步骤(1)中所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇等任意一种或二种以任意比例混合所得的混合溶剂，由于所述反应需要在溶液体系中进行，适量的溶剂可以溶解反应物，并使得反应在较短时间内完成，有效减少了杂质的生成，同时适量的溶剂也有利于杂质、产物在后续步骤从体系中依次析出；对于本技术方案，所加入有机溶剂的量以保证反应在溶液体系中进行为准，综合反应效果及成本的因素，所述有机溶剂与三氟化硼固体的优选体积-质量比为100:10～20。
上述制备方法步骤(2)中所述AE活性酯与7-ACA的摩尔比为0.8～1.0:1；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，优选二氯甲烷，适量有机溶剂的加入可以溶解AE活性酯侧链产物苯并噻唑和副反应产物，使得反应在溶液体系中进行，加入有机溶剂的量以保证反应在溶液体系中进行为准，优选的，所述有机溶剂的量为7.5ml溶剂/g 7-ACA，如：步骤(1)投料1g 7-ACA，对应在步骤(2)加入7.5ml二氯甲烷；步骤(2)中所述极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、吡啶，优选DMF，加入极性非质子溶剂的目的在于溶解TACS和部分反应杂质，过多的极性非质子溶剂则会过度增大溶液体系的溶解性，进而在后续步骤中无法通过调节pH值完全析出杂质及产品，另外，过多的极性非质子溶剂也会使得溶剂在后步骤中需要加入大量的水才能与不溶于水的有机层分层，且在溶液在分液过程中易产生乳化现象，影响分液效果和生产效率，发明人经过大量实验摸索发现：当所述极性非质子溶剂的用量与7-ACA投料量为0.5～1.5ml溶剂/g 7-ACA，优选1ml溶剂/g7-ACA时效果最好，例如：步骤(1)投料1g 7-ACA，对应在步骤(2)加入1ml DMF。
上述制备方法步骤(3)中，先使用不溶于水的有机溶剂萃取，其目的在于除去脂溶性杂质和部分溶剂，使得水相体系溶解性能有利于后续杂质和产品的依次析出，所述有机溶剂为领域内常用的萃取溶剂，如二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种或两种以上以任意比例混合的溶剂；萃取后，水层通过调节溶液pH值进一步除去反应体系中大部分杂质，溶液pH值范围决定除杂效果，并进一步影响头孢地嗪酸产率和产品质量，具体的，过低pH值会使得头孢地嗪酸部分析出，导致反应收率下降，而过高的pH值则会使得杂质析出不完全，达不到预除杂质的效果，发明人经大量实验筛选发现，将pH值调至5-6，优选5.3～5.8，其除杂效果最佳；对于采用酸调节溶液反应液pH值，其目的在于将溶液调节到所述pH值范围，该步骤对所用酸的种类和浓度无特殊要求，领域内普通技术人员可以依据常识自由选择领域内常用的酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸等对pH值进行调节。
上述制备方法步骤(4)中向头孢地嗪酸溶液中加入极性有机溶剂，并调节滤液pH值至2.5-3.5，过滤后得到头孢地嗪酸结晶，采用的极性有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，优选丙酮，所述极性有机溶剂的体积量为7-ACA质量的3-8倍(即3-8ml极性有机溶剂/g 7-ACA)，优选4-6倍，所述极性有机溶剂加入的目的在于调节料液极性利于去除极性杂质，并使得头孢地嗪酸以均一晶体形态充分析出，通过调节pH值，使得头孢地嗪酸析出；此步骤中，对于头孢地嗪酸析出pH值范围的选择尤为重要，过高的pH值不能使得孢地嗪酸完全析出，对应使得头孢地嗪酸产率降低，而当pH值低至一定值后，pH值的继续降低不再会伴随头孢地嗪酸的析出，另外，过低的pH值也可能导致其他酸性杂质析出，进而影响产品质量，发明人经大量实验筛选发现，将pH值调至2.5-3.5，头孢地嗪酸析出效果及产品质量最佳；更多本步骤采用酸调节溶液反应液pH值，其目的在于将溶液调节到所述pH值范围；同样，该步骤对所用酸的种类和浓度无特殊要求，领域内普通技术人员可以依据常识自由选择领域内常用的酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸等对pH值进行调节。
本发明的另一目的在于提供了一种高纯度头孢地嗪的制备方法，以本发明所得头孢地嗪酸为原料，通过成盐反应后得到。由于本发明所得头孢地嗪酸纯度高，为白色晶体，可不经提纯处理直接用于制备头孢地嗪，所得头孢地嗪具有色泽均匀、含量高等特点。具体的，所述头孢地嗪的制备方法包括如下步骤：
(1)将上述制备的头孢地嗪酸悬浮于水中，加入一定的助溶剂三乙胺，使其完全溶解；
(2)加入活性炭搅拌，过滤，滤饼用少量水洗涤；
(3)向脱色后的料液中，加入一定量的异辛酸钠丙酮溶液。
具体的，上述制备过程中，
步骤(1)中将头孢地嗪酸悬浮于水中的目的在于溶解水溶性的副产物和杂质，领域内普通技术人员可以依据生成的副产物和杂质量估算需要加入水的量，优选的，水的用量为约2ml/g头孢地嗪酸；助溶剂三乙胺的加入在于溶解头孢地嗪酸，其加入的量以头孢地嗪酸全部溶解为准；
步骤(3)丙酮的加入可以调整体系溶解度，使得水溶性的头孢地嗪从溶剂体系中结晶析出，所述异辛酸钠丙酮溶液，优选饱和的异辛酸钠丙酮溶液；所述异辛酸钠与头孢地嗪酸的摩尔比为2-2.5:1。
本发明所得高纯度头孢地嗪可以加入药用辅料，进一步制备成为含有头孢地嗪的药物组合物，所述头孢地嗪组合物包括但不限于粉针剂、冻干制剂、颗粒剂、糖浆、片剂、胶囊剂、贴膜剂、锭剂等，所述药物组合物中有效成分头孢地嗪的含量高，杂质含量低，杂质情况简单，可有效降低因杂质带来的药物过敏反应几率，组合物稳定性也得到明显提高。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供了一种“一锅法”制备头孢地嗪酸的方法，通过控制各步骤投料比、溶剂类型和用量调节最终料液中溶解性能和溶解物情况，使得后处理中通过pH值调节即可达到分离杂质和产品的目的；从整体看，该技术方案各操作步骤巧妙配合，将传统的两步合成法简化为一步，解决了现有技术的不足，提高了产品收率和产品质量，简化了制备工艺、降低了成本，有效简化了反应步骤和降低了操作难度；
2、提供了一种高纯度头孢地嗪的制备方法，以本发明所得头孢地嗪酸为原料，通过成盐反应后得到，使用该方法制备得到的头孢地嗪具有色泽均匀、含量高等特点；
3、提供了一种含有头孢地嗪的药物组合物，所述药物组合物中有效成分头孢地嗪的含量高，杂质含量低，杂质情况简单，具有药物过敏反应几率低，稳定性高等特点。
附图说明
附图1：实施例1所得头孢地嗪酸的HPLC谱图
附图2：实施例4所得头孢地嗪的HPLC谱图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
四口反应瓶中加如200ml乙腈，并投入三氟化硼乙腈络合物(30g，275mmol)，搅拌溶解后加入7-ACA(20g，73.5mmol)和MMTA(14g，74.1mmol)，室温反应，HPLC检测7-ACA残留小于1％后，将反应体系降温5℃，加入150ml二氯甲烷和20ml N,N-二甲基甲酰胺，加入AE-活性酯(24g，69.7mmol)，控温于0-5℃继续反应，HPLC检测TACS残留小于1％后，向反应体系加水150ml萃取，分离水相用100ml二氯甲烷洗涤，后用盐酸调节pH至5.5，加入3g活性炭，常温搅拌30min过滤，滤饼用20ml水洗，合并滤液，加入100ml丙酮，使用盐酸调节pH至2.8-3.0，降温养晶，过滤，滤饼依次用150ml水和丙酮体积比为2:1的混合液洗涤，干燥后得30.2g白色头孢地嗪酸产品，纯度99.1％(谱图如附图1所示，色谱柱：岛津C18反相色谱柱，流动相：6.4克磷酸二氢钾、18.9克磷酸氢二钠溶于750ml水中，1mol/L的氢氧化钠调pH至6.8，水定容到1000ml得缓冲溶液，流动相配比为V缓冲溶液:V乙腈:V冰醋酸＝50:10:1)，收率70.2％。
实施例2
四口反应瓶中加如200ml乙腈，并投入三氟化硼乙腈络合物(30g，275mmol)，搅拌溶解后加入7-ACA(20g，73.5mmol)和MMTA(14g，74.1mmol)，室温反应，HPLC检测7-ACA残留小于1％后，将反应体系降温5℃，加入150ml二氯甲烷和20ml六甲基磷酰胺，加入AE-活性酯(22g，62.5mmol)，控温于0-5℃继续反应，HPLC检测TACS残留小于1％后，向反应体系加水150ml萃取，分离水相用100ml二氯甲烷洗涤，后用硫酸调节pH至5.5，加入3g活性炭，常温搅拌30min过滤，滤饼用20ml水洗，合并滤液，加入100ml异丙醇，使用盐酸调节pH至2.8-3.0，降温养晶，过滤，滤饼依次用150ml水和丙酮体积比为2:1的混合液洗涤，干燥后得28.8g白色头孢地嗪酸产品，纯度99.3％(检测条件如实施例1)，收率67.0％。
实施例3
四口反应瓶中加入200ml乙醇，并投入三氟化硼乙腈络合物(30g，275mmol)，搅拌溶解后加入7-ACA(20g，73.5mmol)和MMTA(14g，74.1mol)，室温反应，HPLC检测7-ACA残留小于1％后，将反应体系降温5℃，加入150ml二氯甲烷和15ml吡啶，加入AE-活性酯(23g，65.7mmol)，控温于0-5℃继续反应，HPLC检测TACS残留小于1％后，向反应体系加水150ml萃取，分离水相用100ml乙酸乙酯洗涤，后用硫酸调节pH至5.5，加入3g活性炭，常温搅拌30min过滤，滤饼用20ml水洗，合并滤液，加入80ml丁酮，使用盐酸调节pH至2.8-3.0，降温养晶，过滤，滤饼依次用150ml水和丙酮体积比为2:1的混合液洗涤，干燥后得29.3g白色头孢地嗪酸产品，纯度99.1％(检测条件如
实施例1)，收率68.1％。
实施例4
将头孢地嗪酸46g加入四口反应瓶中，加入100ml水，保持温度在7-10℃，加入23.6ml三乙胺，搅拌溶解后，将27g异辛酸钠溶于1200ml丙酮中，将溶液缓慢滴加到滤液中。养晶2小时后过滤，得头孢地嗪40.5g，纯度99.4％(谱图如附图2所示，色谱柱：岛津C18反相色谱柱，流动相：磷酸二氢钾0.87g与磷酸氢二钠0.22g，加水溶解并稀释至1000ml得缓冲溶液；流动相配比为V缓冲溶液：V乙腈＝92:8)。
实施例5
取依据实施例4方法制备得到的无菌头孢地嗪10kg，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将三氟化硼固体溶于有机溶剂中，投入7-ACA和MMTA，反应得到TACS反应液；
(2)向步骤(1)所得的TACS反应液中加入适量有机溶剂和极性非质子溶剂，并加入AE活性酯，低温反应得到头孢地嗪酸反应液；
(3)向步骤(2)所得的头孢地嗪酸反应液加入水，分液后水层用不溶于水的有机溶剂洗涤，并加酸调节pH值5-6，脱色过滤后得头孢地嗪酸溶液；
(4)向步骤(3)所得头孢地嗪酸溶液中加入极性有机溶剂，调节滤液pH值至2.5-3.5结晶，过滤后得到头孢地嗪酸结晶；
所述步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈，甲醇，乙醇中任意一种或两种以任意比例混合所得的混合溶剂，所述有机溶剂与三氟化硼固体的体积-质量比为100:10～20；所述三氟化硼固体为三氟化硼乙腈络合物，三氟化硼乙醚络合物，三氟化硼甲醇络合物一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，所述三氟化硼固体的用量以三氟化硼固体中所含三氟化硼计与7-ACA的摩尔比为3～5:1，所述7-ACA与MMTA的摩尔比为1:1～1.05；
所述步骤(2)中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，有机溶剂的量为7.5ml溶剂/g 7-ACA，非质子性极性溶剂为DMF、DMA、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、吡啶中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，非质子性极性溶剂的用量为0.5～1.5ml溶剂/g 7-ACA，所述AE活性酯与7-ACA的摩尔比为0.8～1.0:1；
所述步骤(4)中，所述极性有机溶剂为丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合溶剂，所述极性有机溶剂的体积量为7-ACA质量的3-8倍。
2.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中非质子性极性溶剂的用量为1ml溶剂/g 7-ACA。
3.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，分液后水层用不溶于水的有机溶剂洗涤，并加酸调节pH值5.3～5.8。
4.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中极性有机溶剂的体积量为7-ACA质量的4-6倍。
5.一种制备头孢地嗪的方法，其特征在于所用头孢地嗪酸原料采用如权利要求1-4任意一项所述制备方法制备，还进一步包含如下步骤：
(1)头孢地嗪酸悬浮于水中，加入一定的助溶剂三乙胺，使其完全溶解；
(2)加入活性炭搅拌，过滤，滤饼用少量水洗涤；
(3)向脱色后的料液中，加入一定量的异辛酸钠丙酮溶液；
所述步骤(1)中水的用量为约2ml/g头孢地嗪酸；所述步骤(3)中异辛酸钠与头孢地嗪酸的摩尔比为2-2.5:1。
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